JPH0745471B2

JPH0745471B2 - ピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH0745471B2
Application number: JP61289649A
Authority: JP
Inventors: 順一岩尾; 正磯; 洋一河嶋
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-04
Filing date: 1986-12-04
Publication date: 1995-05-17
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: JPS63141966A

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」本発明化合物はカルシウム拮抗作用を有し，循環器系疾
患の治療剤として有用である。

「従来技術」ジフエニルエチルアミン誘導体は鎮痛剤として数多く研
究され（特公昭36-24084号，特公昭36-24085号他），特
にレフエタミンの一般名で称されるN,N−ジメチルアミ
ン誘導体は優れた鎮痛作用を示すことが知られている。
その後，ジフエニルエチルアミン誘導体のアミン部の化
学修飾に関する研究がなされ，鎮痛作用を示すジフエニ
ルエチルピペラジン誘導体が報告されている（特公昭47
-6304号，特公昭61-33827号,J.Med.Chem.,18,1240（197
5）他）。

「発明が解決しようとする問題点および問題を解決する
為の手段」ジフエニルエチルピペラジン誘導体が鎮痛作用を示す事
は既に知られているが，他の薬理作用についての報告は
ほとんどなく，それらについて研究する必要があつた。

本発明者等はピペラジン構造に注目し，種々の化合物を
合成しそれらの薬理作用を検討した結果，驚くべきこと
にそれらの化合物が優れたカルシウム拮抗作用を示し，
循環器系疾患に有用である事を見い出した。

「発明の開示」本発明は式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩類，
並びに式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩類を主
成分とするカルシウム拮抗剤に関する。

（式中,XおよびＹは同一かまたは異なつて，フエニル基
またはピリジル基を示し，各々の基は低級アルキル基，
低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていて
もよい。

R¹は水素原子，低級アルキル基、低級アルコキシ基，ハ
ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。

Ａは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を示
す。

ｎは０または１を示す。

但し,XおよびＹが同時にフエニル基を示す場合,nは１を
示し，R¹は水素原子を示さない。以下同じ。）前記各基についてさらに詳しく説明すると，低級アルキ
ル基とはメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示し，低級アルコキシ基とはメトキシ，エトキ
シ、プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ヘキシル
オキシ等の１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を
示し，低級アルキレンジオキシ基とはメチレンジオキ
シ，エチレンジオキ等の１〜３個の炭素原子を有するア
ルキレンジオキシ基を示し，ハロゲン原子とはフツ素，
塩素，臭素またはヨウ素を示す。

式〔Ｉ〕で表わされる化合物（以下本発明化合物とい
う）はJ.Med.Chem.,18,1240（1975）等に記載されてい
る既知の合成法を利用して合成する事ができるが，その
代表例の概略を下記に示す。

（式中,Zはハロゲン原子またはメタンスルホニルオキシ
基を示す。）本発明化合物は無機または有機酸を用い常法によつて酸
の塩とすることができる。医薬として許容される塩とし
て，塩酸塩，硫酸塩，リン酸塩，乳酸塩，マレイン酸
塩，フマル酸塩，シユウ酸塩，クエン酸塩，メタンスル
ホン酸塩，安息香酸塩,p−トルエンスルホン酸塩等があ
げられる。

本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を有するので光
学異性体または立体異性体が存在するが，それらの異性
体も本発明の範囲に包含される。

本発明化合物は以下の薬理試験で明らかな様に優れたカ
ルシウム拮抗作用を示す。カルシウム拮抗剤は狭心症，
高血圧等の循環器系疾患の治療に有用な薬物である。

薬理作用カルシウム拮抗剤は，多くの疾患の治療に効果があるだ
けでなく，種々の筋における興奮−収縮連関を説明する
ための有用な研究試料ともなる（A.Fleckenstein,Ann.R
ev.Pharmacol.,17,149〜166,（1977））。

そこで，本発明化合物のカルシウム拮抗作用を調べた。

薬理試験子宮，結腸紐および門脈の平滑筋における活動電位はカ
ルシウムイオンに依存するので，これらの平滑筋標本は
カルシウム拮抗剤の薬効検定に有用である。モルモツト
の結腸紐標本を用いる方法で化合物のカルシウム拮抗活
性を測定した。

krebs液を満たした臓器浴に32℃で摘出したモルモツト
結腸紐を懸垂し,5％の炭酸ガスを含んだ酸素を吹き込
む。平衡に達した後，筋をCa⁺⁺除去krebs液で洗う。筋
が元のレベルまで弛緩した時，高濃度のカリウムを添加
したCa⁺⁺除去krebs液に懸垂する。

筋をCaCl₂添加前に30分間被験化合物で前処置し，CaCl₂
（３×10^-4Ｍ）によつて引きおこされた収縮を等張性に
記録した。

カルシウム拮抗活性は，Ca⁺⁺により引きおこされた収縮
の50％抑制（IC₅₀）を示す被験化合物の濃度で表わし
た。

本発明化合物の数例並びに参考化合物についてその結果
を表に示す。尚，表中の化合物は参考例及び実施例中の
化合物に対応する。

「参考例」１−（1,2−ジフエニルエチル）−４−〔２−（3,4−ジ
メトキシフエニル）エチル〕ピペラジン二塩酸塩（参
考化合物−１） N,N−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−（1,2−ジフエニ
ル）エチルアミン塩酸塩（10.3g），ヨウ化ナトリウム
（12.9g），炭酸カリウム（5.9g）及び２−（3,4−ジメ
トキシフエニル）エチルアミン（7.8g）をジメチルホル
ムアミド（30ml）に入れ,80℃で１時間撹拌する。冷却
後反応液を水と酢酸エチルの混液に入れ有機層を分取す
る。水層をさらに酢酸エチルで抽出する。有機層を合わ
せ飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。残渣に塩化水素の酢酸エチル溶液を加え
析出する結晶を取して標記化合物6.0g（42％）を得
る。

融点251〜254℃（分解，メタノール） IR（KBr,cm^-1，以下同じ） 2308,1444,1142,1024 上記と同様の操作にて下記参考化合物を得る。

１−〔２−（４−メトキシフエニル）−１−フエニルエ
チル〕−４−（３−フエニルプロピル）ピペラジン二
塩酸塩（参考化合物−２） IR 2298,1445,1143,1020 「実施例」参考例と同様の操作にて下記本発明化合物を得る。

１−（1,2−ジフエニル）エチル−４−〔２−（3,4−メ
チレンジオキシフエノキシ）エチル〕ピペラジン二塩
酸塩（化合物−１）融点242〜243℃（分解，エタノール） IR 2272,1447,1187,1025 １−〔１−（４−クロロフエニル）−２−フエニルエチ
ル〕−４−〔２−（４−メチルフエニルオキシ）エチ
ル〕ピペラジン二塩酸塩（化合物−２） IR 2280,1446,1182,1025 １−〔２−フエニル１−（４−ピリジル）エチル〕−４
−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕ピペラ
ジン二シユウ酸塩（化合物−３）融点168〜171℃（分解，エタノール） IR 3332,1593,1396,1137,1016 １−〔２−フエニル−１−（３−ピリジル）エチル〕−
４−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル」ピペ
ラジン二シユウ酸塩（化合物−４）融点185〜187℃（分解，エタノール） IR 3336,1589,1396,1137 １−〔２−フエニル−１−（３−ピリジル）エチル〕−
４−〔２−（3,4−メチレンジオキシフエノキシ）エチ
ル〕ピペラジン二シユウ酸塩（化合物−５）融点172〜175℃（分解，エタノール） IR 2524,1596,1395,1179,1025 １−〔２−フエニル−１−（２−ピリジル）エチル〕−
４−〔３−（3,4−メチレンジオキシフエノキシ）プロ
ピル〕ピペラジン二シユウ酸塩（化合物−６） IR 2542,1590,1395,1178,1022 １−〔１−（ｐ−トリル）−２−（４−ピリジル）エチ
ル〕−４−〔２−（４−クロロフエニル）エチル〕ピペ
ラジン二シユウ酸塩（化合物−７） IR 2534,1588,1398,1132,1014 本発明化合物は経口でも非経口でも投与することができ
る。剤型としては，錠剤，カプセル，顆粒，散剤，坐
剤，注射剤，経皮吸収剤，点眼剤等があげられる。投与
量は症状，剤型等によつて決められるが，通常,1日１〜
5000mg好ましくは10〜1000mgを１回又は数回に分け投与
することができる。

「製剤例」Ａ）錠剤本発明化合物と賦型剤を混合し，直接圧縮成型して下記
錠剤を得た。

化合物−１ 50mg 乳糖 120mg 結晶セルロース 60mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 7mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 240mg 化合物−３ 60mg 乳糖 120mg 結晶セルロース 60mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 7mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 250mg 化合物−４ 40mg 乳糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 7mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 250mg 化合物−５ 70mg 乳糖 110mg 結晶セルロース 60mg ヒドロキシプロピルセルロース 7mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 250mg このようにして得られた錠剤は通常のフイルムコーテイ
ングしてもよく，さらに糖衣層をコーテイングしてもよ
い。

Ｂ）顆粒剤化合物−１ 50mg 乳糖 365mg ポリビニルピロリドン 25mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 計 500mg Ｃ）散剤化合物−１ 50mg 乳糖 250mg 結晶セルロース 140mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 計 450mg Ｄ）カプセル剤化合物−１ 50mg グリセリン 329.8mg 安息香酸ブチル 0.2mg 計 380mg 「発明の効果」本発明はカルシウム拮抗作用を有し，循環器系疾患に有
用なピペラジン誘導体を提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭52−14782（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−14785（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−65282（ＪＰ，Ａ) 特公昭47−6304（ＪＰ，Ｂ１) 特公昭47−49071（ＪＰ，Ｂ１) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，22（１），58 （1979)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩
類。（式中,XおよびＹは同一かまたは異なって，フエニル基
またはピリジル基を示し，各々の基は低級アルキル基，
低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていて
もよい。 R¹は水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハ
ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。Ａは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を示
す。ｎは０または１を示す。但し,XおよびＹが同時にフエニル基を示す場合,nは１を
示し，R¹は水素原子を示さない。）
【請求項２】式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩
類を主成分とするカルシウム拮抗剤。（式中,XおよびＹは同一かまたは異なって，フエニル基
またはピリジル基を示し，各々の基は低級アルキル基，
低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていて
もよい。 R¹は水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハ
ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。Ａは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を示
す。ｎは０または１を示す。但し,XおよびＹが同時にフエニル基を示す場合,nは１を
示し，R¹は水素原子を示さない。）