JPS63141966A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

「産業上の利用分野」 本発明化合物はカルシウム拮抗作用を有し。 循環器系疾患の治療剤として有用である。 「従来技術」 ジフェニルエチルアミン誘導体は鎮痛剤として数多く研
究され（特公昭３６−２４０８４号、特公昭３６−２４
０８５号他）、特例レフエタミンの一般名で称嘔れるＮ
、Ｎ−ジメチルアミン誘導体は優れた鎮痛作用を示すこ
とが知られている。その後、ジフェニルエチルアミン誘
導体のアミン部の化学修飾に関する研究がなされ、鎮痛
作用を示すジフェニルエチルピペラジン誘導体が報告さ
れ「発明が解決しようとすみ問題点および問題を解決す
る為の手段」 ジフェニルエチルピペラジン誘導体が鎮痛作用を示す事
は既に知られているが、他の薬理作用についての報告は
ほとんどな（、それらについて研究する必要があった。 本発明者等はピペラジン構造に注目し１９種々の化合物
を合成しそれらの薬理作用を検討した結果。 驚くべきことにそれらの化合物が優れたカルシウム拮抗
作用全示し、循環器系疾患に有用である事を見い出した
。 「発明の開示」 本発明は式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩類。 （式中、ＸおよびＹけ同一かまｆｃＩｒ！異なって。 フェニル基またはピリジル基を示し、各々の基は低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
式れていてもよい。 Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基から選択
てれる１個または複数の基を示す。 Ａは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を示
す・ ｎ　ｔｉｔ　Ｏ″またはｌを示す。 但し、ＸおよびＹが同時にフェニル基を示す場合、Ｒ１
は水素原子を示さなり０以下同じ。）並びに式（ＩＩ）
で表わさｆｉｌ化合物噴たけその塩類金主成分とする循
環器系疾患治療剤に関する〇（式中、ＸおよびＹは同一
かまたは異なって。 フェニル基またはピリジル基全示し、各々の基は低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されてｂてもよい。 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基から選択
嘔ＡＡ１個または複数の基を示す。 八け１〜６個の炭素原子全有する低級アルキレン基を示
す。 ｎは０または１を示す。以下同じ。） 前記各基についてさらに詳しく説明すると、低級アルキ
ル基とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示し、低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオ
キシ等の】〜６個の炭素原子を有すふアルコキシ基を示
し、低級アルキレンジオキシ基とけメチレンジオキシ。 エチレンジオキシ等の１〜３個の炭素原子を有するアル
キレンジオキシ基を示し、ハロゲン原子とはフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を示す。 式［Ｉ）および〔■〕で表わされる化合物（以下本発明
化合物という）はＪ、ｈｌｅｔｌ、　Ｃｈｅｍ、　、　
１８　、１２４０（１９７５）等に記載式れている既知
の合成法を利用して合成する事ができるが、その代表例
の概略を下記に示す。 →（Ｉ）または〔■〕 （式中、２はハロゲン原子またけメタンスルホニルオキ
シ基を示す。） 本発明化合物は無機または有機［１’用い常法によって
酸の塩とすることができる。医薬として許容される塩と
して、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩。 乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩。 クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩。 ｐ−トルエンスルホン酸塩等があげられる。 本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を有するので光
学異性体または立体異性体が存在するが。 それらの異性体も本発明の範曲に包含される。 本発明化合物は以下の薬理試験で明らかな様に優れた刀
ルシウム拮抗作用を示す。カルシウム拮抗剤は狭心症、
高血圧等の循環器系疾患の治療に有用な薬物である。 薬理作用 カルシウム拮抗剤は、多くの疾患の治療に効果があるだ
けでなく、ａ［々の筋における興奮−収縮連関を説明す
るための有用な研究試料ともなる（Ａ、　Ｆｌｅｃｋｅ
ｎｓｔｅｉｎ、　Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　、旦、１４９〜１６６、（１９７７））。 そこで２本発明化合物のカルシウム拮抗作用を調べた。 薬理試験 子宮、結腸紐および門脈の平滑筋における活動電位はカ
ルシウムイオンに依存するので、これらの平滑筋標本は
刀ルシウム拮抗剤の薬効検定に有用である。モルモット
の結腸紐標本を用層る方法で化合物のカルシウム拮抗活
性を測定した。 ｋｒｅｂｓ液を満たした臓器浴に３２℃で摘出したモル
モット結腸紐を懸垂し、５％の炭酸ガス？含んだ酸素を
吹き込む。平衡に達した後、筋をＣａ＋＋除去ｋｒｅｂ
ｓ液で洗う。筋が元のレベルまで弛緩した時、高濃度の
カリウムを添加したＣａ　　除去ｋｒｅｂｓ液に懸垂す
る。 筋１ｔＣａＣ１２添加前に３０分間被験化合物で前処置
し、　ＣａＣ１□（３Ｘ　］　０−’Ｍ　）　ＩＣＪニ
ッチ引ｆ５　オコされた収縮を等強性に記録した。 カルシウム拮抗活性は、　Ｃａ”＋により引きおこ１れ
た収縮の５０チ抑制（Ｉ　Ｃ３（１）　’！ｉ”示す被
験化合物の濃度で表わした。 本発明化合物の数例につＡてその結果ケ表うて示す。尚
２表中の化合物番号は実施例中の化合物番号に対応する
。 以下余白 １　　　　　　　　　１．１Ｘ１０−’２　　　　　　
　　　３．３ＸｌＯ−’５　　　　　　　　　３Ｊ　Ｘ
　Ｉ　Ｏ−’６　　　　　　　　　６、ＯＸ］０−’７
　　　　　　　　　２．２Ｘ１０−’「実施例」 １−（１，２−ジフェニルエチル）−４−Ｃ２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチルコピペラジン　ニ塩酸
塩

【化合物番号１】 Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−＜１．２−ジ
フェニル〕エチルアミン　ｍ酸塩（１０，３ｙ）。 ヨウ化ナトリウム（１２，９ｙ）、炭酸カリウム（５，
９ｙ）及び２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
アミン（７，８ｆｉ！　）　ｆｔジメチルホルムアミド
（３０ｍ／）に入れ、８０℃で１時間撹拌する。冷却後
反応液を水と酢酸工・チルの混液に入れ有機層を分取す
る。水Ｍをさらに酢酸エチルで抽出する。 有機ｍ　ｋ合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣に塩化水素の酢酸エ
チル溶液を加え析出する結晶ｆＰ取して標記化合物６．
０５ｉ’（４２％）を得る。 融点２５１〜２５４℃（分解、メタノール）ＩＲ（ＫＢ
ｒ、ｃ！ｎ　、以下同じ） ２３０８．１４４４，１１４２．１０２４上記と同様の
操作にて下記化合物き得る。 １−（１，２−ジフェニル）エチル−４−〔２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ〕エチル〕ピペラジン
　ニ塩酸塩（化合物番号２）融点２４２〜２４３℃（分
解、エタノール）ＩＲ２２７２，１４４７，１１８７，
１０２５・　１−Ｃ２−（４−メトキシフェニル〕−１
−フェニルエチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピ
ペラジン　ニ塩酸塩（化合物番号３）ＩＲ２２９８，１
４４５，１１４３，］０２０１−ＣＩ−（４−クロロフ
ェニル）−２−フェニルエチル〕−４−Ｃ２−＜４−メ
チルフェニルオキシ）エチルコピペラジン　ニ塩酸塩（
化合物番号４） ＩＲ２２８０，１４４６，１１８２，ｌ（１２５・　１
−〔２−フェニル−１−（４−ピリジル）エチル）　−
４−Ｃ２−（：（，４−ジメトキシフェニル）エチルコ
ピペラジン　ニシュウ酸塩（化合物番号５） 融点１６８〜１７１”ｃ（分解、エタノール〕ＩＲ３３
３２，１５９３，１３９６，１１３７，１０１６・　１
−〔２−フェニル−１−（３−ピリジルコエチル）−４
−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕ピペ
ラジ／　ニシュク酸塩（化合物番号６） 融点１８５〜１８７℃（分解、エタノール）ＩＲ３３３
６，１５８９，１３９６，１１３７・　１−（２−フェ
ニル−１−（３−ピリジル）エチル）−４−Ｃ２−（３
，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチルコピペラジ
ン　ニシュウ酸塩（化合物番号７） 融点１７２〜１７５℃、（分解、エタノール］ＩＲ２５
２４，１５９６，１３９５，１１７９，１０２５・　ｌ
−〔２−フェニル−五−（２−ピリジルコエチル’：１
−４−［３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
プロピルコピペラジン　ニシュウ酸塩（化合物番号８） ＩＲ２５４２，１５９０，１３９５，１１７８，１０２
２・　　１−ＣＩ−（ｐ−）リル）−２−（４−ピリジ
ル）エチル）−４−Ｃ２−（４−クロロフェニル）エチ
ルコピペラジン　ニシュウ酸塩（化合物番号９） ＩＲ２５３４，１５８８，１：（９ｇ、１１３２．１０
１４本発男化合物は経口でも非経口でも投与することが
できる。剤型としては２錠剤、カプセル、顆粒、散剤、
層剤、注射剤、経皮吸収剤１点眼剤等があげられる。投
与量は症状、剤壓等によって決められるが１通常、１日
］〜５００（［１好ましくは］０〜１０００”ｊ’を１
回又は数回に分は投与することかで８ｂ０ 以下に裏剤例を示す。 Ｎ錠剤 本発明化合物と賦型剤を混合し、直接圧縮成型して下記
錠剤を得た。 化合物番号１　　　　　　　　　　３０岬乳糖　　　　
　　　　　　　　　　１５０ｇ１ｇ結晶セルロース　　
　　　　　　　　５０１９カルボキシメチルセルロース
カルシウム　　　　　　７１１ＩＰ計　　　　　　　　
　　　　　　　２４０ｑ化合物番号２　　　　　　　　
　　５０ツ乳糖　　　　　　　　　　　　　　】２０岬
結晶セルロース　　　　　　　　　　６０町低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース　　　　　　７ｓ１９計　
　　　　　　　　　　　　　　２４０１９化合物番号５
　　　　　　　　　　　６０９乳凋　　　　　　　　　
　　　　　１２０キ結晶セルロース　　　　　　　　　
　６０４方ルポキシメチルセルロースカルシウム　　　
　　　７■計　　　　　　　　　　　　　　　２５０キ
化合物番号６　　　　　　　　　　　４０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　　１５０キ結晶セルロース　　　
　　　　　　　５０■カルボキシメチルセルロースカル
シウム　　　　　　７■計　　　　　　　　　　　　　
　　２５（１″９化合物番号７　　　　　　　　　　　
７０７９乳糖　　　　　　　　　　　　　　１１０″結
晶セルロース　　　　　　　　　　　６０ｇｑヒドロキ
シグロビルセルロース　　　　　　　７ｑ計　　　　　
　　　　　　　　　　２５０■このようにして得らＡｆ
Ｃ錠剤は通富のフィルムコーティングしてもよく、さら
に糖衣層をコーティングしてもよい。 Ｂ）顆粒剤 化合物番号］　　　　　　　　　　　　ＡＱキ乳、ｔｌ
　　　　　　　　　　　　　　３８５２グボリビニルビ
ロリドン　　　　　　　　２５１！９ヒドロギシプロビ
ルセルロース　　　　　　５　（ｌ　ｋｌ計　　　　　
　　　　　　　　　　５００■化合物番号２　　　　　
　　　　　５（）η乳糖　　　　　　　　　　　　　　
　３６５１１９ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
２５１１１５＋ヒドロキシプロピルセルロース　　　　
　　５０■タルク　　　　　　　　　　　　　　　１０
１１９計　　　　　　　　　　　　　　　５００キＣ）
散剤 化合物番号１　　　　　　　　　　　３０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　　５００■デンプン　　　　　　
　　　　　　４４０キコロイダルシリカ　　　　　　　
　　３０ｇＩｆ計　　　　　　　　　　　　　　１００
０１１９化合物番号２　　　　　　　　　　５０ツ乳塘
　　　　　　　　　　　　　　２５０Ｍ９結晶セルロー
ス　　　　　　　　　１４０岬ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　１０■計　　　　　　　　　　　　　　４
５０９Ｄ）カプセル剤 化合物番号１　　　　　　　　　　　３０キ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　１００町結晶セルロース　　　
　　　　　　　４０ｑヒドロキシプロピルセルロース　
　　　　　　５ツステアリン酸マグネシウム　　　　　
　５■計　　　　　　　　　　　　　　　１８０ｒＩ９
化合物番号２　　　　　　　　　　　５（）キグリセリ
ン　　　　　　　　　　　３２９．８１１１Ｐ計　　　
　　　　　　　　　　　　　３８０■「発明の効果」 本発明はカルシウム拮抗作用全有し、循環器系疾患に有
用なピペラジン誘導体を提供するものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式〔 I 〕で表わされる化合物およびその塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、ＸおよびＹは同一かまたは異なって、フェニル
   基またはピリジル基を示し、各々の基は低級アルキル基
   、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてい
   てもよい。 Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基から選
   択される１個または複数の基を示す。 Ａは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を示
   す。 ｎは０または１を示す。 但し、ＸおよびＹが同時にフェニル基を示す場合、Ｒ＾
   １は水素原子を示さない。）
2. （２）式〔II〕で表わされる化合物またはその塩類を主
   成分とする循環器系疾患治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、ＸおよびＹは同一かまたは異なって、フェニル
   基またはピリジル基を示し、各々の基は低級アルキル基
   、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてい
   てもよい。 Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基から選
   択される１個または複数の基を示す。 Ａは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を示
   す。 ｎは０または１を示す。）