JPS63152381A

JPS63152381A - ヒスタミンｈ↓１拮抗薬

Info

Publication number: JPS63152381A
Application number: JP62256163A
Authority: JP
Inventors: マギッド・アーデル−メギッド・アバ−ガルビア; スーザン・トムソン・ニールセン; マイケル・バイロン・ウェッブ
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1986-10-21
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1988-06-24
Also published as: KR960001479B1; US4716166A; KR880005130A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】衾肌曳ａ顆本発明は、ヒスタミンＨ３拮抗薬に関する。

発明の背景米国特許出願第４４２６３８３号は、循環機能不全の治
療における血液流増加に有用な血管拡張薬として役立つ
一群のテオフィリン誘導体を開示している。該化合物は
また、血小板凝集を制御し、−７＝中枢神経系に作用（精神興奮剤）し、抗ヒスタミン、鎮
痛薬、抗ぜん息および降圧剤作用を供すると開示されて
いる。

褒肌盆護妹本発明によれば、一群の式：［式中、Ｒ１は水素または炭素原子数１〜６のアルキル
、Ｒ２およびＲ３のうちの一方は炭素原子数１〜６のアル
キル、および他方は式：（式中、Ｒ４は所望によりハロゲン、炭素原子数１〜６
のアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
または炭素原子数１〜６のアルコキシ置換基により置換
されていてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−４−
イル、チェニルまたはフェニル、Ｒ５は所望によりハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキ
ル、ヒドロキシ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ニト
ロまたはトリフルオロメチル置換基により置換されてい
てもよいピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルまた
はフェニル、ｎは２から１０までのうちの１つの整数、およびｍは１．２または３のうちの１つの整数を意味する）で示される基を意味する］で示されるヒスタミンＨ，−拮抗薬またはその医薬上許
容される塩を提供する。

好ましい化合物は、Ｒ１が炭素原子数１〜６のアルキル
、Ｒ４およびＲ５がフェニル、ヒドロキシフェニルまた
はハロフェニル（フッ素および塩素がもっとも好ましい
ハロゲン）、ｎが２．３．４または５のうちの１つの整
数で、ｍが２である化合物である。

本発明のヒスタミンＨ１拮抗薬の医薬上許容される塩は
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、フマ
ール酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエ
ン−４−スルホン酸、エタンスルホン酸等のような無機
または有機酸を用いる常套手段で調製する。

本発明の化合物は、常法を用いる種々の合成経路で製造
できる。かくして、Ｒ１およびＲ２がメチルであるテオ
フィリン誘導体は、テオフィリンを適当なジハロ低級ア
ルカンと反応させ、中間生成物を得ることで製造できる
。該中間体を、ジメチルホルムアミド中、炭酸水素ナト
リウムの存在下、４−ヒドロキシ−ピペリジンと反応さ
せ、非置換ピペリジニルテオフィリン中間体を得、つい
でそれをジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンの
存在下、適宜に置換したビス（フェニル）メチルハロゲ
ン化物と反応させ、かようにして、所望の生成物を得る
ことができる：以下の実施例は、本発明の代表的化合物の製造を示す。

寒嵐鯉実施例１７−［３−（４−ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジ
ニル］プロピル−３，７−ジヒドロ−１．３−ジメチル
−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０πρ中、テオフィ
リン１０．Ｏｇ（０，０５５５モル）、１．３−ジブＣ
７モブロパ：／１１．６ＩＩＩＣ（２３，１ｇ、　０．
１１４モル）およびトリエチルアミン１０．５順（７，
６２ｇ、０．０７５３モル）の溶液を、−夜６０℃にて
撹拌した。撹拌を室温にて一日続けた。溶媒を減圧下で
蒸発させた。残渣をＣＨｔ　ＣＱ　ｖおよび水中に懸濁
させた。混合物中の懸濁した細かい固体により、エマル
ジョンが生じた。該固体を濾過し、廃棄した。水層をＣ
ＨＣρ、で３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、７−（３−ブロモ
プロピル）−３、７−ジヒドロ−１．３−ジメチル−１
Ｈ−プリン−２，６−ジオン１２．８ｇ（収率７７％）
を得た。

７−（３−ブロモプロピル）−３，７−ジヒドロ−１゜
３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン４．Ｏｇ
（０，０１３モル）、４−ヒドロ＃シピヘリジン１．３
ｇ（０，０１３モル）およびＮａＨＣＯ３０，Ｏｇ（０
，０２４モル）を、ジメチルホルムアミド５０ｄ中、１
４０℃にて一夜撹拌した。ついで、該混合物をさらに一
日還流した。該ジメチルホルムアミドを、減圧下で蒸発
させた。該残渣は水およびＣＨｔ　ＣＱ　ｔにおいて不
溶性であり、水性ＨＣρに溶解させた。

該溶液を濾過し、分離固体を廃棄した。濾液を水性Ｎａ
ＯＨで塩基性にし、該溶液をＣＨ，Ｃｌ２２で抽出した
。抽出物を合し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶媒を蒸
発させ、残渣をＨＰＬＣで精製し、７−［３−（４−ヒ
ドロキシ）−１−ピペリジニル］プロピル−３゜７−ジ
ヒドロ−１．３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン１．３ｇ（収率３１％）を得た。

７−［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）］］
プロピル−３．７−ジヒドロ−１３−ジメチル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン１　、１５ｇ（３，５８ミリモ
ル）および臭化ジフェニルメチル１．８０ｇ（７，２８
ミリモル）を、ジメチルホルムアミド６０ｍ１中におけ
るＮａＨＣＯ３０，８０ｇ（９，５ミリモル）の懸濁液
に加え、反応混合物を一夜還流した。該ジメチルホルム
アミドを減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２！およ
び水に溶かした。水層をＣＨ２Ｃρ２で抽出し、合した
ＣＨ，Ｃρ２抽出物を無水ＭｇＳ○４で乾燥した。溶媒
を減圧下で蒸発させ、残渣をＩ−ＩＰＬＣで精製し、所
望の生成物７−［３−（４−ジフェニルメトキシ）−１
−ピペリジニルコプロピル−３，７−ジヒドロ刊、３−
ジメチル用Ｈ−プリンー２．６−ジオン０．５０ｇ（収
率２９％）を得た。

該フマール酸塩は、該遊離塩基をＥｔＯＨに溶かし、Ｅ
ｔＯＨ中のフマール酸溶液を加えることで製造した。室
温にて２時間放置した後、結晶生成物を濾過し、表記化
合物を得た。融点１８３〜１８５℃。

元素分析　：　Ｃ２８Ｈ３！ｌ　Ｎ　ｓ　Ｏ３・Ｃ４Ｈ
４０＝・■（，０として計算値（％）：Ｃ，６１，８２：Ｈ，６，３２：Ｎ、１
１．２７測定値（％）：Ｃ，６１，６；Ｈ，６，２２。

Ｎ、１１．２７実施例２７−Ｕ３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
ン］−１−ピペリジニル］プロピル−３，７−ジヒドロ
−１．３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン臭
化ジフェニルメチルの代わりに臭化ビス（４−フルオロ
フェニル）メチルを用いる以外、実施例１の操作に従っ
て表記化合物を製造した。該遊離塩基はモノフマール酸
塩に変えた。融点１９５〜１９６℃。

元素分析　：　Ｃｔ　ｓ　Ｈ３＋　Ｆ　ｔ　Ｎ　５０　
ｓ　’　Ｃ４Ｉ（４０４として計算値（％）：Ｃ，６０，０８：Ｈ，５，５２；Ｎ、１
０．９５測定値（％）：Ｃ，５９，９５、Ｈ，５，６７。

Ｎ、１１．８１実施例３７−［２−（４−ジフェニルメトキシ）刊−ピペリジニ
ル］エヂルー３，７−ジヒドロ−１，３−ツメチル−１
Ｈ−プリン−２，６−ジオン７−（３−ブロモプロピル）−３，７−ジヒドロ−１゜
３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−′）オンの代わ
−りに７−（２−ブロモエチル）−３、７−ジヒドロ−
１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを用
いる以外、実施例１の操作に従って表記化合物を製造し
た。該遊離塩基はモノフマール酸塩に変えた。融点１７
６〜１８１℃。

元素分析　Ｃ２７Ｈ３＋　Ｎ　ｓ　Ｏ３・Ｃ、Ｈ、０４
として計算値（％）：Ｃ，６３，０９、Ｈ，５，９８。

Ｎ、１１．８８測定値（％）：ｑ、６２．５０　、Ｈ，５，８５・；Ｎ
、１２．２０実施例４７−［２−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ］−１−ピペリジニル］エチル−３，７−ジヒドロ−
１゜３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン臭化
ジフェニルメチルの代わりに臭化ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチルを用いる以外、実施例−】５− ３の操作に従って表記化合物を製造した。該遊離塩基は
モノフマール酸塩に変えた。融点１９１〜１９５℃０元素分析　：Ｃｔ７Ｈ之ｓ　Ｆ　２Ｎ　ｓ　Ｏｓ　’　
Ｃ４Ｈ４０ｔとして計算値（％）：Ｃ，５９，５１、Ｈ，５，３２゜Ｎ、１
１．２０測定値（％）：Ｃ，５９，４６；Ｈ，５，４９；Ｎ、Ｉ
ｌ、２０本発明の化合物をＨ８−遮断活性について以下の標準的
試験操作に付すことにより、該化合物がヒスタミンＨ１
−拮抗薬であることを立証した：雄のバックシャイヤー
（Ｂ　ｕｃｋｓｈｉｒｅ）のモルモットから得たバイエ
ル線数に直接隣接した末端回腸の新鮮なセグメントを、
組織浴における３７℃のチロイド（’Ｉ’　ｙｒｏｄｅ
）溶液に懸濁させ、通気した。

該組織セグメントを１ｇ応力の下におき、１時間平衡状
態λこした。ヒスタミンを各組織浴に加え、最終濃度Ｉ
　Ｘ　Ｉ　Ｏ−”Ｍにした。それが平衡状態になった後
の収縮応答を、ダラム応力として記した。

＝１６〜ヒスタミンの存在下、試験薬剤を各浴に加え、最終濃度
ｌＸｌ０−７Ｍにした。ダラム応力における変化を記し
、ダラム応力のパーセント減少を算定した。

４個Ｉ組の組織でこの操作に従えば、実施例１の化合物
は組織収縮において９２％減少を示し、実施例２．３お
よび４の化合物は、各々、７０．８６および６２％の収
縮減少を示した。

完全なヒスタミン用量一応答曲線を実施し、ついで回腸
組織を１０−”Ｍの濃度で実施例１の化合物にさらし、
続けてヒスタミンで処理して原用量一応答曲線を繰り返
した場合の比較−において、曲線の右側への著しい平行
シフトが観察され、すなわち、同程度の組織収縮を誘発
するにはヒスタミン濃度の非常な増大が必要であること
を明示する。

この研究から、実施例１の生成物のヒスタミンＨ１拮抗
薬効力は、式：を介して、２．９Ｘ１０−”Ｍと算定される。

ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、実施例１の化合物は、表に示
された用量および経口前処理時間後（ヒスタミン投与前
の時間数）で、モルモットにおけるヒスタミン誘発の死
亡を遮断した。

このデーターから、実施例１で得られた本発明の代表的
化合物は、経口で、投与の１．２および１８時間後にて
、モルモット、標準的実験動物におけるヒスタミン−誘
発の致死を効果的に減少させ、１８時間後でのより大き
な効力は作用の迅速な開始を示し、長期の作用持続期間
を有することがわかる。

この得られた薬理学的結果は、本発明の化合物を、ぜん
息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、結
膜炎、そうよう症および湿疹のような症状またはヒスタ
ミンが放出され、Ｈ１受容体と作用する他の応答を経験
している哺乳動物の治療に有用であるＨ４−受容体拮抗
薬として特徴付ける。そのようなものとして、該化合物
は局所的または全身系に投与できる。局所的投与は、有
利には、クリーム、軟膏またはローションを介して皮膚
に、あるいはエアゾールを介する気道内への挿入で達成
される。全身系投与は、経口、鼻、気管支、非経口また
は直腸で投与しうる。各場合において、所望の投与経路
における使用に対して柔順な通常処方が適当である。し
た−がって、経口投与用の錠剤およびカプセル剤、直腸
投与用の原剤、静脈内、皮下内または筋肉内注射用の等
張水溶液および吸入用のエアゾール懸濁液に調製できる
。

抗ヒスタミン剤の使用においては通常のように、適当な
投与量は、最初、少量の投与量的０．５〜１５７１１？
、つづいて所望の投与経路に基づき、所望の徴候に関す
る除去が得られるまで約４００７１９まで量を増加させ
ることにより自覚に基づいて決定される。投与量は、背
格好、年齢、不快の型、廃疾の程度等に基づき、医者に
より、各患者に対してこのように決定される。

特許出願人　アメリカン・ホーム・プロダクツ・］−ポ
レイション

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素または炭素原子数１〜６のアルキ
ル、Ｒ＾２およびＲ＾３のうち一方は炭素原子数１〜６のア
ルキル、および他方は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は所望によりハロゲン、炭素原子数１〜
６のアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シまたは炭素原子数１〜６のアルコキシ置換基により置
換されていてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−４
−イル、チエニルまたはフェニル、Ｒ＾５は所望によりハロゲン、炭素原子数１〜６のアル
キル、ヒドロキシ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ニ
トロまたはトリフルオロメチル置換基により置換されて
いてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルま
たはフェニル、ｎは２から１０までのうちの１つの整数、およびｍは１、２または３のうちの１つの整数を意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
（２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は炭素原子数１〜６のアル
キル、ｎは２、３、４または５のうちの１つの整数、および各
Ｘは水素、ヒドロキシまたはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
前記第（１）項の化合物。
（３）７−［３−（４−ジフェニルメトキシ）−１−ピ
ペリジニル］プロピル−３，７−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその医薬
上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
（４）７−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）
メトキシ］−１−ピペリジニル］プロピル−３，７−ジ
ヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オンまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
項の化合物。
（５）７−［２−（４−ジフェニルメトキシ）−１−ピ
ペリジニル］エチル−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメ
チル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその医薬上
許容される塩である前記第（１）項の化合物。
（６）７−［２−［４−ビス（４−フルオロフェニル）
メトキシ］−１−ピペリジニル］エチル−３，７−ジヒ
ドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ンまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）項
の化合物。
（７）ヒスタミンＨ＿１−受容体拮抗量の式：▲数式、
化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素または炭素原子数１〜６のアルキ
ル、Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの一方は炭素原子数１〜６の
アルキル、および他方は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は所望によりハロゲン、炭素原子数１〜
６のアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シまたは炭素原子数１〜６のアルコキシ置換基により置
換されていてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−４
−イル、チエニルまたはフェニル、Ｒ＾５は所望によりハロゲン、炭素原子数１〜６のアル
キル、ヒドロキシ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ニ
トロまたはトリフルオロメチル置換基により置換されて
いてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルま
たはフェニル、ｎは２から１０までのうちの１つの整数、およびｍは１、２または３のうちの１つの整数を意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬
組成物。
（８）ヒスタミンＨ＿１−受容体拮抗量の式：▲数式、
化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素または炭素原子数１〜６のアルキ
ル、Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの一方は炭素原子数１〜６の
アルキル、および他方は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は所望によりハロゲン、炭素原子数１〜
６のアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シまたは炭素原子数１〜６のアルコキシ置換基により置
換されていてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−４
−イル、チエニルまたはフェニル、Ｒ＾５は所望によりハロゲン、炭素原子数１〜６のアル
キル、ヒドロキシ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ニ
トロまたはトリフルオロメチル置換基により置換されて
いてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルま
たはフェニル、ｎは２から１０までのうちの１つの整数、およびｍは１、２または３のうちの１つの整数を意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を必要
とする哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｈ＿１−
受容体部位とのヒスタミン相互作用よりもたらされる徴
候を予防する方法。