JPH083135A - ピペリジン誘導体及びそれを含有するセロトニン拮抗薬 - Google Patents
ピペリジン誘導体及びそれを含有するセロトニン拮抗薬Info
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- JPH083135A JPH083135A JP9467695A JP9467695A JPH083135A JP H083135 A JPH083135 A JP H083135A JP 9467695 A JP9467695 A JP 9467695A JP 9467695 A JP9467695 A JP 9467695A JP H083135 A JPH083135 A JP H083135A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】セロトニン２レセプターを強力かつ特異的に阻
害し、副作用の少ないセロトニン拮抗薬及び抗血小板薬
を提供する。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体
またはその塩。例えば１−ホルミル−Ｎ−（２−（４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸
アミドがあげられる。 【化１】
害し、副作用の少ないセロトニン拮抗薬及び抗血小板薬
を提供する。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体
またはその塩。例えば１−ホルミル−Ｎ−（２−（４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸
アミドがあげられる。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規セロトニン拮抗薬
及び抗血小板薬に関し、さらに詳しくはセロトニン２レ
セプターを強力かつ特異的に阻害し、副作用の少ないセ
ロトニン拮抗薬及び抗血小板薬に関する。
及び抗血小板薬に関し、さらに詳しくはセロトニン２レ
セプターを強力かつ特異的に阻害し、副作用の少ないセ
ロトニン拮抗薬及び抗血小板薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患には血
栓の関与が大きく、特に動脈での血栓形成には血小板が
重要な役割を果たしてと考えられている。従来の抗血小
板薬にはアラキドン酸代謝阻害薬、血小板環状ヌクレオ
シド関連薬、トロンボキサンレセプター拮抗薬などがあ
り、アスピリンやチクロピジンなどが臨床において使用
されている。しかしながら、十分な効果が得られている
とは言えず、更に有効性の高い薬剤が望まれていた。
栓の関与が大きく、特に動脈での血栓形成には血小板が
重要な役割を果たしてと考えられている。従来の抗血小
板薬にはアラキドン酸代謝阻害薬、血小板環状ヌクレオ
シド関連薬、トロンボキサンレセプター拮抗薬などがあ
り、アスピリンやチクロピジンなどが臨床において使用
されている。しかしながら、十分な効果が得られている
とは言えず、更に有効性の高い薬剤が望まれていた。
【０００３】一方、セロトニン（５ＨＴ）は血小板のα
顆粒中に貯蔵されており、種々の刺激による血小板の活
性化に伴って放出され、血小板膜上のセロトニン２（５
ＨＴ2 ）レセプターを介して細胞内のカルシウムイオン
濃度を上昇させ、血小板の凝集を引き起すことが知られ
ている。また、血管平滑筋上に存在する５ＨＴ2 レセプ
ターは血管の収縮にも携わっていると考えられている。
したがって５ＨＴ2 レセプター拮抗薬は血小板凝集抑制
作用だけでなく、血管収縮抑制作用も期待できることか
ら、強い抗血栓作用が得られる可能性がある。
顆粒中に貯蔵されており、種々の刺激による血小板の活
性化に伴って放出され、血小板膜上のセロトニン２（５
ＨＴ2 ）レセプターを介して細胞内のカルシウムイオン
濃度を上昇させ、血小板の凝集を引き起すことが知られ
ている。また、血管平滑筋上に存在する５ＨＴ2 レセプ
ターは血管の収縮にも携わっていると考えられている。
したがって５ＨＴ2 レセプター拮抗薬は血小板凝集抑制
作用だけでなく、血管収縮抑制作用も期待できることか
ら、強い抗血栓作用が得られる可能性がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、セロ
トニン２レセプターを強力かつ特異的に阻害し、副作用
の少ないセロトニン拮抗薬及び抗血小板薬を提供するこ
とである。
トニン２レセプターを強力かつ特異的に阻害し、副作用
の少ないセロトニン拮抗薬及び抗血小板薬を提供するこ
とである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体またはその塩を有効
成分として含有することを特徴とするセロトニン拮抗薬
または抗血小板薬に関する。
（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体またはその塩を有効
成分として含有することを特徴とするセロトニン拮抗薬
または抗血小板薬に関する。
【０００６】
【化７】 式中、Ａ1 は、置換基を有してもよいピリジル、ピペリ
ジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモ
ルホリニル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、
置換基を有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基
を有する炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置
換基を有してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を
表わし、Ｘ1 は、水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、Ｙ1 は、次のいずれかの有機基で、基中、ｎは０〜
４の整数を表わし、
ジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモ
ルホリニル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、
置換基を有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基
を有する炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置
換基を有してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を
表わし、Ｘ1 は、水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、Ｙ1 は、次のいずれかの有機基で、基中、ｎは０〜
４の整数を表わし、
【０００７】
【化８】 Ｚ1 は、次のいずれかの有機基を表わす。
【０００８】
【化９】 上記一般式（Ｉ）中、Ａ1 の置換基としては、次のいず
れかが好ましい。
れかが好ましい。
【０００９】
【化１０】 基中、Ｒ1 は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基もしくはアルコキシ基、アルキル基で置換されていて
もよいアミノ基またはアシルアミノアルキル基を表わ
し、Ｒ2 及びＲ3 は、同一もしくは異なって、水素原
子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アシル基もしくは
アルコキシカルボニル基またはアルキル基で置換されて
いてもよいアミノカルボニル基を表わす。
基もしくはアルコキシ基、アルキル基で置換されていて
もよいアミノ基またはアシルアミノアルキル基を表わ
し、Ｒ2 及びＲ3 は、同一もしくは異なって、水素原
子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アシル基もしくは
アルコキシカルボニル基またはアルキル基で置換されて
いてもよいアミノカルボニル基を表わす。
【００１０】このようなものの具体的な例としては、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモ
イル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミ
ルグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β
−アラニル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル
−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまた
はＮ−エチル−Ｎ−アセチルがあげられる。
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモ
イル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミ
ルグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β
−アラニル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル
−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまた
はＮ−エチル−Ｎ−アセチルがあげられる。
【００１１】また、一般式（Ｉ）中のＹ1 の好ましい例
としては、−ＣＯＮＨ−基があげられ、Ｚ1 の好ましい
例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−基があげられる。
としては、−ＣＯＮＨ−基があげられ、Ｚ1 の好ましい
例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−基があげられる。
【００１２】一般式（Ｉ）で表される化合物中、下記一
般式（ＩＩ）で表される化合物は、文献未収載の新規化
合物である。
般式（ＩＩ）で表される化合物は、文献未収載の新規化
合物である。
【００１３】
【化１１】 式中、Ａ2 は、置換基を有してもよいピペリジル、ピペ
リジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニ
ル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、置換基を
有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基を有する
炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置換基を有
してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を表わし、
Ａ2 が置換基を有する場合、その置換基は次のいずれか
である。
リジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニ
ル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、置換基を
有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基を有する
炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置換基を有
してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を表わし、
Ａ2 が置換基を有する場合、その置換基は次のいずれか
である。
【００１４】
【化１２】 基中、Ｒ4 は、炭素原子数１〜６のアルキル基もしくは
アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基またはアシルアミノアルキル基を表わし、Ｒ5 及び
Ｒ6 は、同一もしくは異なって、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノカルボニル基を表わす。Ｘ2 、Ｙ2 及びＺ2 は、それ
ぞれ、Ｘ1 、Ｙ1 及びＺ1 と同じ意味である。
アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基またはアシルアミノアルキル基を表わし、Ｒ5 及び
Ｒ6 は、同一もしくは異なって、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノカルボニル基を表わす。Ｘ2 、Ｙ2 及びＺ2 は、それ
ぞれ、Ｘ1 、Ｙ1 及びＺ1 と同じ意味である。
【００１５】Ａ2 の置換基としては、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、Ｎ−ホルミルグリシル、Ｎ−アセチル
グリシル、Ｎ−ホルミル−β−アラニル、Ｎ−アセチル
−β−アラニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ
−エチル−Ｎ−ホルミルまたはＮ−エチル−Ｎ−アセチ
ル等が好ましく、また、Ｙ2 およびＺ2 としては、それ
ぞれ、−ＣＯＮＨ−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基が好ましい。
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、Ｎ−ホルミルグリシル、Ｎ−アセチル
グリシル、Ｎ−ホルミル−β−アラニル、Ｎ−アセチル
−β−アラニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ
−エチル−Ｎ−ホルミルまたはＮ−エチル−Ｎ−アセチ
ル等が好ましく、また、Ｙ2 およびＺ2 としては、それ
ぞれ、−ＣＯＮＨ−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基が好ましい。
【００１６】上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘
導体は、例えば特開平３−４７１６８号公報記載の方法
等、公知の方法によって製造することができる。一例を
示せば、一般式（Ｉ）に包含される４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリ
ジン（化合物（３））は、反応スキームＩに示すように
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモエチルアミン
（化合物（１））と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン（化合物
（２））をトリエチルアミン等の塩基の存在下に縮合し
容易に得ることができる。
導体は、例えば特開平３−４７１６８号公報記載の方法
等、公知の方法によって製造することができる。一例を
示せば、一般式（Ｉ）に包含される４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリ
ジン（化合物（３））は、反応スキームＩに示すように
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモエチルアミン
（化合物（１））と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン（化合物
（２））をトリエチルアミン等の塩基の存在下に縮合し
容易に得ることができる。
【００１７】
【化１３】
【００１８】同様に一般式（Ｉ）に包含される１−ホル
ミル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））
エチルイソニペコチン酸アミド（化合物（６））は、反
応スキームＩＩに示すように、化合物（３）を４Ｍ塩酸
／ジオキサンなどによるｔ−ブトキシカルボニル基を除
去した化合物（４）と１−ホルミルイソニペコチン酸
（化合物（５））を１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮
合することにより容易に得ることができる。
ミル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））
エチルイソニペコチン酸アミド（化合物（６））は、反
応スキームＩＩに示すように、化合物（３）を４Ｍ塩酸
／ジオキサンなどによるｔ−ブトキシカルボニル基を除
去した化合物（４）と１−ホルミルイソニペコチン酸
（化合物（５））を１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮
合することにより容易に得ることができる。
【００１９】
【化１４】 このような製造方法により得られた反応生成物は、フリ
ー体またはその塩として単離生成される。単離生成は、
抽出、濃縮、留去、結晶化、各種クロマトグラフィー等
によって行なうことができる。
ー体またはその塩として単離生成される。単離生成は、
抽出、濃縮、留去、結晶化、各種クロマトグラフィー等
によって行なうことができる。
【００２０】またピペリジン誘導体の塩としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、蟻
酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、
シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン
酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることがで
きる。
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、蟻
酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、
シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン
酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることがで
きる。
【００２１】一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体
はセロトニン拮抗作用を示し、虚血性疾患、血栓症、塞
栓症、精神（鬱、不安）疾患、糖尿病合併症、動脈硬化
症、高血圧症、不整脈症、片頭痛、微小循環不全症等の
治療薬として有用である。
はセロトニン拮抗作用を示し、虚血性疾患、血栓症、塞
栓症、精神（鬱、不安）疾患、糖尿病合併症、動脈硬化
症、高血圧症、不整脈症、片頭痛、微小循環不全症等の
治療薬として有用である。
【００２２】さらに本ピペラジン誘導体は、抗血小板薬
としても特に有用であり、各種虚血性疾患、血栓症、塞
栓症、血管炎、糖尿病合併症、動脈硬化症、腎疾患、慢
性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛、冷感等の治療薬とし
て用いることができ、循環不全に伴う各種阻血症の改善
や虚血性心疾患の外科的治療後の再狭窄予防及び血液循
環の改善のための治療薬としても使用することが可能で
ある。
としても特に有用であり、各種虚血性疾患、血栓症、塞
栓症、血管炎、糖尿病合併症、動脈硬化症、腎疾患、慢
性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛、冷感等の治療薬とし
て用いることができ、循環不全に伴う各種阻血症の改善
や虚血性心疾患の外科的治療後の再狭窄予防及び血液循
環の改善のための治療薬としても使用することが可能で
ある。
【００２３】一般式（Ｉ）のピペリジン誘導体をセロト
ニン拮抗薬または抗血小板薬として使用する場合の投与
経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量
は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なる
が、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投
与の場合で０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜
５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍ
ｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。
ニン拮抗薬または抗血小板薬として使用する場合の投与
経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量
は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なる
が、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投
与の場合で０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜
５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍ
ｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。
【００２４】剤形としては、錠剤、散剤、糖衣剤、乳化
剤、カプセル剤または溶液剤等の通常の製剤形を用いる
ことが可能であり、通常の製剤助剤を用いて常法にした
がって製造することができる。
剤、カプセル剤または溶液剤等の通常の製剤形を用いる
ことが可能であり、通常の製剤助剤を用いて常法にした
がって製造することができる。
【００２５】
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】製造例Ａ １−メトキシカルボニル−Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド塩酸塩の合成
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド塩酸塩の合成
【００２７】工程１ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノエチルブロマイドの合成 ２−アミノエチルブロマイド臭化水素酸塩３５．７７ｇ
（１７４．６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート２２．８０ｇ（１０４．５ｍｍｏｌ）をエーテル３
００ｍｌと水３００ｍｌの混合溶媒に加えた後、炭酸水
素ナトリウム４４．００ｇ（５２３．７ｍｍｏｌ）を徐
々に加え室温で一夜攪拌した。エーテル層を１Ｎ塩酸８
０ｍｌ、次いで飽和食塩水８０ｍｌで洗浄し、粉末硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し表題化合物を得た。 収量 ２１．５７ｇ（９６．２５ｍｍｏｌ） 収率 ９
２％
ノエチルブロマイドの合成 ２−アミノエチルブロマイド臭化水素酸塩３５．７７ｇ
（１７４．６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート２２．８０ｇ（１０４．５ｍｍｏｌ）をエーテル３
００ｍｌと水３００ｍｌの混合溶媒に加えた後、炭酸水
素ナトリウム４４．００ｇ（５２３．７ｍｍｏｌ）を徐
々に加え室温で一夜攪拌した。エーテル層を１Ｎ塩酸８
０ｍｌ、次いで飽和食塩水８０ｍｌで洗浄し、粉末硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し表題化合物を得た。 収量 ２１．５７ｇ（９６．２５ｍｍｏｌ） 収率 ９
２％
【００２８】工程２ ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジンの合成 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルブロマイド
４．５ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
２．７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
４．２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００
ｍｌ）に加え、５０℃の油浴中で１６時間攪拌した。室
温に戻し溶媒を留去した後に、酢酸エチル３００ｍｌに
溶解し不溶物を濾去し、１Ｎ塩酸１００ｍｌ、１Ｎ水酸
化ナトリウム１００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌで洗
浄した。粉末硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表
題化合物を得た。 収量 ３．６ｇ（８．６ｍｍｏｌ） 収率 ８６％
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジンの合成 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルブロマイド
４．５ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
２．７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
４．２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００
ｍｌ）に加え、５０℃の油浴中で１６時間攪拌した。室
温に戻し溶媒を留去した後に、酢酸エチル３００ｍｌに
溶解し不溶物を濾去し、１Ｎ塩酸１００ｍｌ、１Ｎ水酸
化ナトリウム１００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌで洗
浄した。粉末硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表
題化合物を得た。 収量 ３．６ｇ（８．６ｍｍｏｌ） 収率 ８６％
【００２９】工程３ １−（２−アミノエチル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン二塩酸塩の合成 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル）ピペリジン８．４７ｇ（２０．４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた後、４Ｍ
塩酸／ジオキサン１００ｍｌを加え室温で１時間攪拌し
た。溶媒を留去し表題化合物（８．５６ｇ）を得た。
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン二塩酸塩の合成 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル）ピペリジン８．４７ｇ（２０．４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた後、４Ｍ
塩酸／ジオキサン１００ｍｌを加え室温で１時間攪拌し
た。溶媒を留去し表題化合物（８．５６ｇ）を得た。
【００３０】工程４ １−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイ
ソニペコチン酸アミドの合成 １−（２−アミノエチル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
二塩酸塩２．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキ
シカルボニルイソニペコチン酸１．６ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン３．０ｍｌ（２１．６ｍｍｏ
ｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩１．４ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）を混合し、室温で一夜攪拌した。溶媒を留去した
後、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１０
０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍｌ及び飽和食塩
水５０ｍｌで洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。 収量 ２．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ） 収率 ６３％
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイ
ソニペコチン酸アミドの合成 １−（２−アミノエチル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
二塩酸塩２．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキ
シカルボニルイソニペコチン酸１．６ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン３．０ｍｌ（２１．６ｍｍｏ
ｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩１．４ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）を混合し、室温で一夜攪拌した。溶媒を留去した
後、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１０
０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍｌ及び飽和食塩
水５０ｍｌで洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。 収量 ２．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ） 収率 ６３％
【００３１】工程５ Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド二塩酸塩
の合成 １−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド
０．１０ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸／ジオキ
サン１０ｍｌを加え室温で１時間攪拌し溶媒を留去し標
題化合物を得た。 収量 ０．０９３ｇ（０．１８６ｍｍｏｌ） 収率 １
００％
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド二塩酸塩
の合成 １−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド
０．１０ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸／ジオキ
サン１０ｍｌを加え室温で１時間攪拌し溶媒を留去し標
題化合物を得た。 収量 ０．０９３ｇ（０．１８６ｍｍｏｌ） 収率 １
００％
【００３２】工程６ １−メトキシカルボニル−Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド塩酸塩の合成 Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル
イソニペコチン酸アミド二塩酸塩０．５９ｇ（１．１８
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．８ｍｌ（５．７０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ク
ロロギ酸メチル０．１ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を加え
１時間攪拌した。ジクロロメタン１００ｍｌを加え、水
７０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム７０ｍｌ及び飽和食塩
水７０ｍｌで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、塩酸塩に変換し表題化合物を得た。 収量 ０．３９ｇ（０．７５ｍｍｏｌ） 収率 ６３％
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド塩酸塩の合成 Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル
イソニペコチン酸アミド二塩酸塩０．５９ｇ（１．１８
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．８ｍｌ（５．７０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ク
ロロギ酸メチル０．１ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を加え
１時間攪拌した。ジクロロメタン１００ｍｌを加え、水
７０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム７０ｍｌ及び飽和食塩
水７０ｍｌで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、塩酸塩に変換し表題化合物を得た。 収量 ０．３９ｇ（０．７５ｍｍｏｌ） 収率 ６３％
【００３３】製造例Ａと同様にして、表１〜３に示す化
合物を製造した。
合物を製造した。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】製造例Ｂ １−（４−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル）ブチル）モルホリンの合成 工程１ １−（４−オキソ−４−モルホリノ−ブチリ
ル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）ピペリジンの合成 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）ピペリジン０．２７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、
無水こはく酸０．１２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン５０ｍｌ中、室温で一夜時間攪拌した後、モルホ
リン０．１４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩０．２７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加えさらに室温
で８時間攪拌した。１Ｎ塩酸３０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナト
リウム３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、
粉末硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し表題化合物を得た。 収量 ０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ） 収率 １００％
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル）ブチル）モルホリンの合成 工程１ １−（４−オキソ−４−モルホリノ−ブチリ
ル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）ピペリジンの合成 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）ピペリジン０．２７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、
無水こはく酸０．１２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン５０ｍｌ中、室温で一夜時間攪拌した後、モルホ
リン０．１４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩０．２７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加えさらに室温
で８時間攪拌した。１Ｎ塩酸３０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナト
リウム３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、
粉末硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し表題化合物を得た。 収量 ０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ） 収率 １００％
【００３８】工程２ １−（４−（４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル）ブチル）モルホリン二塩酸塩の合成 １−（４−オキソ−４−モルホリノ−ブチリル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン０．４４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）中で水素化アルミニウム
リチウム０．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と０℃で反応
させた後、常法と同様にして処理し、表題化合物を得
た。 収量 ０．３２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ） 収率 ６６％
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル）ブチル）モルホリン二塩酸塩の合成 １−（４−オキソ−４−モルホリノ−ブチリル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン０．４４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）中で水素化アルミニウム
リチウム０．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と０℃で反応
させた後、常法と同様にして処理し、表題化合物を得
た。 収量 ０．３２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ） 収率 ６６％
【００３９】製造例Ｂと同様にして、表４に示す化合物
を製造した。
を製造した。
【００４０】
【表４】
【００４１】試験例１ セロトニン２レセプターに対する結合親和性の評価をウ
シの大脳皮質の膜標本を用いて行った。５０ｍｇ（湿重
量）／ｍｌに調製したウシ膜標本２００μｌに３ｎＭ
［ 3Ｈ］−ケタンセリン２００μｌと１．７％エタノー
ルに溶解した試験薬物溶液２００μｌを加え混和した。
これを２５℃で３０分間インキュベートした後、グラス
フィルターで濾過し、フィルター上の放射能を液体シン
チレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１
０-6ＭのＬＹ５３８５７にて定義した。［ 3Ｈ］−ケタ
ンセリンによる特異的結合を５０％抑制する試験薬物の
濃度（ＩＣ50値）を求め、下式よりＫｉ値を算出した。
結果はＫｉ値の負の対数（ｐＫｉ値）で表わした。
シの大脳皮質の膜標本を用いて行った。５０ｍｇ（湿重
量）／ｍｌに調製したウシ膜標本２００μｌに３ｎＭ
［ 3Ｈ］−ケタンセリン２００μｌと１．７％エタノー
ルに溶解した試験薬物溶液２００μｌを加え混和した。
これを２５℃で３０分間インキュベートした後、グラス
フィルターで濾過し、フィルター上の放射能を液体シン
チレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１
０-6ＭのＬＹ５３８５７にて定義した。［ 3Ｈ］−ケタ
ンセリンによる特異的結合を５０％抑制する試験薬物の
濃度（ＩＣ50値）を求め、下式よりＫｉ値を算出した。
結果はＫｉ値の負の対数（ｐＫｉ値）で表わした。
【００４２】
【数１】
【００４３】式中、Ｋd は結合の解離定数を、［Ｌ］は
［ 3Ｈ］−ケタンセリンの濃度を表わす。表１〜表４の
結果より、本発明のピペリジン誘導体がセロトニン２レ
セプターに強い結合親和性を示すことが分かる。
［ 3Ｈ］−ケタンセリンの濃度を表わす。表１〜表４の
結果より、本発明のピペリジン誘導体がセロトニン２レ
セプターに強い結合親和性を示すことが分かる。
【００４４】試験例２ セロトニン拮抗作用に基づくin vitroでの血小板凝集抑
制作用の測定をＳＤ系ラット（体重約３００〜４００
ｇ、雄性）の血小板を用いて行った。ジエチルエーテル
麻酔下、ラットの腹部大動脈より得た０．３８％クエン
酸加血より、多血小板血漿（ＰＲＰ）および乏血小板血
漿（ＰＰＰ）を分取し、ＰＲＰの血小板濃度をＰＰＰを
用いて５×１０8 個／ｍｌに調節した。次に、このＰＲ
Ｐに０．４％エタノール水溶液に溶解した試験薬物を添
加し、３７℃で３分間インキュベートした後、アデノシ
ン二リン酸（ＡＤＰ）を０．５μＭあるいは０．８μＭ
添加したときおよびＡＤＰを０．５μＭあるいは０．８
μＭとセロトニンを５μＭを添加したときに惹起される
血小板の凝集をＰＲＰの光透過度の上昇として測定し
た。試験薬物無添加の時のセロトニンによる血小板の凝
集増強分を、５０％抑制する試験薬物の濃度の負の対数
をｐＩＣ50として算出した。結果を表１〜４に示した。
これらの結果より、本発明のピペリジン誘導体がセロト
ニンによる血小板凝集を強く抑制していることが分か
る。
制作用の測定をＳＤ系ラット（体重約３００〜４００
ｇ、雄性）の血小板を用いて行った。ジエチルエーテル
麻酔下、ラットの腹部大動脈より得た０．３８％クエン
酸加血より、多血小板血漿（ＰＲＰ）および乏血小板血
漿（ＰＰＰ）を分取し、ＰＲＰの血小板濃度をＰＰＰを
用いて５×１０8 個／ｍｌに調節した。次に、このＰＲ
Ｐに０．４％エタノール水溶液に溶解した試験薬物を添
加し、３７℃で３分間インキュベートした後、アデノシ
ン二リン酸（ＡＤＰ）を０．５μＭあるいは０．８μＭ
添加したときおよびＡＤＰを０．５μＭあるいは０．８
μＭとセロトニンを５μＭを添加したときに惹起される
血小板の凝集をＰＲＰの光透過度の上昇として測定し
た。試験薬物無添加の時のセロトニンによる血小板の凝
集増強分を、５０％抑制する試験薬物の濃度の負の対数
をｐＩＣ50として算出した。結果を表１〜４に示した。
これらの結果より、本発明のピペリジン誘導体がセロト
ニンによる血小板凝集を強く抑制していることが分か
る。
【００４５】試験例３ セロトニン拮抗作用に基づくex vivo での血小板凝集抑
制作用の測定をＳＤ系ラット（体重約２１０〜３３０
ｇ、雄性）を用いて行った。試験薬物をアラビアゴムに
溶解あるいは懸濁し、表６に示す投与量で経口投与し
た。試験薬物投与２時間後にラットをジエチルエーテル
で麻酔し、腹部大動脈より得た０．３８％クエン酸加血
より、ＰＲＰおよびＰＰＰを分取した。ＰＲＰの血小板
濃度はＰＰＰを用いて５×１０8 個／ｍｌに調製した。
次に、このＰＲＰを３７℃で３分間インキュベートした
後、ＡＤＰを０．７μＭ添加したときおよびＡＤＰを
０．７μＭと同時にセロトニンを５μＭを添加したとき
に惹起される血小板の凝集をＰＲＰの光透過度の上昇と
して測定した。各群のＡＤＰ単独添加時の凝集及びＡＤ
Ｐ、セロトニン同時添加による最大凝集率を測定し、セ
ロトニンに由来する増強凝集分を算出した。アラビアゴ
ム投与群のセロトニンに由来する凝集増強分を１００％
とし、試験薬物投与群のセロトニンに由来する凝集増強
分を指標として試験薬物の効果を判定した（ｎ＝３）。
結果を表５に示した。
制作用の測定をＳＤ系ラット（体重約２１０〜３３０
ｇ、雄性）を用いて行った。試験薬物をアラビアゴムに
溶解あるいは懸濁し、表６に示す投与量で経口投与し
た。試験薬物投与２時間後にラットをジエチルエーテル
で麻酔し、腹部大動脈より得た０．３８％クエン酸加血
より、ＰＲＰおよびＰＰＰを分取した。ＰＲＰの血小板
濃度はＰＰＰを用いて５×１０8 個／ｍｌに調製した。
次に、このＰＲＰを３７℃で３分間インキュベートした
後、ＡＤＰを０．７μＭ添加したときおよびＡＤＰを
０．７μＭと同時にセロトニンを５μＭを添加したとき
に惹起される血小板の凝集をＰＲＰの光透過度の上昇と
して測定した。各群のＡＤＰ単独添加時の凝集及びＡＤ
Ｐ、セロトニン同時添加による最大凝集率を測定し、セ
ロトニンに由来する増強凝集分を算出した。アラビアゴ
ム投与群のセロトニンに由来する凝集増強分を１００％
とし、試験薬物投与群のセロトニンに由来する凝集増強
分を指標として試験薬物の効果を判定した（ｎ＝３）。
結果を表５に示した。
【００４６】
【表５】
【００４７】表の結果より、本発明のピペリジン誘導体
は、経口投与によってもセロトニンによる血小板凝集を
強く抑制していることが分かる。
は、経口投与によってもセロトニンによる血小板凝集を
強く抑制していることが分かる。
【００４８】試験例４ 中枢におけるセロトニン拮抗作用をマウスの５−ヒドロ
キシトリプトファン（５ＨＴＰ）誘発head twitch に対
する抑制効果により検討した。前日から絶食させたＩＣ
Ｒマウス（体重２７〜３２ｇ、雄性）を用い、試験薬物
１、３、１０、３０ｍｇをそれぞれ水１００ｍｌに溶解
し、体重１ｋｇ当り１０ｍｌを５ＨＴＰ投与の９０分前
に経口投与した。コントロールとしては５％アラビアゴ
ムを使用した。カルビドーパ（６ｍｇ／ｋｇ）を皮下投
与した１５分後、５ＨＴＰ（１８０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔
内投与した。５ＨＴＰ投与後１５分から２分間のhead t
witch の回数を数え、５％アラビアゴム投与群のhead t
witch 回数を５０％に抑制する薬物濃度を求めた。結果
を表６に示した。
キシトリプトファン（５ＨＴＰ）誘発head twitch に対
する抑制効果により検討した。前日から絶食させたＩＣ
Ｒマウス（体重２７〜３２ｇ、雄性）を用い、試験薬物
１、３、１０、３０ｍｇをそれぞれ水１００ｍｌに溶解
し、体重１ｋｇ当り１０ｍｌを５ＨＴＰ投与の９０分前
に経口投与した。コントロールとしては５％アラビアゴ
ムを使用した。カルビドーパ（６ｍｇ／ｋｇ）を皮下投
与した１５分後、５ＨＴＰ（１８０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔
内投与した。５ＨＴＰ投与後１５分から２分間のhead t
witch の回数を数え、５％アラビアゴム投与群のhead t
witch 回数を５０％に抑制する薬物濃度を求めた。結果
を表６に示した。
【００４９】
【表６】
【００５０】表の結果より、本発明のピペリジン誘導体
は中枢に対する作用が低く、安全性の高いものであるこ
とが分かる。
は中枢に対する作用が低く、安全性の高いものであるこ
とが分かる。
【００５１】
【発明の効果】本発明のピペリジン誘導体は、セロトニ
ン２レセプターに対して特異的に強い親和性を示し、セ
ロトニン拮抗作用を有するものであり、セロトニンに起
因する疾患、例えば抗血小板薬として臨床上有用な薬剤
となりうるものである。
ン２レセプターに対して特異的に強い親和性を示し、セ
ロトニン拮抗作用を有するものであり、セロトニンに起
因する疾患、例えば抗血小板薬として臨床上有用な薬剤
となりうるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 浩史 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 吉元 良太 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (11)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘
導体またはその塩を有効成分として含有するセロトニン
拮抗薬。 【化１】 式中、Ａ1 は、置換基を有してもよいピリジル、ピペリ
ジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモ
ルホリニル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、
置換基を有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基
を有する炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置
換基を有してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を
表わし、Ｘ1 は、水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、Ｙ1 は、次のいずれかの有機基で、基中、ｎは０〜
４の整数を表わし、 【化２】 Ｚ1 は、次のいずれかの有機基を表わす。 【化３】 - 【請求項２】Ａ1 が置換基を有し、その置換基が次のい
ずれかである請求項１記載のセロトニン拮抗薬。 【化４】 基中、Ｒ1 は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基もしくはアルコキシ基、アルキル基で置換されていて
もよいアミノ基またはアシルアミノアルキル基を表わ
し、Ｒ2 及びＲ3 は、同一もしくは異なって、水素原
子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アシル基もしくは
アルコキシカルボニル基またはアルキル基で置換されて
いてもよいアミノカルボニル基を表わす。 - 【請求項３】置換基が、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイル、Ｎ−ホルミルグリシル、Ｎ−アセチルグ
リシル、Ｎ−ホルミル−β−アラニル、Ｎ−アセチル−
β−アラニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル
−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−
エチル−Ｎ−ホルミルまたはＮ−エチル−Ｎ−アセチル
である請求項１記載のセロトニン拮抗薬。 - 【請求項４】Ｙ1 が、−ＣＯＮＨ−基である請求項１記
載のセロトニン拮抗薬。 - 【請求項５】Ｚ1 が、−ＣＨ＝ＣＨ−基である請求項１
記載のセロトニン拮抗薬。 - 【請求項６】上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘
導体またはその塩を有効成分として含有する抗血小板
薬。 - 【請求項７】下記一般式（ＩＩ）で表されるピペリジン
誘導体またはその塩。 【化５】 式中、Ａ2 は、置換基を有してもよいピペリジル、ピペ
リジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニ
ル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、置換基を
有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基を有する
炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置換基を有
してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を表わし、
Ａ2 が置換基を有する場合、その置換基は次のいずれか
である。 【化６】 基中、Ｒ4 は、炭素原子数１〜６のアルキル基もしくは
アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基またはアシルアミノアルキル基を表わし、Ｒ5 及び
Ｒ6 は、同一もしくは異なって、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノカルボニル基を表わす。Ｘ2 、Ｙ2 及びＺ2 は、それ
ぞれ、Ｘ1 、Ｙ1 及びＺ1 と同じ意味である。 - 【請求項８】Ａ2 が置換基を有し、その置換基が、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモイル、Ｎ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロ
ピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミルグリシ
ル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β−アラニ
ル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホ
ルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまたはＮ−エ
チル−Ｎ−アセチルである請求項７記載のピペリジン誘
導体またはその塩。 - 【請求項９】Ｙ2 が、−ＣＯＮＨ−基である請求項７記
載のピペリジン誘導体またはその塩。 - 【請求項１０】Ｚ2 が、−ＣＨ＝ＣＨ−基である請求項
７記載のピペリジン誘導体またはその塩。 - 【請求項１１】１−メトキシカルボニル−Ｎ−（２−
（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペコ
チン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−アセ
チル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））
エチルイソニペコチン酸アミド、１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニ
ル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−カルバモイ
ル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エ
チルイソニペコチン酸アミド、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−（Ｎ
−アセチルグリシル）−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド、Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルピペ
コリン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））エチル−（Ｎ−アセチル）ピペコリン酸ア
ミド、１−ホルミル−４−（（２−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル））エチルカルバモイル）ピペラジン、Ｎ
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アミド、Ｎ−（２
−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−４−ア
セチルアミノシクロヘキサンカルボン酸アミド、Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−４
−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサ
ンカルボン酸アミド、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−エトキシ
カルボニルアミノ）エチル）ピペリジン、４−（５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピ
ペリジン、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニ
ル））エチル−１−（１−アミノ）シクロヘキサンカル
ボン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））エチル−１−（１−アセチルアミノ）シク
ロヘキサンカルボン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
−１−ピペリジニル））エチル−１−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸アミ
ド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エ
チル−１−（１−ホルミルアミノ）シクロヘキサンカル
ボン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））エチル−１−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸アミド、Ｎ
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−
４−アミノブタン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−ピペリジニル））エチル−４−ホルミルアミノブタ
ン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニ
ル））エチル−４−アセチルアミノブタン酸アミド、Ｎ
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸アミド、Ｎ
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）−ブタン
酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニ
ル））エチル−４−（Ｎ−メチル−アミノ）−ブタン酸
アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニ
ル））エチル−４−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−ブタン酸アミド、１−ホルミル−Ｎ−
（３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））プロピルイ
ソニペコチン酸アミド、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノプロピル）ピペリジン、１−
（３−アミノプロピル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン、イソ
ニペコチン酸１−ホルミル−２−（４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル））エチル、１−（２−アミノエチル）−４
−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン、４−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エチル）ピペリジン、１−ホルミル−
Ｎ−（２−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−
（２−アミノエチル）−４−（９−チキサンチリデン）
ピペリジン、４−（９−チオキサンチリデン）−１−
（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペ
リジン、１−ホルミル−Ｎ−（２−（４−（９−チオキ
サンチリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペ
コチン酸アミド、１−ホルミル−Ｎ−（２−（４−（１
１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−２−フルオロ−１
１−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペ
コチン酸アミド、１−（４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）ブチル）モルホリン、１−（４−（４−（５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−１−ピペリジニル）ブチル）チオモルホリン、１
−（４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル）ペンチル）
モルホリン、１−（４−（４−（１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−ピペリジニル）ブチル）ピペリジンまたは
１−（４−（４−（９−チオキサンチリデン）ピペリジ
ニル）ブチル）モルホリン。
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| JP6-81499 | 1994-04-20 | ||
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-
1995
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037888A1 (fr) * | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent thrombolytique |
| US6303635B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-10-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Thrombolytic drug |
| WO1998045264A1 (fr) * | 1997-04-09 | 1998-10-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production d'amides d'acide piperidine-carboxylique |
| US6207834B1 (en) | 1997-04-09 | 2001-03-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives |
| US6355804B1 (en) | 1997-04-09 | 2002-03-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives |
| CN1126740C (zh) * | 1997-04-09 | 2003-11-05 | 味之素株式会社 | 哌啶羧酰胺衍生物的制备方法 |
| EP1155693A1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-11-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Intermittent claudication remedies |
| EP1155693A4 (en) * | 1999-02-26 | 2006-12-27 | Ajinomoto Kk | MEDIUM AGAINST THE INTERMITTENT HINKEN |
| US6262076B1 (en) | 2000-01-28 | 2001-07-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetic neuropathy |
| US7462630B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-12-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Diarylalkene derivatives and novel diarylalkane derivatives |
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Also Published As
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