CN1126740C - 哌啶羧酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

哌啶羧酰胺衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

提供以2-噁唑啉系化合物和哌啶衍生物在酸共存下进行反应为特征的、作为血清素拮抗剂、抗血小板药等或其中间体的有效的哌啶羧酰胺衍生物的制备方法。该制备方法是作为血清素拮抗剂、抗血小板等或其中间体极为有效的哌啶羧酰胺衍生物在工业上极佳的制备方法。

Description

哌啶羧酰胺衍生物的制备方法
背景技术
本发明涉及作为血清素拮抗剂、抗血小板药等或其中间体有效的哌啶羧酰胺衍生物的制备方法。
患心肌梗塞、脑栓塞等缺血性疾病与血栓有很大关系，特别是对动脉血栓，血小板起重要作用，因此，各种抗血小板药被陆续开发。例如：在特开平8-3135中记载有作为血清素拮抗药、抗血小板药有效的化合物。对于这些化合物中具有哌啶羧酰胺结构的化合物公开如下所示的制备方法。
但是，其中所使用的2-胺乙基溴化物是有毒物质，而且，反应中还有可能产生致癌物质氮杂环丙烷，因此，并不是利于工业上使用的方法，强烈期待更具有稳定性的制备方法。
Figure C9880402800041
发明的公开
本发明以提供哌啶羧酰胺衍生物的工业上有利的制备方法为目的。
本发明提供新的哌啶羧酰胺衍生物。
本发明的其他目的可由以下的记载和实施例明示。
本发明者经精密研究，结果发现2-噁唑啉系化合物与目的物质的前体哌啶衍生物在酸的存在下反应后，在安全，且较温和的条件下可获得高收率的该哌啶羧酰胺衍生物，进而完成了本发明。
亦即，本发明提供特征在于通式(1)表示的2-噁唑啉系化合物与通式(2)表示的哌啶衍生物或其盐在酸共存下反应，制备通式(9)表示的哌啶羧酰胺衍生物的方法。
Figure C9880402800051
〔式中，X表示可带有取代基的杂环、可带取代基的碳原子数为1～10的烷基、可带有取代基的碳原子数为1～10的烷氧基，可带有取代基的碳原子数为3～10的环烷基、可带有取代基的碳原子数为2～10的烯基，可带有取代基的烷基部分的碳原子数为1～6的碳原子数7～12的芳烷基或苯基〕。
〔式中，Y表示氢原子或卤原子，Z表示下式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)的任意一个的有机基〕
-CH＝CH-  -S-CH2- -O-CH2-
   (3)        (4)        (5)
  -S-      -O-   -CH2-CH2-
   (6)        (7)        (8)
Figure C9880402800061
〔式中，X、Y和Z与上述意义相同〕。
本发明提供通式(10)表示的哌啶羧酰胺衍生物。
〔实施本发明的最佳形式〕
作为本发明所使用的通式(1)表示的2-噁唑啉系化合物X，可例举：具有可带取代基的杂环、可带取代基的碳原子数1～10的烷基、可带有取代基的碳原子数1～10的烷氧基，可带有取代基的碳原子数3～10的环烷基、可带有取代基的碳原子数2～10的烯基，可带有取代基的烷基部分的碳原子数为1～6的碳原子数7～12的芳烷基或苯基。
作为上述杂环，可例举：吡啶基、哌啶基、1-哌啶基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基等等。
作为上述碳原子数1～10的烷基，可以是直链或者分枝状的，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。
作为上述碳原子数1～10的烷氧基，可以是直链或分枝状的，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。
作为上述碳原子数3～10的环烷基，可例举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
作为上述碳原子数为2～10的烯基，可以是直链或分枝状的，如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
作为具有该烷基部分的碳原子数为1～6的碳原子数7～12的芳烷基，其烷基部分可以是分枝状或直链的，如：苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基等。
这些基团可以带有取代基，也可以是没有取代基的，在X带有苯基时，或杂环、环烷基时，环上的取代位置是任意的，取代基可以是上述烷基、烷氧基、烯基。
通式(1)表示的2-唑啉系化合物可以通过Journal of AmericanChemical Society(J.Am.Chem.Soc)，第82卷、第2032页，1960年所载方法简单制备：例如2-(1-甲酰基-4-哌啶基)-2-唑啉是通过1-甲酰异哌啶酸与由2-氨基乙醇所制备的酰胺化合物在碱性条件下，用对甲苯磺酰氯化物作用后制备的。X是甲基的2-甲基-4，5-二氢-1，3-唑和X是乙基的2-乙基-4，5-二氢-1，3-唑等可以在市场上以较便宜的价格购买。
本发明所使用的通式(2)表示的哌啶衍生物的Y表示氢原子或卤原子，Z表示下式(3)～(8)任意一个的有机基。
-CH＝CH- -S-CH2- -O-CH2-
  (3)        (4)        (5)
 -S-      -O-   -CH2-CH2-
  (6)        (7)        (8)
通式(2)表示的哌啶衍生物是Journal of medicinal Chemistry、第8卷、第829页、1965年，特开昭50-18478号公报，特开平3-12835号公报和特开平5-208976号公报等中所记载的公知化合物，可以由特开平3-128354号公报和特开平5-208976号公报等中所记载的方法轻易制备。例如：4-(5H二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)-1-哌啶是4-(5H二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)-1-甲基哌啶与氯甲酸乙酯等相互反应，用乙氧羰基取代甲基之后，用氢氧化钾等使乙氧羰基脱离后制得的。
本发明所使用的酸可举出路易斯酸BF3·(CH3CH2)2O、氯化锌、质子酸(proton acids)如对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、硝酸等。但是，为了抑制副产物或提高收率，对甲苯磺酸或其水和物为最佳选择。酸的用量可采用较大的范围，一般相对于2-唑啉系化合物为3～75摩尔％，优选4～70摩尔％，更优选6～60摩尔％，最优选5～50摩尔％，最最优选为8～25摩尔％，最佳为10～17摩尔％。小于5摩尔％则反应收率降低，而大于100摩尔％则不但不经济，其收率亦不佳。
本发明的反应温度依其原料种类、溶剂种类、其他条件不同而异，一般为50℃～140℃，优选70℃～130℃，更优选80～125℃。大于140℃时，因原料、溶剂等的气化，需要使用压力容器，而小于50℃时，反应速度明显下降，于工业上实施有困难，均不理想。
本发明所使用的反应溶剂可以使用例如：氯仿、四氯化碳等卤化烃基类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、庚烷、己烷等烃类。水、醇类易导致2-唑啉的分解，故不理想。另外亦可不使用溶剂进行反应。
由本发明的制备方法所制成的反应生成物可以分离精制成游离化合物或其盐。分离精制可通过萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、各种色谱法进行。
采用本发明制备方法所制备的通式(9)表示的哌啶羧酰胺衍生物的一部分由特开平8-3135号公报等已知作为血清素拮抗剂，抗血小板药等是有效的。如：在特开平8-3135号公报中公开了通式(9)中，Y代表氢原子或卤原子，Z是下式(3)、(4)、(6)和(8)中任意一个的有机基，
-CH＝CH-           -S-CH2-
  (3)                  (4)
 -S-             -CH2-CH2-
  (6)                  (8)
X为可带有取代基的杂环(优选可带有取代基的吡啶基、哌啶基、1-哌啶基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基或哌嗪基)，带取代基的碳原子数1～8烷基，带有取代基的碳原子数4～8的环烷基或可带有取代基的碳原子数1～8的烷氧基的化合物。根据所公开的，X所具有的取代基为如下(11)、(12)之一的为好。
  R2-CO-               (11)    
Figure C9880402800081
上述取代基中，R2表示氢原子、碳原子数1～6的烷基或烷氧基、烷基可被取代的氨基或酰胺烷基，R3和R4为相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、酰基或烷氧碳基或烷基被取代的胺碳基。
X所带取代基的具体例有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲酰甘氨酰基、N-乙酰甘氨酰基、N-甲酰基-β-氨基丙酰基、N-乙酰基-β-氨基丙酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基或N-乙基-N-乙酰基等例。
在Z具有式(5)、(7)时，与X为带取代基的碳原子数2～10的烯基、带取代基的烷基部分的碳原子数为1～6的碳原子数7～12的芳烷基或苯基的情况相同。
作为上述其自身血清素拮抗剂，抗血小板药等有效的公知化合物可按照本发明方法经一般反应简易制备。
另外，通式(9)表示的哌啶羧酰胺，上述以外的化合物，如X没有取代基的碳原子数为1～10的烷基，没有取代基的碳原子数3～10的环烷基、没有取代基的碳原子数2～10的脂烯基、没有取代基的烷基部分的碳原子数为1～6的碳原子数7～12的芳烷基或苯基时(优选没有取代基的碳原子数1～10的烷基，特别优选没有取代基的碳原子数1～3的烷基)的化合物作为前述血清素拮抗剂、抗血小板药等的中间体是有效的。作为中间体使用时，通式(9)表示的哌啶羧酰胺衍生物被酸，如10％硫酸水溶液等水解，生成通式(13)表示的化合物之后，与X的羧酸衍生物，如与1-甲酰哌啶-4-甲酸(14)等缩合，可生成作为血清素拮抗药、抗血小板药的有效的哌啶羧酰胺衍生物，如通式(15)表示的哌啶羧酰胺衍生物。
Figure C9880402800101
上述反应中，X、Y、Z与上述意义相同。
如上所述，经过中间体时，作为中间体，从市售的2-噁唑啉系化合物可简单合成方面来看，下述通式(10)表示的哌啶羧酰胺衍生物为特别优选。
式中，R1表示甲基或乙基、Y及Z与上述意义相同。
如上所述，制备含有通式(9)表示的化合物的上述作为血清素拮抗剂、抗血小板药有效的哌啶羧酰胺衍生物时，引入取代基X的方法可适当选择上述经中间体引入的方法，或者预先引入2-噁唑啉系化合物，通过一段反应，直接制备目的化合物的方法。
另外，在本发明中，在作为通式(9)表示的血清素拮抗剂、抗血小板药的有效哌啶羧酰胺衍生物通过一段反应制备之后，将其作为中间体使用，通过上述方法，引入其他取代基，也可制备出具有其他作用的血清素拮抗剂、抗血小板药。实施例
通过以下实施例，详细说明本发明，但是，本发明并未仪限于实施例中。参考例1：2-(1-甲酰基-4-哌啶基)-2-噁唑啉的制备
向1-甲酰基异哌啶酸5.02g(32.0mmol)中加入100ml甲苯，再于45℃下加入亚硫酰氯2.8ml(3 8.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺0.1ml，于60℃下搅拌30分钟，制备酰氯化物。
向2-氨基乙醇1.95g(32.0mmol)中30℃下将乙腈100ml、三乙胺14.7ml(105.6mmol)、预先制成的酰氯依序加入，搅拌3小时。过滤不溶物后，浓缩滤液，制得精油。
将制得的油用乙腈70ml和甲苯70ml溶解。加入对甲苯磺酰氯6.10g(32.0mmol)和吡啶10.12g(128.0mmol)，在-30℃下搅拌1小时之后，加热回流搅拌1夜。向反应液中加入乙腈35ml，过滤不溶物，浓缩滤液。将得到的精油用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)提纯，得到标题化合物2.45g(13.4mmol)(收率42％)。1H  NMR(CDCl3)
1.7ppm(2H，m：哌啶环CH2)
2.0ppm(2H，m：哌啶环CH2)
2.6ppm(1H，m：哌啶环CH)
2.9ppm(1H，m：哌啶环CH2)
3.2ppm(1H，m：哌啶环CH2)
3.7ppm(1H，m：哌啶环CH2)
3.9ppm(2H，t：噁唑啉环CH2)
4.3ppm(2H，t：噁唑啉环CH2)
4.3ppm(1 H，m：哌啶环CH2)
8.1ppm(1H，s：甲酰基CHO)
MS(ESI)计算值C9H14N2O2(M+)183，实测值183。
实施例1
N-〔2-〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙基〕-1-甲酰基-4-哌啶羧酰胺的制备
将2-(1-甲酰基-4-哌啶基)-2-噁唑啉0.50g(2.7mmol)、甲苯12ml、4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)-1-哌啶0.50g(1.8mmol)、对甲苯磺酸一水合物0.3 5g(1.8mmol)加热回流搅拌1夜。蒸馏溶剂后，接种于加入乙腈6ml、水18ml、6M氢氧化钠水溶液0.2ml的溶液中。将析出的结晶冷却后滤取，通过减压干燥后，得到标题化合物0.53g(收率：65％)。1H NMR(CDCl3)
1.5ppm～2.6ppm(15H，m：乙烯链CH2、哌啶环、哌啶环(异
               哌啶酸))
2.7ppm(1H，d：哌啶环(异哌啶酸))
3.1ppm(1H，d：哌啶环(异哌啶酸))
3.3ppm(2H，q：乙烯链CH2)
3.7ppm(1H，q：哌啶环(异哌啶酸))
4.4ppm(1H，d：哌啶环(异哌啶酸))
6.2ppm(1H，br：酰胺NH)
6.9ppm(2H，s：环庚烯环2重结合CH)
7.3ppm(8H，m：苯环CH)
8.0ppm(1H，s：甲酰基CHO)
MS(ESI)计算值C29H33N3O2(M+)456，实测值456。
实施例2
N-〔2-〔(4，5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙基〕乙酰胺的制备
将4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)-1-哌啶52.8g(193mmol)、2-甲基-2-噁唑啉25.0ml(289mmol)和对甲苯磺酸一水合物7.34g(38.6mmol)在甲苯(185ml)中加热回流6小时。反应液冷却后加入甲苯640ml、水405ml和6M氢氧化钠水溶液9.7ml，在75℃下萃取后去除水层。再将有机层用162ml水水洗2次后，在65℃下接种，冷却至10℃。过滤析出的结晶，减压干燥后，得到标题化合物64.3g(179mmol)(收率93％)。1H NMR(CDCl3)
2.0ppm(3H，s：乙酰基CH3)
2.1ppm(4H，m：哌啶环CH2)
2.3ppm(2H，m：哌啶环CH2)
2.4ppm(2H，t：乙烯链CH2)
2.5ppm(2H，m：哌啶环CH2)
3.3ppm(2H，m：乙烯链CH2)
6.1ppm(1H，br：酰胺NH)
6.9ppm(2H，s：环庚烯环2重结合CH)
7.2ppm(8H，m：苯环CH)
MS(ESI)计算值C24H26N2O(M+)359，实测值359。参考例2：N-2-〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙胺的制备
向N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙基〕乙酰胺57.4g(160mmol)中加入560ml水及95％硫酸62ml，进行6小时的加热回流。将反应液冷却后，用6M氢氧化钠水溶液410ml中和。用622ml甲苯将析出的结晶溶解后，去除水层，得到含标题化合物49.0g(155mmol)的甲苯溶液(收率96.5％)。1H NMR(CDCl3)
1.4ppm(2H，br：胺NH2)
2.1ppm(4H，m：哌啶环CH2)
2.3ppm(4H，m：乙烯链CH2、哌啶环CH2)
2.6ppm(2H，m：哌啶环CH2)
2.7ppm(2H，m：乙烯链CH2)
6.9ppm(2H，s：环庚烯环2重结合CH)
7.3ppm(8H，m：苯环CH)
MS(ESI)计算值C22H24N2(M+)317，实测值317。参考例3：N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙基〕-1-甲酰基-4-哌啶羧酰胺的制备
向1-甲酰基异哌啶酸28.7g(182mmol)的甲苯悬浮液中加入氯甲酸乙酯17.4ml(182mmol)之后，在5℃滴入三乙胺25.4mol(182mmol)，搅拌1小时。向此液中滴入正-2-〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙胺的甲苯溶液327g(15％浓度，155mmol)，搅拌1小时。将反应液用pH 3的水萃取后去除有机层。再调整pH为7之后，用醋酸乙酯再萃取，去除水层。有机层经加热后冷却晶析，过滤析出的结晶。减压干燥后，得到标题化合物59.1g(134mmol)(收率：86.5％)。实施例3：N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙基〕乙酰胺的制备
将4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)-1-哌啶1.36g(5.0mmol)、2-甲基-2- 唑啉0.84ml(10.0mmol)和三氟化硼乙醚化物0.61ml(5.0mmol)在甲苯(10ml)中加热回流3小时。反应液冷却后，用30ml二氯甲烷、40ml饱和苏打水175℃下萃取后去除水层。将有机层浓缩干固后，得到结晶化的标题化合物1.24g(3.5mmol)(收率69％)。参考例4
利用实施例3得到的化合物，通过与参考例2及3同样方法得到N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙基〕-1-甲酰基-4-哌啶羧酰胺。
实施例4
N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙基〕丙酰胺的制备
将4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)-1-哌啶13.7g(50.0mmol)、2-乙基-2-唑啉7.6ml(75.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物1.90g(10.0mmol)在甲苯(50ml)中加热回流6小时。反应液冷却后，加入15ml水和1M氢氧化钠水溶液15ml。萃取后去除水层。再将有机层用30ml水水洗2次后，在65℃下接种，冷却至10℃。过滤析出的结晶，减压干燥，得到标题化合物17.1g(44.5mmol)(收率89％)。1H NMR(CDCl3)
1.1ppm(3H，t：乙基CH3)
2.1ppm(4H，m：哌啶环CH2)
2.2ppm(2H，q：乙基CH2)
2.3ppm(2H，m：哌啶环CH2)
2.4ppm(2H，t：乙烯链CH2)
2.5ppm(2H，m：哌啶环CH2)
3.3ppm(2H，m：乙烯链CH2)
6.1ppm(1H，Br：酰胺NH)
6.9ppm(2H，s：环庚烯环2重结合CH)
7.2ppm(8H，m：苯环CH)
MS(ESI)计算值C25H28N2O(M+)373，实测值373。参考例5
采用实施例4得到的化合物，通过与参考例2及3同样的方法得到N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-亚基)哌啶基〕乙基〕-1-甲酰基-4-哌啶羧酰胺。
本发明在稳定且较温和条件下可以较好的收率制得作为血清素拮抗剂、抗血小板药等或其中间体的有效哌啶羧酰胺衍生物。

Claims (12)

1.一种通式(9)表示的哌啶羧酰胺衍生物的制备方法，
Figure C9880402800021
其中，X代表一个可带有取代基的哌啶基，或碳原子数为1至10的烷基，该取代基选自甲酰基和碳原子数为2至7的酰基；Y代表一个氢原子；以及Z代表一个-CH＝CH-基团，该方法包括在一种酸的存在之下，使通式(1)的2-噁唑啉化合物与通式(2)的哌啶衍生物或其盐进行反应这一步骤：
Figure C9880402800022
其中，X如上定义；
其中，Y和Z如上定义。
2.权利要求1的制备方法，其中通式(1)的X是可带取代基的哌啶基。
3.权利要求1的制备方法，其中该哌啶基的取代基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基基团。
4.权利要求1的制备方法，其中，通式(1)的X是具有一个甲酰基的哌啶基。
5.权利要求1的制备方法，其中通式(1)的X是碳原子数为1至10的烷基。
6.权利要求1的制备方法，其中通式(1)的X是碳原子数为1至6的烷基。
7.权利要求1的制备方法，其中通式(1)的X是甲基或乙基。
8.权利要求1的制备方法，其中该酸选自BF3·(CH3CH2)2O、氯化锌、对-甲苯磺酸、对-甲苯磺酸水合物以及甲磺酸。
9.权利要求1的制备方法，其中该酸选自BF3·(CH3CH2)2O、对-甲苯磺酸以及对-甲苯磺酸水合物。
10.权利要求1的制备方法，其中该酸的用量是2-噁唑啉化合物的3至75％摩尔％。
11.权利要求1的制备方法，其中该酸的用量是2-噁唑啉化合物的8至25％摩尔％。
12.通式(10)的一种哌啶羧酰胺衍生物，
其中，R1代表甲基或乙基；Y代表氢原子；以及Z代表一个-CH＝CH-基团。
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