TW418191B - Process for producing piperidinecarboxylic acid amides - Google Patents
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418191 A7 B7 _ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關做爲血淸素拮抗劑、抗血小板藥等或其 中間體有效之六氫吡啶羧醯胺衍生物之製造方法者。 心肌梗塞、腦栓塞等缺血性疾病與血栓大有相關，特 別是動脈之血栓其血小板爲扮演著重要功能者，因此，各 種抗血小板藥被陸續開發。例如：報告中特開平8 — 3 1 3 5載有做爲血淸素拮抗薬、抗血小板藥有效之化合物。 此化合物具六氫吡啶羧醯胺結構之化合物如下所示之製法 被公開著。 惟，其中所使用之2 _胺乙基溴化物爲有毒物質，且 ，反應中有可能造成致癌物質之氮雜環丙烷將產生，因此 工業上並非適用之方法，被強烈期待製造更具安全性之製 (請先閱--項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局男工消費合作杜印製 法。
本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS) A4规格（210X297公釐） 418191 A7 B7 五、發明説明（2 ) 本發明係以提供於工業上可製造六氫吡啶羧醯胺衍生 物之優異方法者爲目的。 本發明提供新穎之六氫吡啶羧醯胺衍生物者。 本發明其他目的可由以下記載及實施例中明示。 本發明者經精密硏究結果發現2 —噁唑啉系化合物與 目的物質之前驅物六氫吡啶衍生物於酸之存在下反應後， 可取得安全，且較溫和之條件下取得高收率之該六氫吡啶 羧醯胺衍生物，進而完成了本發明。 -訂 亦即，本發明係提供以一般式（1 )所示之2 —噁唑 啉系化合物與一般式（2 )所示之六氫吡啶衍生物或其鹽 於酸之共存下反應者爲其特徵之製造一般式（9 )所示之 六氫吡啶羧醯胺衍生物之方法者。
〔式中，X爲具取代基亦可之複環，具取代基亦可之 碳原子數1〜10之烷基、具取代基亦可之碳原子數1〜 1 0之烷氧基，具取代基亦可之碳原子數3〜1 0之環烷 基、其取代基亦可之碳原子數2〜1 0之脂烯基，具取代 基亦可之碳原子數1〜6之烷基部份之具碳原子數7〜 1 2之芳烷基或苯基者。〕 .δΓ 經濟部中央標準局员工消費合作社印聚
Y
本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS > Α4规格（2丨0X297公釐） • 5- A7 B7 五、發明説明（3 ) 〔式中，Y爲氫原子或鹵原子者，Z爲下式（3 (4 ) 基者〕 (5)、 （6)、 （7)、及（8)任一之有機 CH=CH- (3) ~ S - C Η： (4) -〇-CHs (5) -S- -0- (6) -ch2 -CH； (8) (7)
(9) 〔式中，X、Y、及z與上述相同意義。〕 本發明係提供一般式（1 〇)所示之六氫吡啶羧醯胺 衍生物者。
(10) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〔實施本發明之最佳形態〕 做爲本發明所使用之一般式（1 )所示之2 —噁唑啉 系化合物X者如：具取代基亦可之複環、具取代基亦可之 碳原子數1〜1 0之烷基，具取代基亦可之碳原子數1〜 1 0之烷氧基，具取代基亦可之碳原子數3〜1 0之環烷 基，具取代基亦可之碳原子2〜1 0之脂烯基，具取代基
本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公漦）_ 6 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 4 i ci ί 9] A7 B7 五、發明説明（4 ) 亦可之碳原子數1〜6之烷基部份之具碳原子數7〜1 2 之芳烷基或苯基者。 做爲該複環之例如：吡啶基、哌啶基、1 一哌啶基、 嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、 硫茂基、呋喃基等等 做爲該碳原子數1〜10之烷基例者可爲直鏈亦可爲 分支狀者，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基 、庚基、辛基、壬基、癸基等等。 該碳原子數1〜10之烷氧基之例可爲直鏈或分枝狀 者如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧 基、庚氧基、辛氧基等例》 該碳原子數3〜1 0之環烷基之例如：環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基 、等例》 做爲該碳原子數爲2〜10之脂烯基之例者可爲直鏈 亦可爲分枝狀者，如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基 、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等例》 具該碳原子數1〜6烷基部份之碳原子數7〜1 2之 芳烷基之例者其烷基部份可爲分枝狀或直鏈者，如：苯甲 基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基等例。 此等可爲具取代基者，亦可不具取代基者。X者具有 苯基時，或複環、環烷基時，環上之取代位置可任意置放 ，取代基之例如：上述之烷基、烷氧基、脂烯基者。 一般式（1 )所示之2 -噁唑啉系化合物可藉由 本紙張尺度逋用中國困家棣準（CNS ) A4规格（210X297公i )~~~Γ7Τ
六氫吡啶衍生物 3 )〜（8 )任 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 乂‘； A7 B7 五、發明説明（5 )
Journal of American Chemical Society ( J. Am. Chem. Soc )，第82卷、第2032頁，1960年所載方法簡單 製造之。例如：2_(1_甲醯基_4一哌啶基）_2_ 噁唑啉係由1 一甲醯異哌啶酸與2 _胺基乙醇所調製之醯 胺化合物於鹼性條件下，使對甲苯磺醯氯化物作用後製造 之。又，X其甲基之2_甲基一 4，5 —二氫一1 ，3 — 噁唑基及X其乙基之2 —乙基一 4，5_二氫_1 ，3-噁唑基等被市販者，可以較廉價輕易到手。 本發明所使用之一般式（2 )所示之 之Y係爲氫原子或鹵原子，Z代表下式（ (請先閲-----¾本頁)
一之有機基者。 _ — CH=CH- _ S — C Η 2 · — —〇 — C Ha — (3) (4) (5) -s - — CH* —CHi 一 (6) (7) (8) 般式（2 ) 所示之六氫吡啶衍生物係Journal of medicinal Chemistry , 第8 卷、第8 2 9 頁 .19 6 5 年 特 開 昭 5 0-18 4 7 8 號公報， 特開 平 3 — 128 3 號 公 報 及 特開平5 — 2 0 8 9 7 6 號公 報 等所載之公 知 合 物 者 > 可藉由特 開 平3 -12 8 3 5 4 號公報，特 開. 5 — 2 0 8 9 7 6 號 公報 等所載之 方法 輕 易製造之。 例 4 — ( 5 Η二苯 並 (a ，d〕環 庚烯 一 5 — qridene ) 1 一 /、- 氫 吡啶係4 — (5 Η二苯並 〔a 1 d〕環庚烯 一 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)A4规格（2丨0X297公釐） A7 418 19t
B7 五、發明說明<iB ) ' .^1 I .^1 n ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —qridene ) — 1 ~甲基六氫吡啶與氯甲酸乙酯等相互反應 後’以乙氧硫基取代甲基之後，於氫氧化鉀等下使乙氧碳 基脫離後取得者。 本發明所使用之酸之路易斯酸之例如：BF3( CH3CH2) 2〇、氯化鋅、做爲氫核酸之例者如：對甲 苯磺酸、甲磺酸、硫酸、硝酸等例。惟，爲抑制副產物或 爲提高收率以對甲苯磺酸或其水和物者爲最佳選擇。酸之 用量可採較大範圍使用之，但以對2 -噁唑啉系化合物而 言爲3〜7 5莫耳爲佳，較佳爲4〜7 0莫耳％，更佳爲 6〜6 0莫耳％，較理想者爲5〜5 0莫耳％，更理想者 爲8〜2 5莫耳％，最理想者爲1 〇〜70莫耳％者。小 於5莫耳％則反應收率將降低，反之大於1 〇 〇莫耳％則 不但不經濟，其收率亦不佳。 --線 本發明之反應溫度依其原料種類、溶媒種類、其他條 件不同而異，一般爲5(TC〜140°C，較佳者爲70°C〜130°C， 更理想者爲80〜1 2 5°C者。大於1 40°C時，因原料 、溶媒等之氣化務必時用壓力容器，反之，小於5 時 經濟部¾慧財產局負工消费合作社印製 ，反應速度明顯下降於工業上實施有困難均不理想。 本發明所使用之反應溶媒可以氯仿、四氯化碳等鹵化 烴基類、苯、甲苯、二甲苯、等之芳香族烴基類、庚烷、 己烷等烴基類等使用之。水、醇類易導致2_噁唑啉之分 解故不理想。另外亦可不使用溶媒進行反應。 藉由本發明製造方法所取得之反應生成物可以自由體 或其鹽被單離精製之。單離精製可藉由萃取、濃縮、餾去 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公#) -9 -
五、發明説明（7 ) 、結晶化、各種色譜法昇進行之。 本發明製造方法所製造之一般式（9 )所示之部分六 氫吡啶羧醯胺衍生物由特開平8 - 3 1 3 5號公報等公知 可有效做爲血淸素拮抗劑， 抗血小板藥等之用。 如 =特開 平8 — 3135號公報中， 被公開一般式（9 ) 中 ，Y代 表氫原子或鹵原子者，Z爲下式（3)、 （4) % (6 ) 及（8)任一之有機基者， -CH=CH- —S — C Η 2 — (3) (4) -s- 一 CH2 —CFU — (6) C8) X爲具取代基亦可之複環（較佳者以具有取代基亦可 之吡啶基、哌啶基、1 -哌啶基、嗎啉基、嗎啉代基、硫 代嗎啉基、硫代嗎啉代基或哌嗪基），具取代基亦可之碳 數1〜8烷基，具取代基亦可之碳原子數4〜8之環烷基 或具取代基亦可之碳原子數1〜8之烷氧基之化合物者。 根據所公開其X所具有之取代基以如下之（11)、（ 1 2 )任一均爲理想者。 R2—CO—— (11) R3 — N- (12) R4 上述取代基中，R2代表氫原子、碳原子數1〜6之烷 基或烷氧基、烷基被取代亦可之胺基、或醯胺烷基者，R3
本紙張尺度逋用中國鬮家標準（CNS>A4规格（210X297公釐）_ 1Q (請先閲讀I,
經濟部中央樣準局負工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（8 ) 及R4爲相同或相異、氫原子、碳原子數1〜6之烷基、醯 基或烷氧碳基或烷基被取代亦可之胺碳基者。 X所具取代基之具體例有甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯、胺 基甲醯基、正_甲基胺基甲醯基、正一乙基胺基甲醯基、 正—丙基胺基甲醯基、N，N —二甲基胺基甲醯基、正— 甲醯縮水甘油基、正-乙醯縮水甘油基、正一甲醯基 _胺基丙醯基、正一乙醯基一 yS —胺基丙醯基、正—甲基 —正—甲醯基 '正—甲基一正一乙醯基 '正一甲基一正一 丙醯基、正一乙基-正一甲醯基或正一乙基-正~乙醯基 等例。 又，Z具有式（5)、 （7)時與X具取代基之碳原 子數2〜10之脂烯基、具取代基之碳原子數1〜6之烷 基部份之具碳原子數7〜12之芳烷基或苯基亦同。 做爲如上述之自體血淸素拮抗劑，抗血小板藥等有效 之公知化合物可藉由本發明方法經一般反應後簡易製造之 〇 另外’ 一般式（9 )所示之六氫吡啶羧醯胺者，上述 以外之化合物如X未具取代基碳數爲i〜i 〇之烷基，未 具取代基之碳原子數3〜1 〇之環烷基，未具取代基之碳 原子數2〜1 0之脂烯基、未具取代基之碳原子數1〜6 院基部份具碳原子7〜1 2之芳烷基或苯基時（較理想爲 未取代基之碳原子數1〜1 〇之烷基，特別理想者爲未具 取代基之碳原子數1〜3之烷基）之化合物可做爲有效之 本紙張尺度適用中國國ϋ率（CNS ) A4規格（210x297公羞) (請先閱砩
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 418 19 五、發明説明（9 ) 前述血淸素拮抗劑、抗血小板藥等之中間體之用。做爲中 間體使用時，一般式（9 )所示六氫吡啶羧醯胺衍生物藉 由酸，如1 0%硫酸水溶液等水解後，做成一般式（1 3 )所示之化合物後，X之羧酸衍生物，如與1 一甲醯異哌 啶酸（1 4 )等縮聚後，可取得做爲血淸素拮抗藥、抗血 小板藥有效之六氫吡啶羧醯胺衍生物，如一般式（1 5 )
(15) Z與上述意義相同 4 訂 上述反應中，X、Y， 如上述經過中間體時 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 做爲中間體者，由市販之2 -噁唑啉系化合物可簡單合成之點，以下述一般式（1 0 ) 所示之六氫吡啶羧醯胺衍生物爲特別理想。
(10) 式中，R1爲甲基或乙基、Y及Z與上述意義相同。 如上述，製造含於一般式（9 )所示化合物之該做爲 本紙張尺度逋用中國國家輕準（CNS ) A4C格（2丨0X297公釐）.12- A7 418191 B7 _ 五、發明説明（1〇 ) 血淸素拮抗劑、抗血小板藥有效之六氫吡啶羧醯胺衍生物 時，做爲取代基X之導入方法者可適宜選擇如上述之經由 中間體導入者或預先導入2 _噁唑啉系化合物藉由一段反 應後，直接製造目的化合物之方法。 另外，本發明中，做爲有效之一般式（9 )所示之血 淸素拮抗劑、抗血小板藥之六氫吡啶羧醯胺衍生物藉由1 段反應後製造之後，此做爲中間體使用後，藉由上述方法 導入其他取代基後，製造出其他作用之血淸素拮抗劑、抗 血小板藥者亦可。 實施例 藉由以下實施例進行本發明之詳細說明，惟，本發明 並未僅限此實施例中》 參考例1 : 2_ (1_甲醯基—4 一哌啶基）一 2 — 噁唑啉之製造 於1—甲醯異哌啶酸5 . 02g (32 · Ommo 1 )中加入1 0 02甲苯，更於4 5 °C下加入氯化亞硫醯 2 . 8mt(38 . 4mmo 1)與 N，N —二甲基甲醯胺 0 . lm£，於60 °C下攪拌30分鐘後，調製酸氯化物。 先於2 —胺乙醇1 · 95g (32 . Ommo 1)中 3〇°C下將乙腈1004、三乙胺14 . 7m£( 105·6mmo1)依序調製爲酸氯化物後，攪拌3小 時。濾別不溶物後，濃縮濾液之後取得精油。 取得之油溶於乙腈7 04與甲苯7 02中。之後，加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 4 18 19 A7 B7 五、發明説明（11 入 對 甲 苯 磺 酸 氯 化 物 6 • 1 0 g ( 3 2 . 0 m m 0 1 ) 與 吡 啶 1 0 • 1 2 g ( 1 2 8 . .◦mmol) 後， 於 一 3 0 °c 下 攪 拌 1 小 時 之 後 加 熱迴流攪拌1晚。j 反應 液 加 入 乙 睛 3 5 m£ 9 滴 別 不 溶 牧 後 ，濃縮濾液。取得5 睛油 以 矽 膠 柱 體 色 譜 法 ( 氯 仿 甲 醇= 9 : 1 )精製之後 ，取 得 標 題 化 合物 2 • 4 5 S ( 1 3 • 4 m mol)(收率 4 2 % ) 〇 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 1 7 Ρ Ρ m ( 2 Η ，m :六氫吡啶環C Η 2 ) 2 0 Ρ Ρ m ( 2 Η » m :六氫吡啶環C Η 2 ) 2 6 Ρ Ρ m ( 1 Η » m :六氫吡啶環c Η 2 ) 2 9 Ρ Ρ m ( 1 Η ，m :六氫吡啶環C Η 2 ) 3 2 Ρ Ρ m ( 1 Η ’ m :六氫吡啶環C Η 2 ) 3 7 Ρ Ρ m ( 1 Η * m :六氫吡啶環C Η 2 ) 3 9 Ρ Ρ m ( 2 Η ，t :噁唑啉環C Η 2 ) 4 3 Ρ Ρ m ( 2 Η ，t :噁唑啉環C Η 2 ) 4 3 Ρ Ρ m ( 1 Η 5 m :六氫吡啶環C Η 2 ) 8 1 Ρ Ρ m C 1 Η ，s :甲醯基C Η 0 ) Μ S ( Ε S I ) 計 算- 暄c 9 Η 1 4 Ν 2 0 2 ( Μ h ) 1 8 3 實 測 値 1 8 3 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之洼意事項再填寫本頁) 實施例1 正〔2_〔4 — (5H —二苯並〔a，d〕環庚烯— 5 — qri dene )哌啶基〕乙基〕一1-甲醯基一4 —六氫吡 啶羧醯胺之製造 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公漦） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 41ίΠ9^ Α7 _Β7____ 五、發明説明（12 ) 將2 — (1_甲醯基_4 —哌啶基）一2 —噁唑啉 0 . 5〇g (2 - 7mmo 1)、甲苯 12J、4 — (5 Η -二苯並〔a，d〕環庚嫌—5 - qridene) — 1 —六氫 吡啶Ο 50g (1 . 8mmo 1 )、對甲苯磺酸一水和 物0.35g(1.8mmo1)加熱迴流攪拌1晚。溶 媒餾去後，接種於加入乙腈64、水184、 6M氫氧化 鈉水溶液0 . 22之溶液中。將析出結晶冷卻後濾取，藉 由減壓乾燥後取得標題化合物0 . 5 3 g (收率：6 5% )° 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 1 . 5ppm 〜2 6ppm (1 5H，m :乙烯鏈CH2、六氫吡啶環、 六氫吡啶環（異哌啶酸）） 2 . 7ppm (1H，d :六氫吡啶環（異哌啶酸） ) 3 . lppm (1H，d :六氫吡啶環（異哌啶酸） ) 3.3卩？111(211，（5:乙烯鏈（：112) 3 . 7ppm (1H，d :六氫吡啶環（異哌啶酸） ) 4 . 4ppm (1H，d :六氫吡啶環（異哌啶酸） ) 6.2卩卩111(111，1311:醢胺1^1^) 6 _ 9ppm (2H，s :環庚烯環2重結合CH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用令國國家摞率（CNS > A4規格（210X297公釐） •15- 4 18 19* a7 _B7____ 五、發明説明（13 ) 7 ..3ppm (8H，m:苯環 CH) 8 . Oppm (1Η，s :甲酸基 CHO) MS (ES I )計算値 C29H33N3〇2 (M+) 456 實 測値4 5 6 實施例2 正—〔2_〔（4，5H —二苯並〔a，d〕環庚烯 —5 — qridene)喊陡基〕乙基〕乙酸Sic之製is 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 4 - ( 5 -二苯並〔a，d〕環庚烯—5— qridene )—1-六氫吡啶 52 . 8g (193mmo 1 )、2 — 甲基一2 -噁唑啉25 · 〇nve(289mmo 1)與對甲 苯磺酸—水和物7 · 34g (38 · 6mmo 1)於甲苯 (1 8 54)中進行加熱迴流6小時。反應液冷卻後加入 甲苯6404、水4054與6乂氫氧化鈉水溶液9，7 m«後，於7 5 t下萃取後去除水層》更將有機層以1 6 2 m£之水2次水洗後，於6 5°C下接種後冷卻至1 0°C。濾 取析出之結晶後減壓乾燥之後，取得標題化合物6 4 . 3 g(179mmol)(收率 93%)。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 2,Oppm(3Η， s:乙醯基CH3) 2 · lppm(4H，m:六氫吡啶環 CH2) 2 . 3ppm (2H，m:六氫吡啶環 CH2) 2·4ppm(2H，t:乙烯鏈CH2) 2 . 5ppm (2H，m:六氫吡啶環 CH2) 本紙張纽4财财家料· ( CNS > A4*UM 2IGX297公釐)~~_ 4 18 19 1 a7 B7___ 五、發明説明（14 ) 3 . 3PPm(2H，m:乙嫌鏈 CH2) 6.1卩？111(111，13]：:醯胺1^:9) 6 . 9PPm (2H，s :環庚烯環2重結合CH) 7 · 2ppm (8H，m:苯環 CH) MS (ES I )計算値 C24H2eN2〇 (M+) 3 5 9實測値3 5 9 參考例：正_2 — (4 — (5H —二苯並〔a ’ b〕環庚 烯-5 — qridene)哌啶基）乙胺之製造 於正-2 —（4 — (5H—二苯並〔a ’ b〕環庚烯 —5 — qridene)呢陡基）乙醯胺 5 7 · 4 g ( 1 6 0 mmo1)中加入5602之水及95%硫酸624後， 進行6小時加熱迴流。反應液冷卻後以6M氫氧化鈉水溶 液4 1 〇m£中和之。於6 2 2m£甲苯將析出結晶溶解後去 除水層，取得含標題化合物49 . Og (155mmo 1 )之甲苯溶液（收率96 . 5%) ^ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 1.4ppm(2H，br:胺 NH2) 2 · lppm (4H，m:六氫吡啶環 CH2) 2 _ 3ppm (4H，m :乙烯鏈CH2、六氫吡啶環 C Η 2 ) 2 . 6ppm (2H，m:六氫吡啶環 CH2) 2，7ppm (2H，m:乙烯鏈 CH2) 6 . 9ppm (2H’ s :環庚烯環2重結合CH) -17- (請先閲讀背面之&意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國躅家橾率（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 _ B7___ 五、發明説明（15 ) 7 . 3ppm (8H，m :苯環 CH) MS (ES I)計算値 C22H24N2 (M+) 3 17 實測値3 1 7 參考例3 :正—2— (4— (5H —二苯並〔a，b〕環 庚燦一5 — qridene)呢陡基）乙基〕一1 —甲酿基一4 — 六氫吡啶羧醯胺之製造 於1—甲醯基異哌啶酸28 . 7g (182mmo 1 )之甲苯懸浮液中加入氯甲酸乙酯1 7 · 4m6 ( 1 8 2 mmo 1 )之後，於5°C下滴入三乙胺25 . 4mC ( 1 8 2 m m ο 1 )，攪拌1小時。於此液中滴入正一2_ (4 — ( 5 H -二苯並〔a，b〕環庚稀-5 —Qridene) 哌啶基）乙胺之甲苯溶液327g (15%濃度，155 mmol)，攪拌1小時。將反應液以pH3之水萃取後 去除有機層，更調整爲p Η 7之後以醋酸乙酯再萃取後去 除水層。有機層經加熱後冷卻晶析，濾取析出之結晶。減 壓乾燥後，取得標題化合物59 . lg (134mmo 1 )(收率：86.5%)。 實施例3 正—2 —〔 （4_ (5H —二苯並〔a ’ b〕環庚嫌 —5 — qridene )哌啶基）乙基〕乙醯胺之製造 將4 一（5H —二苯並〔a，b〕環庚烯—5 — qridene) -1—哌啶 1 . 36g (5 . Ommo 1)、2 本紙張尺度適用中困«家樣率（CNS > A4规格< 2丨Ο X 297公釐）_ 18 . (請先閱讀背面之.«.$項再填寫本頁)
經濟部中央標準局男工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 一甲基—2 —噁唑啉 0 . 84m£(10 _ ΟπΊΐηο 1)與 三氟化硼醯鹵化物0，6 1J (5 Omm〇 1 )於甲苯 (1 0 m£ )中進行加熱迴流3小時。反應液冷卻後’以 3 02之二氯甲烷、4 Ome飽和蘇打水17 5°C下萃取後 去除水層。將有機層濃縮乾固後，取得結晶化之標題化合 物1.24g(3.5mmo1)(收率69%) ° 參考例4 利用實施例3所取得化合物與參考例2及3同法取得 正—2 —〔 （4 — (5H —二苯並〔a，b〕環庚稀—5 -qridene )哌啶基）乙基〕-1 一甲醯基—4 一六氫吡啶 羧醯胺。 實施例4 正—2 - (4 — (5H —二苯並〔a，b〕環庚烯一 5 — qridene)哌啶基）乙基〕丙醯胺之製造 將4 - (5H —二苯並〔a，b〕環庚烯一 5-qridene) — 1-呢陡 1 3 · 7g (50 Ommo 1 )、 2-乙基—2_ 噁唑啉 7 . 64(75 . Ommo 1 )與 對甲苯磺酸一水和物1 . 9〇g (10 . Ommo 1 )於 甲苯（5 0m£)中進行加熱迴流6小時。反應液冷卻後， 力口入1 52之水與1M氫氧化鈉水溶液1 ，萃取後去 除水層。更將有機層以3 02水做2次水洗後，6 5t下 接種後冷卻至1 o°c。濾取析出之結晶後，減壓乾燥之， 本紙張尺度適用中國國家揉丰（CNS>A4规格（210Χ25Π公釐）_伯 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) -丁 _ Β7 五、發明說明（17 ) p 取得檩題化合物1 7 · 1 g ( 4¾¾^ Fi 8 9%)。 1 Η N M R ( C D C Is)
)(收率 2 7
1 p p m ( 3 H 1 p p m ( 4 H 2 ρ p m ( 2 H 3 p p m ( 2 H 4 p p m ( 2 H 5 ρ p m ( 2 H 3 p p m ( 2 H 1 ρ p m ( 1 H 9 ρ p m C 2 H 2 ρ p m ( 8 H MS(ESI)計算値C25H28N20 測値3 7 3 t ·乙基 C H 3 ) m :六氫吡啶環CH2) Q ·乙基C H 2 ) m :六氫吡啶環CH2) t :乙烯鏈C H 2 ) m:六氫吡啶環CH2) m :乙烯鏈c H 2 ) B r :醯胺N H ) s :環庚烯環2重結合C H ) m :苯環C H ) (M + ) 3 7 3 實 — ！ — — — il—i—雜訂·1__ — I 線 — Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部暫慧財產局員工消费合作社印製 參考例5 利用實施例4所取得之化合物與參考例2及3同法取 得正一 2 —〔（4 一（5H -二苯並〔a ，b〕環庚嫌_ 5 — qridene)呢症基）乙基〕一1 一甲醯基一4 一六氫π比 啶羧醯胺》 本發明可取得做爲血淸素拮抗劑、抗血小板藥等或其 中間體之有效六氫吡啶羧醣胺衍生物於安全且較溫和條件 下取得較佳之收率。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 * 297公釐） -20-
Claims (1)
- 附件ΙΑ: 4 18 19 申请專利範圍 Λ,χ B8 C8 D8 Λ 8 ;.7 1 ◦ 4 8 9 6 號專利申請案..二 ^W Y 中文申請專利範圍修正本.一---------------- 民國8 9年8月修正 1.一種以一般式（9)所示的六氫吡啶羧醯胺衍生 物之製造方法’(9) 〔式中，X、 Υ、 Ζ與下述意義相同者〕，其特徵係以— 般式（1 )Ό ⑴ X- (請先聞讀背而之注意事項再填寫本頁) <1T 經濟.部智龙財4局員工消費合作.社印製〔式中，X爲可具有取代基之哌啶基，碳原子數1〜 6之烷基、碳原子數1〜6之烷氧基，碳原子數3〜6之 環烷基、碳原子數2之脂烯基，作爲取代基有甲醯基、乙 醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、 三甲基乙醯、胺基甲醯基、正-甲基胺基甲醯基、正一乙 基胺基甲醯基、正-丙基胺基甲醯基、Ν，Ν -二甲基胺 基甲醯基、正-甲醯縮水甘油基〕 所示之2 ~噁唑啉系化合物與一般式（2 ) 〔式中，Υ爲氫原子，Ζ爲下式（3)之有機基者〕 农紙張尺度適用中國國家榣準< CNS ) A4«l格（210X 2的公螓） 9 :0 A8SSD8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 ~ C H = C Η —(3 ) 所示之哌啶衍生物或其鹽於選自於三氟化硼乙醚化合物、 氯化鋅、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸水和物以及甲磺酸所成 的群之酸共存下，再於選自於鹵素烴類、芳香族烴類、以 及烴類所成的群之溶媒中，於5 0〜1 4 0°C下進行反應 〇 2 .如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，一般 式（1 )之X爲可具有取代基之哌啶基》 3 .如申請專利範圍第1項之製造方法，其中使用對 一般式（1 )所示的噁唑啉系化合物而言爲3〜7 5莫耳 %之酸。 4 ·如申請專利範圍第1項之製造方法，其中酸爲選 自於三氟化硼乙醚化合物、對甲苯磺酸以及對甲苯磺酸水 和物所成的群。 5 .如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，一般 式（1)之X爲碳數1〜6之烷基者。 6 ·如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，一般 式（1 )之X爲甲基或乙基者。 7 .如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，一般 式（1 )之X爲具有甲醯基的哌啶基，Z爲式（3 )之有 機基者《 8 .如申請專利範圍第7項之製造方法，其中，一般 式（1 )之X爲甲基或乙基者。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) V 裝 >SJ· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格<210 * 297公釐） -2 - A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製-------------y 裝 / I (請先閱讀背面之.注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A4规格<210 X 297公釐〉 -3- 六、申請專利範圍 9 ·如申請專利範圍第1項之製造方法’其中酸爲對 訂- 公告衣 第8Ή0肋96號專利申請案中文說明書修正頁民國88年9月修正 4 id 29 ί 申請曰期 87年 4 月 1日 案 號 87104896 類 別 (以上各攔由本局填註）%專利説明書 中 文 發明 名稱 英文 名 姓 國 籍 六氬吡啶羧馥胺衍生物之製造方法 Process for producing piperidinecarboxylic acid amides 黻祟弘 并本良 新山直 ⑴SS (1)曰本 0 曰本 (3) 日本 裝 發明 人 住、居所 姓名 (名稱〉 (1)日本囲神奈川縣川崎市川崎B鈴木町--- 味素株式会社中央研究所内 Ο 日本國神奈川縣川崎市川崎匾鈴木町一 味©素株式会社中央研究所内 13 层*要 <1)味之素投份有限公司 味(0素株式会社 it 線 請 中_^_ 經濟部工消費合作社印製 國 藉 住、居所 (事務所> 代表. 姓名 (1)日本 ⑴日本囲東京都中央B京橋一丁目一五番一號 ⑴江頭邦雄 本紙張尺度遑用中ea家標年（CNS) A4現格（210X297公藿） A7 418 19tB7 五、發明說明<iB ) ' .^1 I .^1 n ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —qridene ) — 1 ~甲基六氫吡啶與氯甲酸乙酯等相互反應 後’以乙氧硫基取代甲基之後，於氫氧化鉀等下使乙氧碳 基脫離後取得者。 本發明所使用之酸之路易斯酸之例如：BF3( CH3CH2) 2〇、氯化鋅、做爲氫核酸之例者如：對甲 苯磺酸、甲磺酸、硫酸、硝酸等例。惟，爲抑制副產物或 爲提高收率以對甲苯磺酸或其水和物者爲最佳選擇。酸之 用量可採較大範圍使用之，但以對2 -噁唑啉系化合物而 言爲3〜7 5莫耳爲佳，較佳爲4〜7 0莫耳％，更佳爲 6〜6 0莫耳％，較理想者爲5〜5 0莫耳％，更理想者 爲8〜2 5莫耳％，最理想者爲1 〇〜70莫耳％者。小 於5莫耳％則反應收率將降低，反之大於1 〇 〇莫耳％則 不但不經濟，其收率亦不佳。 --線 本發明之反應溫度依其原料種類、溶媒種類、其他條 件不同而異，一般爲5(TC〜140°C，較佳者爲70°C〜130°C， 更理想者爲80〜1 2 5°C者。大於1 40°C時，因原料 、溶媒等之氣化務必時用壓力容器，反之，小於5 時 經濟部¾慧財產局負工消费合作社印製 ，反應速度明顯下降於工業上實施有困難均不理想。 本發明所使用之反應溶媒可以氯仿、四氯化碳等鹵化 烴基類、苯、甲苯、二甲苯、等之芳香族烴基類、庚烷、 己烷等烴基類等使用之。水、醇類易導致2_噁唑啉之分 解故不理想。另外亦可不使用溶媒進行反應。 藉由本發明製造方法所取得之反應生成物可以自由體 或其鹽被單離精製之。單離精製可藉由萃取、濃縮、餾去 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公#) -9 - A5 B5 418 19 、中文《明摘要（發 六氫吡啶羧醯胺衍生物之製造方法） 提供一以2 —噁唑啉系化合物與六氫吡啶衍生物於酸 共存下與之反應者爲特徵之做爲血淸素拮抗劑，抗血小板 藥等或其中間體有效之六氫吡啶羧醯胺衍生物之製造方法 *該製造方法做爲血淸素拮抗劑、抗血小板等或其中間體 極有效之六氫吡啶羧醯胺衍生物之工業上爲極佳之製造方 法者·英文發明摘要（發明之名稱：PROCESS FOR PRODUCING PIPeiUDINECARBOXYLIC ACID AMIDES An industrially excellent process for producing pipendinecarboxyUc acid amides which are useful as serotonin antagonists, thrombocytic agents, etc. or intermediates of the same, characterized by reacting 2-oxazoline compounds with piperidine derivatives in the piesence of acids. -----------^------IT------T <請先«讀背面之注意事項再填寫本Jr各櫚) 經濟部中央標準局月工消费合作杜印製 ΜΛίΜΛ遑用中W目家標率《CNS ) A*狀（21〇 x撕公瘦） -2 附件ΙΑ: 4 18 19 申请專利範圍 Λ,χ B8 C8 D8 Λ 8 ;.7 1 ◦ 4 8 9 6 號專利申請案..二 ^W Y 中文申請專利範圍修正本.一---------------- 民國8 9年8月修正 1.一種以一般式（9)所示的六氫吡啶羧醯胺衍生 物之製造方法’(9) 〔式中，X、 Υ、 Ζ與下述意義相同者〕，其特徵係以— 般式（1 )Ό ⑴ X- (請先聞讀背而之注意事項再填寫本頁) <1T 經濟.部智龙財4局員工消費合作.社印製〔式中，X爲可具有取代基之哌啶基，碳原子數1〜 6之烷基、碳原子數1〜6之烷氧基，碳原子數3〜6之 環烷基、碳原子數2之脂烯基，作爲取代基有甲醯基、乙 醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、 三甲基乙醯、胺基甲醯基、正-甲基胺基甲醯基、正一乙 基胺基甲醯基、正-丙基胺基甲醯基、Ν，Ν -二甲基胺 基甲醯基、正-甲醯縮水甘油基〕 所示之2 ~噁唑啉系化合物與一般式（2 ) 〔式中，Υ爲氫原子，Ζ爲下式（3)之有機基者〕 农紙張尺度適用中國國家榣準< CNS ) A4«l格（210X 2的公螓）
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