DE69819315T2 - Verfahren zur herstellung von piperidincarbonsäureamiden - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Piperidincarbonsäureamid-Derivaten, die sich als Serotonin-Antagonisten, antithrombozytische Mittel oder als Zwischenprodukte für diese eignen.
  • Ischämische Erkrankungen, wie Herzinfarkt und Hirninfarkt stehen mit Thromben im Zusammenhang. Es wird speziell angenommen, daß Thrombozyten eine wichtige Rolle bei der Bildung von Thrombosen in den Arterien spielen. Daher wurden verschiedene antithrombozytische Mittel entwickelt. Beispielsweise wird in der ungeprüften veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (nachstehend als "J. P. Kokai" bezeichnet) Nr. Hei 8-3135 über Verbindungen berichtet, die als Serotonin-Antagonisten oder antithrombozytische Mittel geeignet sind. Dort wird das folgende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit einer Piperidincarbonsäureamid-Struktur unter diesen Verbindungen beschrieben.
  • Figure 00010001
  • Das bei diesem Verfahren verwendete 2-Aminoethylbromid ist jedoch eine giftige Substanz und durch die Reaktionen ist es möglich, daß karzinogenes Aziridin gebildet wird. Daher wird dieses Verfahren zur Herstellung im industriellen Maßstab nicht bevorzugt. Unter diesen Bedingungen bestand der Wunsch nach einem sichereren Verfahren.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist Aufgabe der Erfindung, ein industriell ausgezeichnetes Verfahren zur Herstellung von Piperidincarbonsäureamid-Derivaten bereitzustellen.
  • Nach intensiven Untersuchungen haben die Erfinder festgestellt, daß die vorstehend beschriebenen Carbonsäureamid-Derivate sicher und in hoher Ausbeute unter relativ milden Bedingungen erhalten werden können, indem eine 2-Oxazolinverbindung mit einem Piperidinderivat, welches ein Vorläufer der angestrebten Verbindung ist, in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird. Die vorliegende Erfindung wurde auf Basis dieser Erkenntnis fertiggestellt.
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Piperidincarbonsäureamid-Derivaten der allgemeinen Formel (9) zur Verfügung gestellt, welches die Stufe der Umsetzung einer 2-Oxazolinverbindung der allgemeinen Formel (1) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (2) oder einem Salz davon in Gegenwart einer Säure und bei einer Temperatur von 50° bis 140°C umfaßt,
    Figure 00020001
    worin X einen heterocyclischen Ring, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten haben kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die eine Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält, und die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe darstellt,
    Figure 00030001
    worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Halogenatom darstellt und Z eine organische Gruppe einer der nachstehenden Formeln (3), (4), (5), (6), (7) und (8) darstellt,
    Figure 00030002
    worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • X in der allgemeinen Formel (1) für die erfindungsgemäß verwendeten 2-Oxazolinverbindungen ist ein heterocyclischer Ring, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und mit einer Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Phenylgruppe.
  • Die heterocyclischen Ringe umfassen beispielsweise Pyridyl-, Piperidyl-, Piperidino-, Morpholinyl-, Morpholino-, Thiomorpholinyl-, Thiomorpholino-, Piperazyl-, Thienyl- und Furyl-Gruppen.
  • Die Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen können entweder geradekettig oder verzweigt sein und sie können beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decyl-Gruppen einschließen.
  • Die Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen können entweder geradekettig oder verzweigt sein und zu ihnen gehören beispielsweise Methoxyl-, Ethoxyl-, Propoxyl-, Butoxyl-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- und Octyloxy-Gruppen.
  • Die Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen schließen beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecyl-Gruppen ein.
  • Die Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen können entweder geradekettig oder verzweigt sein und sie schließen beispielsweise Ethylen-, Propylen-, Buten-, Penten-, Hexen-, Hepten-, Octen-, Nonen- und Decen-Gruppen ein.
  • In den Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die auch eine Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, kann die Alkyleinheit entweder geradekettig oder verzweigt sein. Zu diesen gehören beispielsweise die Phenylmethyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, Phenylpentyl- und Phenylhexyl-Gruppe.
  • Diese Gruppen X können entweder substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn X eine Phenylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe ist, ist die Position des Substituenten am Ring nicht speziell eingeschränkt und der Substituent kann irgendeine der vorstehend beschriebenen Alkyl-, Alkoxy- und Alkenyl-Gruppen sein.
  • 2-Oxazolinverbindungen der allgemeinen Formel (1) können zum Beispiel mit Hilfe eines Verfahrens leicht hergestellt werden, das in Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Band 82, S. 2032 (1960) beschrieben ist. So kann beispielsweise 2-(1-Formyl-4-piperidino)-2-oxazolin durch Umsetzen einer Amidoverbindung (hergestellt aus 1-Formylisonipecot-Säure und 2-Aminoethanol) mit p-Toluolsulfonylchlorid unter basischen Bedingungen hergestellt werden. 2-Methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol der allgemeinen Formel (1), worin X eine Methylgruppe ist und 2-Ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol der allgemeinen Formel (1), worin X eine Ethylgruppe ist, sind zu relativ niedrigem Preis kommerziell erhältlich.
  • In der allgemeinen Formel (2) für die erfindungsgemäß verwendeten Piperidinderivate stellt Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom dar und Z bedeutet eine organische Gruppe irgendeiner der nachstehenden Formeln (3) bis (8):
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (2) sind bekannte Verbindungen, die in Journal of Medicinal Chemistry, Band 8, S. 829 (1965) und in J. P. KOKAI Nr. Sho 50-18478, Hei 3-12835, Hei 5-208976 etc. beschrieben sind. Sie können leicht mit Hilfe der in JP KOKAI Nr. Hei 3-128354 und Hei 5-208976 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]-1-piperidin durch Umsetzen von 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-methylpiperidin mit Ethylchlorformiat oder dergleichen zum Ersatz der Methylgruppe durch eine Ethoxycarbonylgruppe oder dergleichen und anschließendes Eliminieren der Ethoxycarbonylgruppe oder dergleichen, beispielsweise mit Kaliumhydroxid, hergestellt werden.
  • Als erfindungsgemäß verwendbare Säuren umfassen die Lewissäuren beispielsweise BF·(CH3CH2)2O und Zinkchlorid und die Protonsäuren umfassen beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure. Unter diesen wird p-Toluolsulfonsäure oder der Hydrat am stärksten bevorzugt, um die Bildung von Nebenprodukten zu verhindern und das angestrebte Produkt in hoher Ausbeute zu erhalten. Die Menge der hier verwendeten Säure liegt innerhalb eines relativ breiten Bereiches. Sie beträgt vorzugsweise 3 bis 75 mol%, stärker bevorzugt 4 bis 70 mol%, weiter bevorzugt 6 bis 60 mol% und weiter bevorzugt 5 bis 50 mol%, insbesondere bevorzugt 8 bis 25 mol% und am stärksten bevorzugt 10 bis 17 mol%. Wenn sie kleiner als 5 mol% ist, wird die Reaktionsausbeute erniedrigt und wenn im Gegenteil die Säuremenge mehr als 100 mol% beträgt, ist dies unwirtschaftlich und die Reaktionsausbeute wird in einem solchen Fall vermindert.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Reaktionstemperatur, die in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsmaterialien, der Art des Lösungsmittels und anderen Bedingungen variiert, ist 50 bis 140°C, vorzugsweise 70 bis 130°C und noch stärker bevorzugt 80 bis 125°C. Bei einer hohen Temperatur von mehr als 140°C ist ein Druckgefäß erforderlich, weil die Ausgangsmaterialien und das Lösungsmittel gasförmig werden und im Gegensatz dazu wird eine Temperatur von weniger als 50°C nicht bevorzugt, um die Reaktion in industriellem Maßstab durchzuführen, weil die Reaktionsrate ernsthaft vermindert wird.
  • Zu erfindungsgemäß verwendbaren Reaktionslösungsmitteln gehören halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol und Kohlenwasserstoffe, wie Heptan und Hexan. Wasser und Alkohole werden nicht bevorzugt, weil sie die Zersetzung von 2-Oxazolin verursachen. Die Reaktion kann auch ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Das mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Reaktionsprodukt wird in Form der freien Verbindung oder eines Salzes davon isoliert und gereinigt. Die Isolierung/Reinigung kann durch Extraktion, Konzentrieren, Destillation, Kristallisation und verschiedene chromatographische Methoden durchgeführt werden.
  • Es ist bekannt, daß einige der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Pyridincarbonsäureamid-Derivate der allgemeinen Formel (9) als Serotonin-Antagonisten oder antithrombocytische Mittel verwendbar sind, beispielsweise aus J. P. KOKAI Nr. Hei 8-3135. So beschreibt z. B. J. P. KOKAI Nr. Hei 8-3135 Verbindungen der allgemeinen Formel (9), worin Y entweder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, Z eine organische Gruppe einer der nachstehenden Formeln (3), (4), (6) und (8) darstellt:
    Figure 00080001
    und X ein heterocyclischer Ring, der einen Substituenten aufweisen kann (vorzugsweise eine Pyridyl-, Piperidyl-, Piperidino-, Morpholinyl-, Morpholino-, Thiomorpholinyl-, Thiomorpholino- oder Piperazyl-Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann), eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem Substituenten oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, darstellt. Gemäß J. P. KOKAI Nr. Hei-8-3135 ist der Substituent von X vorzugsweise ein Substituent einer der folgenden Formeln (11) oder (12):
    Figure 00080002
    worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino- oder Acylaminoalkyl-Gruppe, die mit einer Alkylgruppe substituiert sein kann, darstellt und R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminocarbonylgruppe, die mit einer Alkylgruppe substituiert sein kann, darstellen.
  • Beispiele der Substituenten von X umfassen die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isova leryl-, Pivaloyl-, Carbamoyl-, N-Methylcarbamoyl-, N-Ethylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, N-Formylglycyl-, N-Acetylglycyl-, N-Formyl-β-alanyl-, N-Acetyl-β-alanyl-, N-Methyl-N-formyl-, N-Methyl-N-acetyl-, N-Methyl-N-propionyl-, N-Ethyl-N-formyl- und N-Ethyl-N-acetyl-Gruppe.
  • Wenn Z eine organische Gruppe der Formel (5) oder (7) ist und X eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einem Substituenten, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Substituenten und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, sind Beispiele für die Substituenten von X die gleichen wie die vorstehend beschriebenen.
  • Die an sich bekannten Verbindungen, die, wie vorstehend beschrieben ist, als Serotonin-Antagonisten oder antithrombocytische Mittel verwendbar sind, können leicht mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens durch eine einstufige Reaktion hergestellt werden.
  • Andererseits eignen sich Piperidincarbonsäureamide der vorstehenden allgemeinen Formel (9), die von den vorstehend beschriebenen verschieden sind, als Zwischenprodukte für die Serotonin-Antagonisten oder antithrombocytischen Mittel. So eignen sich Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (9), worin X eine substituentenfreie Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine substituentenfreie Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine substituentenfreie Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine substituentenfreie Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe (vorzugsweise eine substituentenfreie Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, speziell bevorzugt eine substituentenfreie Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) bedeutet, als Zwischenprodukte für die Serotonin-Antagonisten oder die antithrombotischen Mittel. Wenn eine solche Verbindung als Zwischenprodukt eingesetzt wird, wird ein Piperidincarbonsäureamid-Derivat der allgemeinen Formel (9) mit einer Säure, wie 10%iger wäßriger Schwefelsäurelösung, hydrolisiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) zu erhalten und diese Verbindung wird mit einem Carbonsäurederivat von X, wie 1-Formylisonicopeticsäure (14) kondensiert, wobei ein Piperidincarbonsäureamid-Derivat erhalten wird, wie das durch die allgemeine Formel (15) dargestellte, das als Serotonin-Antagonist oder antithrombocytisches Mittel verwendbar ist
    Figure 00100001
    worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind.
  • Wenn das gewünschte Produkt in der vorstehend beschriebenen Weise über das Zwischenprodukt erhalten wird, ist das Zwischenprodukt besonders bevorzugt ein Piperidincarbonsäure-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (10), weil diese leicht aus handelsüblichen 2-Oxazolin-Verbindungen hergestellt werden können:
    Figure 00100002
    worin R1 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und Y und Z wie vorstehend definiert sind.
  • Für die Herstellung der Piperidincarbonsäureamid-Derivate, die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (9) gehören und sich als Serotonin-Antagonisten oder antithrombotische Mittel eignen, kann das Herstellungsverfahren der beabsichtigten Verbindung in geeigneter Weise aus zwei Methoden ausgewählt werden, nämlich der vorstehend beschriebenen Methode, bei der über das Zwischenprodukt ein Substituent X eingeführt wird, und der Methode, bei der Substituent X vorher in die 2-Oxazolinverbindung eingeführt wird und das angestrebte Produkt direkt durch eine einstufige Reaktion hergestellt wird.
  • In der vorliegenden Erfindung werden Piperidincarbonsäureamid-Derivate der allgemeinen Formel (9), die als Serotonin-Antagonisten oder antithrombocytische Mittel verwendbar sind, durch die einstufige Reaktion hergestellt, wonach diese Derivate als Zwischenprodukt verwendet werden können und ein weiterer Substituent mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Methode eingeführt wird, so daß ein Serotonin-Antagonist oder antithrombocytisches Mittel mit einer anderen Funktion erhalten wird.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter verdeutlicht, welche jedoch die Erfindung keinesfalls beschränken sollen.
  • Referenzbeispiel 1:
  • Herstellung von 2-(1-Formyl-4-piperidino)-2-oxazolin:
  • 100 ml Toluol wurde zu 5,02 g (32,0 mmol) 1-Formylisonipecotsäure gegeben. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,8 ml (38,4 mmol) Thionylchlorid und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid bei 45°C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt, wobei ein Säurechlorid erhalten wurde.
  • 100 ml Acetonitril, 14,7 ml (105,6 mmol) Triethylamin und das wie vorstehend erhaltene Saurechlorid wurden in der angegebenen Reihenfolge nacheinander zu 1,95 g (32,0 mmol) 2-Aminoethanol bei 30°C zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde.
  • Das so erhaltene Öl wurde in 70 ml Acetonitril und 70 ml Toluol gelöst. 6,10 g (32,0 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 10,12 g (128,0 mmol) Pyridin wurden zu der Lösung zugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei –30°C und dann unter Erhitzen unter Rückfluß über Nacht gerührt. 35 ml Acetonitril wurden zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen wurde das Filtrat konzentriert. Das erhaltene Öl wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 9 : 1) gereinigt, wobei 2,45 g (13,4 mmol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 42%)
    1H NMR (CDCl3)
    1,7 ppm (2H, m: Piperidinring CH2)
    2,0 ppm (2H, m: Piperidinring CH2)
    2,6 ppm (1H, m: Piperidinring CH2)
    2,9 ppm (1H, m: Piperidinring CH2)
    3,2 ppm (1H, m: Piperidinring CH2)
    3,7 ppm (1H, m: Piperidinring CH2)
    3,9 ppm (2H, t: Oxazolinring CH2)
    4,3 ppm (2H, t: Oxazolinring CH2)
    4,3 ppm (1H, m: Piperidinring CH2)
    8,1 ppm (1H, s: Formylgruppe CHO)
    MS (ESI) berechnet: C9H14N2O2(M+)183, gefunden: 183
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-[2-[4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-xyliden)piperidino]ethyl]-1-formyl-4-piperidincarbonsäureamid:
  • 0,50 g (2,7 mmol) 2-(1-Formyl-4-piperidino)-2-oxazolin, 12 ml Toluol, 0,50 g (1,8 mmol) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-piperidin und 0,35 g (1,8 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden unter Erhitzen und Rückfluß über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde eine Lösung gegeben, die 6 ml Acetonitril, 18 ml Wasser und 0,2 ml 6 m wäßrige Natriumhydroxidlösung und Impfkristalle enthielt. Die so gebildeten Kristalle wurden abgekühlt und durch Filtration entnommen und danach unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,53 g der Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 65%).
    1H NMR (CDCl3)
    1,5 ppm–2,6 ppm [15H, m: Ethylenkette CH2, Piperidinring, Piperidinring
    (Isonipecotinsäure)]
    2,7 ppm [1H, m: Piperidinring (Isonipecotinsäure)]
    3,1 ppm [1H, d: Piperidinring (Isonipecotinsäure)]
    3,3 ppm (2H, q: Ethylenkette CH2)
    3,7 ppm (1H, d: Piperidinring (Isonipecotinsäure)]
    4,4 ppm [1H, d: Piperidinring (Isonipecotinsäure)]
    6,2 ppm (1H, br: Amid NH)
    6,9 ppm (2H, s: Cycloheptenring-Doppelbindung CH)
    7,3 ppm (8H, m: Benzolring CH)
    8,0 ppm (1H, s: Formylgruppe CHO)
    MS (ESI) berechnet: C29H33N3O2(M+)456, gefunden: 456
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-[2-[(4,5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino]ethyl]acetamid:
  • 52,8 g (193 mmol) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-piperidin, 25,0 ml (289 mmol) 2-Methyl-2-Oxazolin und 7,34 g (38, 6 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden unter Rückfluß in Toluol (185 ml) während 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt. 640 ml Toluol, 405 ml Wasser und 9,7 ml 6 m wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben, um eine Extraktion bei 75°C durchzuführen, und die wäßrige Schicht wurde entfernt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 162 ml Wasser gewaschen. Nach dem Animpfen bei 65°C wurde das erhaltene Gemisch auf 10°C abgekühlt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration entnommen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 64,3 g (179 mml) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 93%).
    1H NMR (CDCl3)
    2,0 ppm (3H, s: Acetylgruppe CH3)
    2,1 ppm (4H, m: Piperidinring CH2)
    2,3 ppm (1H, m: Piperidinring CH2)
    2,4 ppm (1H, t: Ethylenkette CH2)
    2,5 ppm (2H, m: Piperidinring CH2)
    3,3 ppm (2H, m: Ethylenkette CH2)
    6,1 ppm (1H, br: Amid NH)
    6,9 ppm (2H, s: Cycloheptenring-Doppelbindung CH)
    7,2 ppm (8H, m: Benzolring CH)
    MS (ESI), berechnet: C24H26N2O(M+)359, gefunden: 359
  • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von N-2-(4-(5H-Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yliden)piperidino)ethylamin:
  • 560 ml Wasser und 62 ml 95%ige Schwefelsäure wurden zu 57,4 g (160 mmol) N-2-[(4-5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino]ethyl]acetamid gegeben und das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde gekühlt und dann mit 410 ml 6 m wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die dabei gebildeten Kristalle wurden in 622 ml Toluol gelöst. Die wäßrige Schicht wurde entfernt, wobei eine Lösung erhalten wurde, die 49,0 g (155 mmol) der Titelverbindung in Toluol enthielt (Ausbeute: 96,5%).
    1H NMR (CDCl3)
    1,4 ppm (2H, br: Amin-NH2)
    2,1 ppm (4H, m: Piperidinring CH2)
    2,3 ppm (4H, m: Ethylenkette CH2, Piperidinring CH2)
    2,6 ppm (2H, m: Piperidinring CH2)
    2,7 ppm (2H, s: Ethylenkette CH2)
    6,9 ppm (2H, s: Cycloheptenring-Doppelbindung CH)
    7,3 ppm (8H, m: Benzolring CH)
    MS (ESI) berechnet: C22H24N2(M+)317, gefunden: 317
  • Referenzbeispiel 3:
  • Herstellung von N-2-[(4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino)ethyl]-1-formyl-4-piperidincarbonsäureamid:
  • 17,4 ml (182 mmol) Ethylchlorformiat wurden zu einer Suspension von 28,7 g (182 mmol) 1-Formylisonipecotinsäure in Toluol gegeben. 25,4 ml (182 mmol) Triethylamin wurden bei 5°C in das resultierende Gemisch eingepfropft und es wurde dann eine Stunde lang gerührt. 327 g einer Lösung (Konzentration: 15%, 155 mmol) von N-2-(4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino)ethylamin in Toluol wurde in das erhaltene flüssige Gemisch eingetropft und das Gemisch wurde dann eine Stunde gerührt. Nach der Extraktion mit Wasser vom pH 3 wurde die organische Schicht entfernt. Der pH Wert wurde auf 7 eingestellt. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde erhitzt und danach gekühlt, wobei Kristalle abgeschieden wurden, die durch Filtration entnommen wurden. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurden 59,1 g (134 mmol) der Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 86,5%).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von N-2[(4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino)ethyl]acetamid:
  • 1,36 g (5,0 mmol) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-piperidin, 0,84 ml (10,0 mmol) 2-Methyl-2-oxazolin und 0,61 ml (5,0 mmol) Bortrifluorid-etherat wurden drei Stunden unter Rückfluß in Toluol (10 ml) erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt. Nach der Extraktion mit 30 ml Dichlorethan und 40 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 75°C wurde die wäßrige Schicht entfernt.
  • Die organische Schicht wurde zur Trockne konzentriert, wobei 1,24 g (3,5 mmol) der kristallisierten Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 69%).
  • Referenzbeispiel 4
  • N-2-[(4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino)ethyl]-1-formyl-4-piperidincarbonsäure wurde aus der in Beispiel 3 gebildeten Verbindung in gleicher Weise wie in Referenzbeispielen 2 und 3 erhalten.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von N-2-[(4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino)ethyl]propionamid:
  • 13,7 g (50,0 mmol) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-piperidin, 7,6 ml (75,0 mmol) 2-Ethyl-2-Oxazolin und 1,90 g (10,0 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden sechs Stunden lang unter Rückfluß in Toluol (50 mol) erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt. Nach der Extraktion mit 15 ml Wasser und 15 ml 1 m wäßriger Natriumhydroxidlösung wurde die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen. Nach dem Animpfen bei 65°C wurde das Produkt auf 10°C gekühlt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration entnommen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 17,1 g (44,5 mmol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 89%)
    1H NMR (CDCl3)
    1,1 ppm (3H, t: Ethylgruppe CH3)
    2,1 ppm (4H, m: Piperidinring CH2)
    2,2 ppm (2H, q: Ethylgruppe CH2)
    2,3 ppm (2H, m: Piperidinring CH2)
    2,4 ppm (2H, t: Ethylenkette CH2)
    2,5 ppm (2H, m: Piperidinring CH2)
    3,3 ppm (2H, m: Ethylenkette CH2)
    6,1 ppm (1H, br: Amid-NH)
    6,9 ppm (2H, s: Cycloheptenring-Doppelbindung CH)
    7,2 ppm (8H, m: Benzolring CH)
    MS (ESI) berechnet: C25H28N2O(M+)373, gefunden: 373
  • Referenzbeispiel 5
  • N-2-[(4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidino)ethyl]-1-formyl-4-piperidincarbonsäureamid wurde aus der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung in gleicher Weise wie in Referenzbeispielen 2 und 3 erhalten.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können Piperidincarbonsäureamid-Derivate, die sich als Serotoninantagonisten, antithrombozytische Mittel oder Zwischenprodukte für diese eignen, in hoher Ausbeute unter sicheren, relativen milden Bedingungen erhalten werden.

Claims (25)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Piperidincarbonsäureamidderivats der allgemeinen Formel (9)
    Figure 00180001
    worin X einen heterocyclischen Ring, welcher substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche substituiert sein kann, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche substituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe darstellt, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt und Z eine organische Gruppe einer der folgenden Formeln (3), (4), (5), (6), (7) und (8) darstellt
    Figure 00180002
    welches die Stufe umfaßt, bei der eine 2-Oxazolinverbindung der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00190001
    worin X wie oben definiert ist, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (2)
    Figure 00190002
    worin Y und Z wie oben definiert sind, oder einem Salz davon in Gegenwart einer Säure und bei einer Temperatur von 50°C bis 140°C umgesetzt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X in der allgemeinen Formel (1) ein heterocyclischer Ring, welcher substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem Substituenten, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem Substituenten, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einem Substituenten, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche substituiert ist, oder eine Phenylgruppe ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X in der allgemeinen Formel (1) ein heterocyclischer Ring, welcher substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem Substituenten, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem Substituenten oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche substituiert sein kann, ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei Z in der allgemeinen Formel (1) eine organische Gruppe der Formel (3), (4), (6) oder (8) ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei Y in der allgemeinen Formel (1) ein Wasserstoffatom ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X in der allgemeinen Formel (1) ein heterocyclischer Ring ist, welcher substituiert sein kann, Y ein Wasserstoffatom ist und Z die organische Gruppe der Formel (3) ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei X in der allgemeinen Formel (1) Pyridyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Thiomorpholinyl, Thiomorpholino, Piperazyl, Thienyl oder Furyl, welche substituiert sein können, ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Substituent aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Formylglycyl, N-Acetylglycyl, N-Formyl-β-alanyl, N-Acetyl-β-alanyl, N-Methyl-N-formyl, N-Methyl-N-acetyl, N-Methyl-N-propionyl, N-Ethyl-N-formyl und N-Ethyl-N-acetyl besteht.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X in der allgemeinen Formel (1) eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte Aralkylgruppe mit bis 12 Kohlenstoffatomen und einer Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X in der allgemeinen Formel (1) eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X in der allgemeinen Formel (1) Methyl oder Ethyl ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei Z durch die Formel (3) dargestellt ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei Y ein Wasserstoffatom ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei X Methyl ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X in der allgemeinen Formel (1) eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, Y ein Wasserstoffatom ist und Z die organische Gruppe der Formel (3) ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei X in der allgemeinen Formel (1) Methyl oder Ethyl ist.
  17. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Säure unter Bortrifluoridetherat, Zinkchlorid, p-Toluolsulfonsäure, einem Hydrat davon und Methansulfonsäure ausgewählt ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Säure unter p-Toluolsulfonsäure, einem Hydrat davon und Bortrifluoridetherat ausgewählt ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Säure p-Toluolsulfonsäure oder ein Hydrat davon ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei p-Toluolsulfonsäure oder ein Hydrat davon in einer Menge von 8 bis 25 Mol-%, bezogen auf die 2-Oxazolinverbindung, verwendet wird.
  21. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, welches in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und Kohlenwasserstoffen besteht.
  23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, welches ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.
  24. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches ferner das Isolieren des resultierenden Piperidincarbonsäureamidderivats umfaßt.
  25. Verfahren nach Ansprach 24, welches ferner das Reinigen des Piperidincarbonsäureamidderivats in Form der freien Säure oder eines Salzes davon umfaßt.
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