DE2650961C2 - - Google Patents

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GD Searle LLC
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Description

Tertiäre Amine sind bislang durch Reaktion von einem cyclischen sekundären Amin mit einem primären Alkylhalogenid in Gegenwart eines Säureacceptors in einem organischen Lösungsmittel hergestellt worden. Solche Reaktionen weisen mannigfaltige Nachteile, wie lange Reaktionsdauer bei hohen Temperaturen sowie die Bildung verschiedener Nebenprodukte, auf.
So erfordert z. B. die Alkylierung von 4-(4-Chlorphenyl)- piperidin-4-ol mit 4-Chlor-4′-fluorbutyrophenon bis zur Beendigung etwa 40 Stunden bei einer Rück­ flußtemperatur von etwa 117°C, bei Verwendung von 4-Methyl- 2-pentanon als Lösungsmittel, Natriumcarbonat als Säureacceptor und Kaliumjodid als Alkylierungspromotor. Bei einer Modifizierung dieses Verfahrens, bei der eine 5 : 1 Mischung von Toluol und 4-Methyl-2-pentanon als Reaktionslösungsmittel benutzt wird, sind zur Beendigung der Reaktion 72 Stunden bei einer Rückflußtemperatur von etwa 110°C erforderlich.
Während der langen Erhitzungsdauer, die dieser Typ von Verfahren erfordert, verfärbt sich die Reaktionsmischung in beträchtlichem Maße, was wahrscheinlich auf die Bildung von verschiedenen Nebenprodukten zurückzuführen ist. Die Entfärbung der Endprodukte erfordert Umkristallisation und oft die Anwendung von entfärbend wirkender Tierkohle. Solche Arbeitsweisen sind sowohl zeitraubend als auch kostspielig und führen zu einer niedrigeren Gesamtausbeute an dem gewünschten Produkt.
Die Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung gewisser tertiärer Amine durch Kondensation eines cyclischen sekundären Amins mit einem primären Alkylhalogenid in Wasser in Gegenwart eines Säureaccetors. Überraschenderweise und unerwartet werden bei Anwendung dieses Reaktionsmediums die Ausbeuten erhöht, mildere Reaktionsbedingungen möglich und reinere Produkte erhalten. Die Isolierung des Endproduktes wird auch durch das Fehlen großer Volumen an organischen Lösungsmitteln, die von dem Produkt entfernt werden mußten, und dadurch erleichtert, daß das Produkt durch eine einfache Abtrennung isoliert werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylrest darstellt,
R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl-, Pyridylrest, die Cyangruppe oder Wasserstoff bedeutet,
R′′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl-, Pyridylrest oder Wasserstoff bedeutet,
oder
R′ und R′′ gemeinsam ein Sauerstoffatom sein können oder eine Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe oder jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten und
einen Piperidino-, Alkylpiperidino-, Dialkylpiperidino-, Alkoxypiperidino-, Hydroxypiperidino-, Cyanopiperidino-, Arylpiperidino-, 4-Aryl-4-hydroxypiperidino-, 4-Aryl-4-alkoxycarbonylpiperidino-, 4-Aryl-4-cyanopiperidino-, Pyrrolidino-, Alkylpyrrolidino-, Dialkylpyrrolidino-, Alkoxypyrrolidino-, Hexamethylenimino-, Azabicycloalkyl- oder Diazabicycloalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkoxygruppen, 7 bis 9 Kohlenstoffatomen im Azabicycloalkylrest und 6 bis 7 Kohlenstoffatomen im Diazabicycloalkylrest bedeutet, wobei die Arylreste aus Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylresten bestehen, und von deren Salzen, durch Umsetzung eines cyclischen sekundären Amins der allgemeinen Formel:
worin
die angegebene Bedeutung aufweist, mit einem primären Alkylhalogenid der allgemeinen Formel:
worin
X Brom, Chlor oder Jod bedeutet,
R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl-, Pyridyl- oder Cyanorest oder Wasserstoff bedeutet,
R′′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylrest oder Wasserstoff bedeutet, oder
R′ und R′′ jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder gemeinsam eine Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe bedeuten und
Alk und R die angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Säureakzeptors.
Einige Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl etc.. Einige Beispiele für Alkylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind: Äthylen, Propylen, Trimethylen sowie 1,4-Pentylen.
Der Punkt, an dem die Verbindung zu der Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylgruppe stattfindet, ist nicht kritisch. Somit umfaßt die Formel die 2-Toluyl-, 3- Toluyl-, 4-Toluyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- sowie 4- Pyridyl-Gruppen.
Die oben angegebenen Halogenphenylgruppen können ein oder mehrere Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatome enthalten und umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: 3-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,3,4,5,6- Pentachlorphenyl, 2,5-Dibromphenyl oder 2-Brom-5-jodphenyl.
Einige Beispiel für cyclische sekundäre Aminogruppen, die
entsprechen, sind: 2-, 3-, oder 4-Alkylpiperidino, wie 2-Äthyl- piperidino oder 4-Isopropylpiperidino-, 2,4-, 2,5- oder 3,5-Dialkylpiperidino, 2,4-Dimethylpiperidino, 2- Methoxypiperidino oder 3-Methoxypiperidino, 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxypiperidino, 4-Cyanpiperidino, 4-Phenylpiperidino oder 4-Toluylpiperidino, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidono oder 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino, 4-Äthoxycarbonyl-4- phenylpiperidino oder 4-(4-Chlorphenol)-4-methoxycarbonyl- piperidino, 4-Cyan-4- phenylpiperidino, 3-Methylpyrrolidino, 3,4- Dimethylpyrrolidino, 2-Methoxypyrrolidino, 7-Azabicyclo-[2.2.1]-hept-7-yl, 2-Azabicyclo-[2.2.2)- oct-2-yl, 2-Azabicyclo-[3.2.1]-oct-2-yl, 3-Azabicyclo- [3.2.1]-oct-3-yl, 6-Azabicyclo-[3.2.1]-oct-6-yl, 3-Azabicyclo-[3.2.2]-non-3-yl, 8-Azabicyclo-[4.3.0]- non-8-yl, 2-Azabicyclo-[3.2.2]-non-2-yl, 2-Azabicyclo- [3.3.1]-non-2-yl, 3-Azabicyclo-[3.3.1]-non-3-yl, 2-Azabicyclo-[4.3.0]-non-3-yl, 7-Azabicyclo-[4.3.0]- non-7-yl, 8-Azabicyclo-[4.3.1]-dec-8-yl, 2-Azabicyclo- [4.4.0]-dec-2-yl, und 7-Azabicyclo-[4.2.2]-dec-7-yl sowie 1,4-Diazabicyclo-[4.3.0]- non-4-yl und 1,4-Diazabicyclo-[4.4.0]-dec-4-yl.
Die Alkylgruppen der cyclischen sekundären Aminogruppen enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Des gleichen enthalten die Alkoxygruppen in dem Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Einige Beispiel für die Arygruppen sind: Phenyl, Halogenphenyl, Toluyl sowie Pyridyl. Die Halogenphenylgruppen können 1 oder mehrere Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatome enthalten. Der Punkt der Verbindung zu der Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylgruppe ist nicht kritisch. Die Azabicycloalkylgruppen enthalten 7 bis 9 Kohlenstoffatome und die Diazabicycloalkylgruppen 6 oder 7 Kohlenstoffatome.
Das Verfahren der Erfindung umfaßt die Kondensation eines cyclischen sekundären Amins der allgemeinen Formel:
worin
die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem primären Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
worin
X Brom, Chlor oder Jod,
R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl-, Pyridylrest, die Cyanogruppe oder Wasserstoff,
R′′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl-, Pyridylrest oder Wasserstoff bedeuten,
R′ und R′′ jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder gemeinsam Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe bedeuten können und
Alk und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in Wasser in Gegenwart eines Säureacceptors.
Einige Beispiele für geeignete Säureacceptoren sind - ohne daß hieraus eine Beschränkung hergeleitet werden soll: Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat sowie Natriumbicarbonat. Besonderer Vorzug als Säureacceptor für die Anwendung in Kondensationen, in denen die reagierenden Moleküle keine alkaliempfindlichen Substituenten enthalten, wird Kaliumhydroxid gegeben. Enthalten die Reaktanten alkaliempfindliche Substituenten, wie z. B. einen Ester, wird ein milderer Säureacceptor, wie z. B. Kaliumbicarbonat, bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur des Verfahrens der Erfindung ist vorzugsweise gleich der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums. Da viele der in dem Verfahren der Erfindung benutzten Ausgangsmaterialien bei Raumtemperatur fest und in Wasser im wesentlichen unlöslich sind, tritt bei den Rückflußtemperaturen Schmelzen der organischen Reaktanten und Bildung eines 2-Phasensystems, bestehend aus den flüssigen Reaktanten und Wasser ein. Bei festen Reaktanten mit niedrigem Schmelzpunkt oder bei flüssigen Reaktanten können niedrigere Temperaturen benutzt werden, jedoch das hat eine entsprechend länge Reaktionsdauer zur Folge.
Die geeignete Reaktionsdauer für Durchführung des Verfahrens der Erfindung liegt im Bereich von etwa 2 bis 5 Stunden. Als besonders geeignet hat sich eine Reaktionsdauer von etwa 3 bis 4 Stunden erwiesen, jedoch diese kann je nach Natur der Reaktanten und der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, variieren.
Während der Kondensationsreaktion können gewisse alkaliempfindliche Substituenten, die in dem Ausgangsmaterial vorhanden sind, in Gegenwart des Säureacceptors reagieren. Dies ist der Fall, wenn R′ und R′′ gemeinsam ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom bilden - das Molekül stellt dann ein alkaliempfindliches Halogenketon dar. Um die Bildung von Nebenprodukten aus einer solchen Verbindung während der Akylierung auf einem Minimum zu halten, wird das Keton vorzugsweise zunächst in ein Ketal übergeführt (z. B. R′ und R′′ stellen zwei Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil dar oder treten unter Bildung einer Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe zusammen). Die Ketongruppe läßt sich leicht durch Säurezusatz bei Beendigung der Kondensationsreaktion regenerieren.
Die Überführung der Ketongruppe in das entsprechende Ketal wird in einfacher Weise durch Behandlung mit einem Alkohol und einem Orthoester in Gegenwart eines Säurekatalysators bewirkt. Methanol, Äthanol sowie 1,2- Äthandiol stellen bevorzugte Alkohole, während Schwefel- und Salzsäure bevorzugte Säurekatalysatoren darstellen. Von den Orthoestern wird dem Methyl- sowie Äthyl-orthoformiat bei dieser Umwandlung der Vorzug gegeben.
Ein Alkylierungspromotor, wie Kaliumjodid, kann in dem Verfahren der Erfindung benutzt werden, wenn einer der Reaktanten ein Alkylchlorid ist. Jedoch diese Anwendung ist wahlfrei.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß außerordentlich niedrige Reaktionszeiten benötigt werden, wobei nahezu doppelt so hohe Ausbeuten wie nach den bekannten Verfahren erzielt werden. Unter den gegebenen Bedingungen, d. h. in einem Zweiphasensystem, bestehend aus Wasser und den flüssigen Reaktanten, tritt keine Peralkylierung auf, wie dies gemäß den Aussagen der US-PS 33 79 764 zu erwarten gewesen wäre. Zusätzlich läßt sich das gewünschte Endprodukt sehr leicht isolieren. Da die hochmolekularen Produkte gewöhnlich ziemlich wasserunlöslich sind, können sie leicht in ein geeignetes organisches Lösungsmittel extrahiert werden. Das organische Lösungsmittel kann dann entfernt werden (z. B. durch Strippen unter vermindertem Druck), wobei das reine Produkt zurückbleibt. Es kann aber auch eine verdünnte wäßrige Säure zugefügt werden, wobei sich das Salz des gewünschten Produktes bildet, das sich leicht durch Filtration abtrennen läßt. Es hängt von der Natur des Endproduktes und der Art der Verunreinigungen ab, welche von diesen Verfahren zweckmäßig benutzt werden.
Das Verfahren der Erfindung kann zur Herstellung von zahlreichen nützlichen pharmazeutischen Verbindungen und von Zwischenprodukten benutzt werden, die sich bei der Synthese von pharmazeutischen Verbindungen als wertvoll erwiesen haben.
Das Verfahren der Erfindung hat sich als besonders zweckmäßig für die Herstellung der Verbindungen der GB-PS 11 41 664 (z. B. Haloperidol und der US-PS 28 98 340 (z. B. Diphenoxylat- Hydrochlorid erwiesen.
Weitere nützliche Verbindungen, die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlich sind, sind die der US-PSen 28 81 165 und 24 46 522 sowie der GB-PSen 765 510 und 881 893.
Außerdem können nach dem Verfahren der Erfindung die Zwischenprodukte, die für die Herstellung der Verbindungen der US-PSen 37 72 300, 37 90 581, 38 43 646 und 38 47 923 nützlich sind, erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung von Verbindungen unter Anwendung des Verfahrens der Erfindung im Detail beschrieben. In den Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf Gewichtsteile, sofern nicht Volumenteile angegeben sind. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist die gleiche, wie die zwischen Gramm und Millimetern. Die kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren wurden auf einem 60 mega-Hertz-Instrument bestimmt und in ppm (δ) angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 198,5 Tl 4-Chlor-4′-fluorbutyrophenon, 286,0 Tl Trimethylorthoformiat, 66 Tl Methanol und 2,3 Tl konzentrierter Schwefelsäure, rührte man bei Raumtemperatur zwei Stunden, gab dann 8,3 Volumenteile 1,1,3,3-Tetramethylguanidin zu und rührte die Mischung weitere zehn Minuten. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum erhielt man einen öligen Rückstand, den man in 56 Tl Methanol löste. In der so erhaltenen Lösung stellte man mit 50%iger Natronlauge den pH auf 11 bis 12 ein, fügte dann 1,7 Tl Natriumborhydrid zu und rührte die Mischung zehn Minuten. Die nicht weiße Mischung verdünnte man mit 140 Tl Wasser und extrahierte sie dann dreimal mit Portionen von 132 Tl n-Hexan. Die n-Hexanextrakte vereinigte man und wusch sie mit einer Portion von 140 Tl Wasser. Den wäßrigen Extrakt von den zuvor erhaltenen n-Hexanextraktionen extrahierte man erneut mit einer Portion von 46 Tl n-Hexan und vereinigte alle n-Hexanextrakte. Diese vereinigten n-Hexanextrakte trocknete man über wasserfreiem Kaliumcarbonat, entfärbte sie mit Kohle und filtrierte sie durch Kieselgur. Den n- Hexanextrakten setzte man 0,5 Volumenteile 1,1,3,3- Tetramethylguanidin zu und entfernte die Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene 1,1-Dimethoxy-1-(4-fluorphenyl)- 4-chlorbutan wies im NMR-Spektrum Spitzen bei δ = 1,4 (Multiplett), 2,0(Multiplett), 3,2(Singlett), 3,4(Triplett) und 7,3(Multiplett) auf.
In analoger Weise unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 3-Chlor-2,4′-dimethylpropiophenon wurde 1,1- Dimethoxy-1-(4-toluyl)-2-methyl-3-chlorpropan erhalten.
Eine Aufschlämmung von 120,0 Tl 4-(4-Chlorphenyl)- piperidin-4-ol-Hydrochlorid und 40,0 Tl Kaliumjodid in 500 Tl Wasser wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 35°C erwärmt. Sodann gab man 70,0 Tl Kaliumhydroxid dazu und nach weiterem Erhitzen auf etwa 55°C 138,0 Tl 1,1-Dimethoxy-1- (4-fluorphenyl)-4-chlorbutan. Die Temperatur steigerte man dann auf etwa 102°C und setzte das Erhitzen 3,5 Stunden fort. Nach Kühlen auf etwa 75°C gab man 785 Tl Toluol zu der Reaktionsmischung, rührte etwa fünf Minuten, gab weitere 320 Tl Toluol zu und trennte die wäßrige von der organischen Schicht. 102 Tl Methanol benutzte man, um den Kolben auszuspülen, was man zu der organischen Schicht gab, wobei man eine Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-1- [4-fluorphenyl)-4,4-dimethoxybutyl]-piperidin-4-ol erhielt. Sodann gab man 59 Tl konzentrierte Salzsäure unter Rühren zu einer Lösung der organischen Schicht, wobei eine Festsubstanz ausfiel, die man abfiltrierte, zweimal mit Portionen von 550 Volumenteilen einer 10 : 9 : 1 Aceton-Toluol-Methanol-Mischung, zweimal mit Portionen von 400 Volumenteilen einer 10 : 1 Aceton-Methanol-Mischung wusch und lufttrocknete. Die getrocknete Festsubstanz löste man dann in 1950 Tl Methanol unter gelindem Erhitzen auf einem Dampfbad, filtrierte die so erhaltene Lösung und fügte 300 Volumenteile konzentriertes Ammoniumhydroxid zu. Man setzte das Erhitzen unter Rückfluß etwa eine Stunde fort, dann gab man 2520 Tl Wasser zu und rührte die Aufschlämmung 1,5 Stunden bei etwa 75°C. Nach Kühlen auf etwa 25°C filtrierte man die Festsubstanz ab, wusch sie zweimal mit Portionen von 600 Volumenteilen einer 3 : 1 Mischung von Wasser-Methanol und trocknete sie an der Luft. Man erhielt so 4-[4-(-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]- 4′-fluorbutyrophenon in 82,5%-iger Ausbeute. Smp 148,5 bis 150,5°C.
Beispiel 2
4,87 Tl 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol, 1,91 Tl Kaliumjodid und 25 Tl deionisiertes Wasser wurden miteinander gerührt und gelinde unter Stickstoff erwärmt. Sodann gab man 2,75 Tl Kaliumbicarbonat und 6,17 Tl 1,1-Dimethoxy-1- (4-fluorphenyl)-4-chlorbutan zu und erhitzte die Mischung unter Rückfluß. Nach 4,5 Stunden Erhitzen ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, gab 55 Tl Toluol hinzu, trennte die wäßrige von der organischen Schicht und verwarf die wäßrige Schicht. Sodann versetzte man die organische Schicht mit 5,1 Tl Methanol, gab dann 2,5 Tl konzentrierte Salzsäure unter heftigem Rühren zu, kühlte den erhaltenen Niederschlag auf etwa 25°C, filtrierte ihn ab, wusch ihn zweimal mit Portionen von 22 Volumenteilen einer 10 : 9 : 1 Mischung von Aceton- Toluol-Methanol und zweimal mit Portionen von 20 Volumenteilen einer 10 : 1 Mischung von Aceton-Methanol. Nach Lufttrocknen erhielt man 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]- 4′-fluorbutyrophenon-Hydrochlorid in 80,1%iger Ausbeute, Smp 227-228°C. Diese Verbindung war das Hydrochloridsalz des Produktes des Beispiels 1.
Beispiel 3
Unter Stickstoff wurden 4,87 Tl 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin- 4-ol, 1,91 Tl Kaliumjodid und 25 Tl deionisiertes Wasser vereinigt und gelinde erwärmt. Man gab 1,65 Tl Kaliumhydroxid, sodann 6,12 Tl 1,1-Äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl)- 4-chlorbutan zu und erhitzte die Mischung unter Rückfluß. Nach 3,75 Stunden Rückfluß kühlte man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, gab 55 Tl Toluol zu, trennt die wäßrige von der organischen Schicht und verwarf die wäßrige Schicht. Sodann gab man 5,1 Tl Methanol zu der organischen Schicht, kühlte die Mischung auf etwa 25°C, setzte unter heftigem Rühren 3,1 Tl konzentrierte Salzsäure zu, filtrierte den ausgefallenen Niederschlag ab und wusch ihn zweimal mit Portionen von 22 Volumenteilen einer 10 : 9 : 1 Mischung von Aceton-Toluol- Methanol. Aus dem Filtrat erhielt man nach etwa 18 Stunden Stehen weiteren Niederschlag, den man abfiltrierte und mit dem zunächst isolierten Niederschlag vereinigte. Die so erhaltene Festsubstanz wusch man dann zweimal mit Portionen von 22 Volumenteilen einer 10 : 9 : 1 Mischung von Aceton-Toluol-Methanol und zweimal mit Portionen von 22 Volumenteilen einer 10 : 1 Mischung von Aceton- Methanol. Die so erhaltene Festsubstanz wurde an der Luft getrocknet, wobei man 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4- hydroxypiperidino]-4′-fluorbutyrophenon-Hydrochlorid in Form einer weißen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228°C in 75,5%iger Ausbeute erhielt. Dieses Produkt war identisch mit dem Produkt des Beispiels 2.
Beispiel 4
Wurde das in Beispiel 3 benutzte 4-(4-Chlorphenyl)- piperidin-4-ol durch die äquivalente Menge Piperidin ersetzt und das Verfahren in der in diesem Beispiel beschriebenen Weise wiederholt, erhielt man 4-Piperidino-4′- fluor-butyrophenon-Hydrochlorid, Smp 180-181°C.
Beispiel 5
Verwendet man die äquivalente Menge an 4-(4-Toluyl)- piperidin-4-ol anstelle des in Beispiel 3 benutzten 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol und arbeitet nach dem dort angegebenen Verfahren, so erhält man 4-[4-(4-Toluyl)- 4-hydroxypiperidino]-4′-fluorbutyrophenon-Hydrochlorid, das bei 216-218°C schmilzt.
Beispiel 6
Verwendet man die äquivalenten Mengen an 1,1-Dimethoxy-1- (4-toluyl)-2-methyl-3-chlorpropan und Piperidin anstelle des in Beispiel 3 eingesetzten 1,1-Dimethoxy-1-(4-fluorphenyl)- 4-chlorbutan und 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol und arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 3, so erhält man 2,4′-Dimethyl-3-piperidino-propiophenon- Hydrochlorid, Smp 176-177°C.
Beispiel 7
Zu einer Mischung von 78,5 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril, 19,7 Tl Kaliumjodid und 30,0 Tl 1,4-Diazabicyclo- [4.3.0]-nonan gab man unter Rühren und unter Stickstoff 70 Tl Wasser und 19,3 Tl Kaliumhydroxid. Die Mischung wurde unter Rühren zunächst auf 75-80°C und dann auf Rückflußtemperatur (108-112°C) erhitzt. Nach 3,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß kühlte man die Mischung auf etwa 25°C ab, fügte 180 Tl Äthyläther zu, extrahierte die erhaltene organische Schicht einmal mit einer 20%igen wäßrigen Salzsäure und dann mit einer 6%igen wäßrigen Salzsäure. Die wäßrigen Extrakte vereinigte man dann, machte sie mit 50%iger wäßriger Natronlauge basisch(bis auf pH 11,0) und extrahierte das erhaltene Öl mit drei Portionen von je 110 Tl Äthyläther. Die Ätherextrakte vereinigte man, trocknete sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhielt so 2,2-Diphenyl-4-(1,4-diazabicyclo-[4.3.0]-non-4-yl]- butyronitril in 89%iger Ausbeute. Korrektionen dieser Ausbeute, die den Reinheitsgrad von 1,4-Diazabicyclo- [4.3.0]-nonan (96%) widerspiegeln, ergaben eine Ausbeute von 93% für diese Reaktion. Der Siedepunkt des Produktes betrug Kp etwa 190-210°C (0.13 hPa).
Beispiel 8
Zu 70,6 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril gab man 27 Tl 1,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonan, 63 Tl deionisiertes Wasser und 15,5 Tl Kaliumhydroxid, erhitzte die Mischung unter Rühren auf 75-80°C und dann weiter unter Rückfluß. Nach 3,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß kühlte man die Mischung auf etwa 30°C und gab 180 Tl Äthyläther zu.
Die wäßrige Schicht trennte man ab und verwarf sie. Die restliche Ätherschicht extrahierte man dreimal mit Portionen von 100 Volumenteilen 1%iger Essigsäure in Wasser, zweimal mit 30%iger wäßriger Salzsäurelösung und zweimal mit 50%iger wäßriger Salzsäurelösung. Die Salzsäureextrakte vereinigte man, und machte sie bis zu pH 11,0 mit einer 50%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung alkalisch. Das so erhaltene Öl extrahierte man mit 3 Portionen von 150 Teilen Chloroform, vereinigte die Chloroformextrakte, wusch sie mit 100 Tl gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Kaliumcarbonat und destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhielt so 2,2-Diphenyl-4- (1,4-diazabicyclo-[4.3.0]-non-4-yl)-butyronitril, das mit dem Produkt von Beispiel 7 identisch war, in 86%iger Ausbeute. Korrektur dieser Ausbeute, um den Reinheitsgrad des 1,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonan (86,4%) widerzuspiegeln, ergab eine Ausbeute von 99,5% für diese Reaktion.
Beispiel 9
Bei Verwendung der äquivalenten Mengen an 1,1-Diphenyl- 3-chlorpropan und Hexamethylenimin anstelle des in Beispiel 7 verwendeten 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril und 1,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonan erhält man bei Anwendung des dort angegebenen Verfahrens 1-(3,3-Diphenylpropyl)- hexamethylenimin, Kp etwa 170-174°C (1.3 hPa).
Beispiel 10
Bei Verwendung der äquivalenten Mengen an 2-Phenyl-2-(3- pyridyl)-4-brombutyronitril und 2-Azabicyclo-[2.2.2]-octan anstelle des in Beispiel 7 verwendeten 2,2-Diphenyl-4- brombutyronitril und 1,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonan und unter Anwendung des dort angegebenen Verfahrens erhält man 2-Phenyl-2-(3-pyridyl)-4-(2-azabicyclo- [2.2.2]-oct-2-yl)-butyronitril.
Beispiel 11
Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, jedoch äquivalente Mengen an 2-Phenyl-2-(4-pyridyl)-4-brombutyronitril und 3- Azabicyclo-[3.2.2]-nonan anstelle von 2,2-Diphenyl-4- brombutyronitril und 1,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonan verwendet, wobei man 2-Phenyl-2-(4-pyridyl)-4-(3-azabicyclo- [3.2.2]-non-3-yl)-butyronitril erhielt.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 0,85 Tl 2-Azabicyclo-[2.2.2]-octan- Hydrochlorid in 20 Tl Wasser gab man unter Rühren und unter Stickstoff 0,71 Tl Kaliumhydroxid, fügte dann 1,90 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril zu und erhitzte die Mischung 3,5 Stunden unter Rückfluß. Danach kühlte man die Reaktionsmischung auf etwa 60°C ab, fügte 13 Tl Benzol zu, trennte die wäßrige Schicht ab und extrahierte mit 15 Tl Benzol. Den vereinigten Benzolextrakten tropfte man zwei Volumenteile einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zu. Diese Lösung engte man durch Erhitzen auf einem Dampfbad ein. Beim Abkühlen erhielt man einen weißen Niederschlag, den man mit Benzol wusch und etwa 2 Stunden bei 100°C trocknete. Man erhielt so 2,2-Diphenyl-4-(2-azabicyclo-[2.2.2]-oct-2-yl)-butyronitril- Hydrochlorid in nahezu 76,8%iger Ausbeute. Smp 194-197°C.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 13,7 Tl Kaliumhydroxid in 275 Tl Wasser gab man unter Rühren 33,0 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril, danach 14,8 Tl 2-Azabicyclo-[2.2.2]-octan- Hydrochlorid und erhitzte die Mischung auf Rückflußtemperatur. Nach 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß kühlte man die Mischung auf Raumtemperatur, filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab und wusch ihn mit 100 Tl Wasser. Nach Lufttrocknung löste man die Festsubstanz in 175 Tl Benzol und fügte 200 Volumenteile einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung zu. Das sich abscheidende Öl ließ man fest werden und filtrierte die so erhaltene Festsubstanz ab. Das Filtrat wusch man zweimal mit Portionen von 200 Tl Methylenchlorid und benutzte dann die Methylenchloridwaschwässer dazu, um die weiter oben abfiltrierte Festsubstanz aufzulösen. Der so erhaltenen Lösung setzte man 150 Volumenteile einer 1M Kaliumcarbonatlösung zu, rührte zwei Stunden, vereinigte die Methylenchloridextrakte und trocknete sie über Natriumsulfat. Das Methylenchlorid-Lösungsmittel dampfte man dann unter vermindertem Druck ab, wobei man eine weiße Festsubstanz erhielt, die man aus einer Mischung von n-Hexan und Aceton umkristallisierte, wobei man 2,2-Diphenyl-4-(2-azabicyclo- [2.2.2]-oct-2-yl)-butyronitril in 83,5%iger Ausbeute erhielt, Smp 93-95°C. Diese Verbindung ist die freie Base des Produktes des Beispiels 12.
Beispiel 14
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch eine äquivalente Menge an 4-Methylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 2-Azabicyclo-[2.2.2]-octan-Hydrochlorid benutzt, wobei man 2,2-Diphenyl-4-(4-methylpiperidino)-butyronitril- Hydrochlorid, Smp bei 189-191°C, erhielt.
Beispiel 15
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch äquivalente Mengen an Pyrrolidon-Hydrochlorid anstelle von 2-Azabicyclo-[2.2.2]-octan-Hydrochlorid benutzt, wobei man 2,2-Diphenyl-4-pyrrolidinobutyronitril-Hydrochlorid, Smp bei 207-208°C, erhielt.
Beispiel 16
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch äquivalente Mengen an 2,5-Dimethylpyrrolidon-Hydrochlorid anstelle von 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-Hydrochlorid benutzt, wobei man 2,2-Diphenyl-4-(2,5-dimethylpyrrolidino)-butyronitril- Hydrochlorid, Smp bei 177-179°C, erhielt.
Beispiel 17
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch äquivalente Mengen an 1,1,1-Triphenyl-3-chlorpropan anstelle von 2,2- Diphenyl-4-brombutyronitril benutzt, wobei man 2-(3,3,3- Triphenylpropyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]-octan-Hydrochlorid, Smp 222-223°C, erhielt.
Beispiel 18
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch äquivalente Mengen an Piperidin-Hydrochlorid und 2-Phenyl-2-(2-chloräthyl)- butyronitril anstelle von 2-Azabicyclo-[2.2.2]-octan- Hydrochlorid und von 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril verwendet, wobei man 2-Phenyl-2-äthyl-4-piperidino- butyronitril-Hydrochlorid, Smp 200-203°C, erhielt.
Beispiel 19
Bei Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 12 unter Verwendung von Piperidin-Hydrochlorid und 1,1-Diphenyl-3- chlorpropan anstelle von 2-Azabicyclo-[2.2.2]-octan- Hydrochlorid und von 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril wurde 1-(3,3-Diphenylpropyl)-piperidin-Hydrochlorid, Smp bei 216-217°C, erhalten.
Beispiel 20
Zu 27,7 Tl 4-Phenyl-4-äthoxycarbonylpiperidin gab man 9,88 Tl Kaliumjodid und 130 Tl deionisiertes Wasser unter Stickstoff, erwärmte die Mischung gelinde und gab 14,22 Tl Kaliumcarbonat langsam zu. Wenn die Temperatur etwa 60-70°C erreichte, gab man 38,7 Tl 2,2-Diphenyl-4- brombutyronitril zu und setzte das Erhitzen bis zum Rückfluß fort. Nach 4 Stunden Rückfluß kühlte man die Reaktionsmischung ab, gab 119 Tl Tetrahydrofuran und 72 Tl n-Heptan zu, trennte die organische Schicht ab und wusch sie zweimal mit Portionen von 250 Volumenteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung und filtrierte. Dann gab man 119 Tl Tetrahydrofuran und 420 Tl n-Heptan zu und versetzte die organische Schicht unter heftigem Rühren tropfenweise mit 62 Tl konzentrierter Salzsäure in 155 Tl Wasser. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde nach Kühlen auf etwa 10°C abfiltriert und getrocknet, wobei man 1-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylisonipecoticsäure- äthylester-Hydrochlorid in 90,5%iger Ausbeute erhielt. Umkristallisation aus 150 Tl Methylenchlorid und 835 Tl Isopropanol lieferte weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 224-226,5°C in einer Ausbeute von 79,5%, auf das Ausgangsamin bezogen.
Beispiel 21
Eine Lösung von 4,87 TL 4(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol und 1,91 TL Kaliumjodid in 25 Tl deionisiertem Wasser wurde unter Stickstoff erhitzt und gerührt. Als die Temperatur etwa 30-35°C erreichte, gab man 1,65 TL Kaliumhydroxid zu, setzte das Erhitzen bis auf eine Temperatur von etwa 44-55°C fort, wobei man 7,51 Tl 2,2-Diphenyl- 4-brom-butyronitril zugab und die Temperatur auf Rückflußtemperatur erhöhte. Nach 4,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß kühlte man auf etwa 30°C ab, setzte 29 Tl Äthyläther unter Rühren zu, trennte die Ätherschicht von der Wasserschicht ab und extrahierte die Wasserschicht erneut mit 7 Tl Äthyläther. Die Ätherextrakte vereinigte man, wusch sie zweimal mit Portionen von 12 Tl verdünnter Essigsäure, und fügte eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zu, wobei man einen Niederschlag erhielt, den man abfiltrierte, mit Äthyläther wusch und an der Luft trocknete. Man erhielt so trockenes, festes 2,2- Diphenyl-4-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidino]- butyronitril-Hydrochlorid in 90,7%iger Ausbeute. Die Festsubstanz löste man in verdünntem Ammoniumhydroxid und extrahierte sie mit Äthyläther. Das Lösungsmittel entfernte man aus dem Ätherextrakt unter vermindertem Druck, wobei man 2,2-Diphenyl-4-[4-(4-chlorphenyl)- 4-hydroxypiperidino]-butyronitril in Form eines weißen Glases erhielt. Diese Verbindung zeigte Spitzen des NMR Spektrums bei δ=1,83; 2,57 und 7,35.
Beispiel 22
Zu 1,96 Tl Piperidin gab man unter Stickstoff 1,91 Tl Kaliumjodid und 25 Tl deionisiertes Wasser, erhitzte die Mischung gelinde, gab 1,65 Tl Kaliumhydroxid und 7,51 Tl 2,2- Diphenyl-4-brombutyronitril zu und erhöhte die Temperatur auf Rückflußtemperatur. Nach 4,5 Stunden Rückfluß kühlte man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, extrahierte sie dreimal mit Portionen von 14 Tl Äthyläther, vereinigte die Ätherextrakte und extrahierte sie viermal mit Portionen von 25 Volumenteilen einer verdünnten Essigsäurelösung. Diese Säureextrakte vereinigte man, stellte auf etwa pH 10 mit 50%iger Natronlaugelösung ein und extrahierte erneut mit Äthyläther. Die Ätherextrakte vereinigte man, wusch sie zweimal mit Portionen von 50 Volumenteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknete sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck wobei man 2,2-Diphenyl-4-piperidino-butyronitril als nicht weiße Festsubstanz in 86,1%iger Ausbeute erhielt. Smp 74-77°C.
Beispiel 23
1,96 Tl Piperidin, 1,91 Tl Kaliumjodid und 25 Tl deionisiertes Wasser wurden unter Stickstoff vereinigt und gelinde erhitzt. Zu dieser Aufschlämmung gab man dann 2,75 Tl Kaliumbicarbonat, sodann 7,51 Tl 2,2- Diphenyl-4-brom-butyronitril und erhitzte die Mischung auf Rückflußtemperatur. Nach 4,5 Stunden Erhitzen auf Rückflußtemperatur kühlte man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, extrahierte sie dreimal mit Portionen von 14 Tl Äthyläther, vereinigte die Ätherextrakte und extrahierte diese sechsmal mit Portionen von 25 Volumenteilen verdünnter Essigsäurelösung. Die Säureextrakte vereinigte man, stellte sie mit 50%iger Natriumhydroxidlösung auf etwa pH 10-12 ein und extrahierte sie erneut mit Äthyläther. Die Ätherextrakte vereinigte man, wusch sie mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknete sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 2,2-Diphenyl-4-piperidino-butyronitril, das mit dem Produkt des Beispiels 22 identisch war, in 66,6%iger Ausbeute.
Beispiel 24
Zu einer unter Stickstoff erwärmten Mischung von 1,96 Tl Piperidin, 1,91 Tl Kaliumjodid und 25 Tl deionisiertem Wasser fügte man 3,46 Tl Kaliumbicarbonat und 7,51 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril zu und erhitzte die Mischung unter Rückfluß. Nach 4,5 Stunden Erhitzen auf Rückflußtemperatur kühlte man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und extrahierte sie dreimal mit Portionen von 14 Tl Äthyläther. Die Ätherextrakte vereinigte man und extrahierte sie sechsmal mit Portionen von 25 Volumenteilen verdünnter Essigsäurelösung. Die Säureextrakte wurden vereinigt, mit 50%iger Natronlaugelösung auf etwa pH 10-12 eingestellt und erneut mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte vereinigte man und trocknete sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 2,2-Diphenyl-4-piperidino-butyronitril, das mit dem Produkt des Beispiels 22 identisch war, in 75,3%iger Ausbeute.
Beispiel 25
Es wurde wie in Beispiel 22 verfahren, jedoch eine äquivalente Menge von 2,2-Diphenyl-5-chlorvaleronitril anstelle von 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril und von 1,4-Diazabicyclo-[4.4.0]-decan anstelle von Piperidin verwendet, wobei man 2,2-Diphenyl-5-(1,4-diazabicyclo- [4.4.0]-dec-4-yl)-valeronitril-Dihydrochlorid, Smp etwa 233-238°C unter Zersetzung, erhielt.
Beispiel 26
Es wurde wie in Beispiel 22 verfahren, jedoch eine äquivalente Menge von 2,2-Diphenyl-5-chlorvaleronitril anstelle von 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril und von 3-Azabicyclo- [3.2.2]-nonan anstelle von Piperidin benutzt, wobei man 2,2-Diphenyl-5-(3-azabicyclo-[3.2.2]-non-3-yl)- valeronitril-Hydrochlorid, Smp 272-273°C, erhielt.
Beispiel 27
Zu einer erhitzten Aufschlämmung von 2,90 Tl 1,4-Diazabicyclo- [4.3.0]-nonan, 1,91 Tl Kaliumjodid und 25 Tl deionisiertem Wasser gab man unter Stickstoff 1,65 Tl Kaliumhydroxid und 6,17 Tl 1,1-Dimethoxy-1-(4-fluorphenyl)- 4-chlorbutan und erhitzte die Mischung auf Rückfluß. Nach 4,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß kühlte man auf Raumtemperatur ab, gab 18 Tl Äthyläther und eine so große Menge konzentrierter Salzsäure zu, daß der pH- Wert der wäßrigen Phase etwa 2 betrug. Die wäßrige Schicht trennte man ab und stellte sie mit 50%iger Natronlaugelösung auf pH 12 ein. Das Öl, das sich dabei gebildet hatte, extrahierte man in Chloroform und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man ein orangefarbiges Öl erhielt. Bei Chromatographie dieses Öls unter Verwendung von Siliciumdioxidgel als Adsorbans und Mischungen von Äthanol (0,5-20%) in Methylenchlorid mit 0,25% Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel erhielt man 4-(1,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-non-4-yl)-4′- fluorbutyrophenon als orangefarbiges Öl in einer Ausbeute von 49%. Diese Verbindung zeigte Spitzen des NMR Spektrums bei δ = 1,83; 1,96; 2,16; 2,30; 2,38; 2,43; 3,00; 3,38; 7,01; 7,16; 7,30; 7,93; 8,03; 8,08 sowie 8,18.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von tertiären cyclischen Aminen der allgemeinen Formel: worin
Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylrest darstellt,
R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl-, Pyridyl- oder Cyanorest oder Wasserstoff bedeutet,
R′′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylrest oder Wasserstoff bedeutet, oder
R′ und R′′ gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe oder jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten und einen Piperidino-, Alkylpiperidino-, Dialkylpiperidino-, Alkoxypiperidino-, Hydroxypiperidino-, Cyanopiperidino-, Arylpiperidino-, 4-Aryl-4-hydroxypiperidino-, 4-Aryl-4-alkoxycarbonylpiperidino-, 4-Aryl-4-cyanopiperidino-, Pyrrolidino-, Alkylpyrrolidino-, Dialkylpyrrolidino-, Alkoxypyrrolidino-, Hexamethylenimino-, Azabicycloalkyl- oder Diazabicycloalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkoxygruppen, 7 bis 9 Kohlenstoffatomen im Azabicycloalkylrest und 6 bis 7 Kohlenstoffatomen im Diazabicycloalkylrest bedeutet, wobei die Arylreste aus Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylresten bestehen, und von deren Salzen, durch Umsetzung eines cyclischen sekundären Amins der allgemeinen Formel: worin die angegebene Bedeutung aufweist, mit einem primären Alkylhalogenid der allgemeinen Formel: worin
X Brom, Chlor oder Jod bedeutet,
R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl-, Pyridyl- oder Cyanorest oder Wasserstoff bedeutet,
R′′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylrest oder Wasserstoff bedeutet, oder
R′ und R′′ jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder gemeinsam eine Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe bedeuten und
Alk und R die angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Säureakzeptors, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Wasser unter Bildung eines Zweiphasensystems, bestehend aus den flüssigen Reaktanten und Wasser durchgeführt und gegebenenfalls das gebildete Ketal zu dem entsprechenden Keton hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureacceptor Kaliumhydroxid oder Kaliumbicarbonat verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenyl)- 4-hydroxypiperidino]-4′-fluorbutyrophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-4′-fluorbutyrophenon zunächst in das Dimethoxyketal oder die entsprechende 1,1-Ethylendioxyverbindung überführt und anschließend mit 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Wasser mindestens 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und die so erhaltene Ketalverbindung anschließend hydrolysiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,2-Diphenyl- 4-(2-azabicyclo-[2.2.2]-oct-2-yl)-butyronitril aus 2,2- Diphenyl-4-brombutyronitril und 2-Azabicyclo-[2.2.2]-octanhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsmaterialien in Gegenwart von Kaliumhydroxid und gegebenenfalls Kaliumjodid mindestens 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsprodukt abfiltriert.
DE19762650961 1975-11-07 1976-11-08 Verfahren zur herstellung von tertiaeren aminen Granted DE2650961A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/629,718 US4086234A (en) 1975-11-07 1975-11-07 Process for the preparation of tertiary amines

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