DE2650961A1 - Verfahren zur herstellung von tertiaeren aminen - Google Patents
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Description
Γ\1_ 1./Γ ί ι .../ .' ■ ·..·'.:[_ i Cl
TiA^a 53
6230 FRANKFURT AM MAIN 80
6230 FRANKFURT AM MAIN 80
Unsere Hr. 20 747 ' . ' Ba/ki
G. D. SEARIE & 00.
Skokie, Illinois,
Y. St. A.
Skokie, Illinois,
Y. St. A.
Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen
Tertiäre Amine sind "bislang durch Reaktion von einem
cyclischen sekundären Atnin mit einem primären Alkylhalogenid
in Gegenwart eines Säureacceptors in einem organischen Lösungsmittel hergestellt worden. Solche
Reaktionen v/eisen mannigfaltige Nachteile, wie lange Reaktionsdauer "bei hohen Temperaturen sowie die Bildung
verschiedener Nebenprodukte, auf;
So erfordert z. B. die Alkylierung von 4-(4-0hlcrphenyl)-piperidin-4-ol
mit 4-ChIOrH-1-fluorbutyrophenon
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"bis zur Beendigung etwa 40 Stunden bei einer Rückflußtemperatur
von etwa 117 C, bei Verwendung von 4-Methyl-2-pentanon
als Lösungsmittel, Natriumcarbonat als Säureacceptor und Kaliumiodid als Alkylierungspromotor. Bei
einer Modifizierung dieses Verfahrens, bei der eine 5 : Mischung von Toluol und 4-Meth.yl-2-pentanon als Reaktionslösungsmittel
benutzt wird, sind zur Beendigung der Reaktion 72 Stunden be
erforderlich.
erforderlich.
72 Stunden bei einer Rückflußtemperatur von etwa 110° C
Während der langen Erhitzungsdauer, die dieser Typ von
Verfahren erfordert, verfärbt sich die Reaktionsmischung in beträchtlichem Maße, was wahrscheinlich auf die
Bildung von verschiedenen Nebenprodukten zurückzuführen ist. Die Entfärbung der Endprodukte erfordert ümkristallisation
und oft die Anwendung von entfärbend wirkender
Tierkohle. Solche Arbeitsweisen sind sowohl zeitraubend als auch kostspielig und führen zu einer niedrigeren
G-esamtausbeute an dem gewünschten Produkt.·
Die Erfindung betrifft eine neue, verbesserte Synthese für die Herstellung gewisser tertiärer Amine durch
Kondensation von einem cyclischen sekundären Amin mit einem primären Alkylhalogenid in wässrigem Medium in
Gegenwart eines Säureacceptors. Überraschenderweise und unerwartet werden bei Anwendung dieses Reaktionsmediums die Ausbeuten erhöht, mildere Reaktionsbedingungen
möglich und reinere Produkte erhalten. Die Isolierung des Endproduktes wird auch durch das Fehlen
großer Volumen an organischen Lösungsmitteln, die von dem Produkt entfernt werden mußten, und dadurch erleichtert,
daß das Produkt durch eine einfache Abtrennung isoliert werden kann.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen. Sie betrifft insbesondere einen
geeigneten und einfachen Weg zur Herstellung von
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- -Sr -
VerMndungen der allgemeinen Formel,:
"R"
R- c
Alk ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R Alkyl mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-
phenyl, ioluyl oder Pyridyl,
R1 Alkyl mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-
R1 Alkyl mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-
phenyl, Toluyl, Pyridyl, Cyan oder Wasserstoff,
R11 Alkyl mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-
phenyl, iDoluyl, Pyridyl oder Wasserstoff bedeuten,
v/ohei
R1 und R1' gemeinsam ein doppe! gebundenes Sauerstoffatom
sein können oder "beide Alkoxygruppen mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen
in dem Alkylteil "bedeuten oder unter Bildung einer Ithylendioxy- oder Propylendioxygruppe ziusammentreten
können und
eine cyclische sekundäre Amingruppe bedeutet.
Einige Beispiele für Alkylgruppen mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl etc. .
Einige Beispiele für Alkylengruppen mit 2 Ms 6 Kohlenstoffatomen sind: Äthylen , Propylen , Trimethylen
sowie 1,4-Pentylen.
Der Punkt, an dem die VerMndung zu der Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylgruppe stattfindet, ist nicht
kritisch. Somit umfaßt die Formel die 2-Toluyl-, 3-
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Toluyl-, 4-Toluyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- sowie 4-Py
r idyl-G-r upp en.
Me oben angegebenen Halogenphenylgruppen können ein oder
mehrere Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatome enthalten und umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein:
3-Brompbenyl, 4-Chlorphenyl, 2/-]?luor phenyl, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl,
2,5-Dibromphenyl oder 2-Brom-5-jodphenyl.
Einige Beispiele für cyclische sekundäre Aminogruppen, die -Η) entsprechen, sind: Piperidino, Alky !piperidino
(z.B. 2-,3-, oder 4-Alkylpiperidino, wie die 2-Äthylpiperidino
oder 4-Isopropylpiperidino), Dialkylpiperidino
(z.B. 2,4-, 2,5- oder 3,5-Dialkylpiperidino, 2,4-Dimethylpiperidino), Alkoxypiperidino (z. B. 2-Methoxypiperidino
oder 3-Methoxypiperidino), Hydroxypiperidino
(z. B. 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxypiperidino),
Cyanpiperidino (z. B. 4-Cyanpiperidino), Arylpiperidino (z. B. 4-Phenylpiperidino oder 4-Ioluylpiperidino), 4-Aryl-4-hydroxypiperidino
(z. B. 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino oder 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino), 4-Aryl-4-alkoxy-carbonylpiperidino
(z. B. 4-lthoxycarbonyl-4-phenylpiperidino oder 4-(4-Chlorphenol)-?4-methoxycarbonylpiperidino),
4-Aryl-4-cyanpiperidino (z. B. 4-Cyan-4-phenylpiperidino),
Pyrrolidino, Alkylpyrrolidino (z. B. 3-Methylpyrrolidino), Dialkylpyrrolidino (z. B. 3,4-Dimethylpyrrolidino),
Alkoxypyrrolidino (z.B. 2-Methoxypyrrolidino), Hexamethylenimine, Azabicycloalkyl z. B.
7-Azabicyclo- [2.2.1 ] -hept-7-yl, 2-Azabicyclo- [2.2.2]-oct-2-yl,
2-Azabicyclo-[ 3.2.1 3«oct-2-yl, 3-Azabicyclo-
[ 3.2.1 ]-oct-3-yl, 6-Azabicyclo-[^3.2.1 ]-oct-6-yl,
3-Azabicyclo- [3.2.2 ] -non-3-yl, 8-Azabicyclo- \_ 4.3.0 J non-8-yl,
2-Azabicyclo- [3.2.2 J-non-2-yl, 2-Azabicyclo-
[3.3.1 ] -non-2-yl, 3-Azabicyclo- [ 3.3.1 ] -non-3-yl,
2-Azabicyclo- [ 4.3.0 ] -non-3-yl, 7-Azabicyclo- [ 4.3.0 J -
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2S50361
— ^ —
non-7-yl, O-Azabicyclo- [_ 4.3.1 J-dee—8-yl, 2-Azabicyclo-
£4.4.0\j-dec-2-yl, und 7-Azabicyclo-[ 4.2.2 ] ~dec-7-yl
sowie Diazabicycloalkyl (z. B. 1,4-Diazabicyclo-Γ 4.3.0 |
non-4-yl und 1,4-Diazabicyclo-[ 4.4.0 j-dec-4-yl.
Die Alkylgruppen der cyclischen sekundären Amingruppen enthalten 1 "bis 6 Kohlenstoffatome. Des gleichen enthalten
die Alkoxygruppen in dem Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoff
atome. Einige Beispiel für die Arylgruppen sind: Phenyl, Halogenphenyl, !Doluyl sowie Pyridyl. Die Halogenphenylgruppen
können- 1 oder mehrere Brom-, Chlor-, S1Iuor- oder Jodatotne enthalten. Der Punkt der Verbindung
zu der Halogenphenyl-, Toluyl- oder Pyridylgruppe ist nicht kritisch. Die Azabicycloalkylgruppen
enthalten 7 "bis 9 Kohlenstoffatotne und die Diazabicycloalkylgruppen
6 oder 7 Kohlenstoffatome.
Das Verfahren der Erfindung umfaßt die Kondensation eines cyclischen sekundären Amins der allgemeinen
Formel:
worin -F) die oben angegebene Bedeutung hat, mit
einem primären Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
R'-C-AIk-X ' ,
R"
X Brom, Chlor oder Jod,
R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogenphenyl,
[Doluyl, Pyridyl, Cyan oder Wasserstoff, R1' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen
phenyl, Toluyl, Pyridyl oder Wasserstoff bedeuten, wobei
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- *r-40
Rf und R1 f zwei Alkoxygruppen mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil bedeuten oder unter Bildung einer Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe zusammentreten
können und
Alk und R die often angegebene Bedeutung haben, in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines Säureacceptors.
Einige Beispiele für geeignete Säureacceptoren sind ohne
daß hieraus eine Beschränkung hergeleitet werden soll: Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid,
Lithiumearbonat, Kaliumcarbonat, iJatriuracarbonat,
Kalimnbicarbonat sowie Natriumbicarbonat. Besonderer
Torzug als Säureacceptor für die Anwendung in Kondensationen, in denen die reagierenden Moleküle keine
alkaliempfindlichen Substituenten enthalten, wird Kaliumhydroxid gegeben. Enthalten die Reaktanten alkaliempfindliche
Substituenten, wie z. B. einen Ester, wird ein milderer Säureacceptor, wie z. B. Kaliumbicarbonat,
bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur des Verfahrens der Erfindung ist vorzugsweise gleich der Rückflußtemperatur des
Reaktionsmediums. Da viele der in dem Verfahren der Erfindung benutzten Ausgangsmaterialien bei Raumtemperatur
fest und in Wasser im wesentlichen unlöslich sind, tritt bei den Rückflußtemperaturen Schmelzen
der organischen Reaktanten und Bildung eines 2-Phasensysteras ein. Bei festen Reaktanten mit niedrigem Schmelzpunkt
oder bei flüssigen Reaktanten können niedrigere Temperaturen benutzt werden, jedoch das hat eine entsprechend
längere Reaktionsdauer zur Folge.
Die geeignete Reaktionsdauer für Durchführung des
Verfahrens der Erfindung liegt im Bereich, von etwa 2 bis 5 Stunden. Als besonders geeignet hat sich eine
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Reaktionsdauer von etwa 3 "bis 4 Stunden erwiesen,
jedoch diese kann je nach Hatur der Reaktanten und
der temperaturr "bei der die Reaktion durchgeführt
wird, -variieren.
Während der Eondensationsreaktion können gewisse alkaliempfindliehe
Substituenten, die in dem Ausgangsmaterial vorhanden sind, in Gegenwart des Säureacceptors
reagieren. Dies ist der !Fall, wenn R* und R11 gemeinsam ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom
"bilden - das Molekül stellt dann ein alkaliempfindliches Halogenketon dar. TJm die Bildung von
Nebenprodukten aus einer solchen Verbindung während der Alkylierung auf einem Minimum zu halten, wird das Keton
vorzugsweise zunächst in ein Ketal übergeführt (z. B.
R1 und R1f stellen zwei Alkoxygruppen mit 1 "bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil dar oder treten unter Bildung einer Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe
zusammen). Die Ketongruppe läßt sieh leicht durch Säurezusatz hei Beendigung der Kondensationsreaktion regenerieren. "
Die Überführung der Ketongruppe in das entsprechende Ketal wird in einfacher Weise durch Behandlung mit einem
Alkohol und einem Orthoester in Gegenwart eines Säurekatalysators bewirkt. Methanol, Äthanol sowie 1,2-A"thandiol
stellen bevorzugte Alkohole, währ end Schwefel- und Salzsäure bevorzugte Säurekatalysatoren darstellen.
Ton den Orthoestern wird dem Methyl- sowie Äthyl-orthoformiat
bei dieser Umwandlung der Vorzug gegeben.
Ein Alkylierungspromotor, wie Kaliumiodid, kann in dem
Verfahren der Erfindung benutzt werden, wenn einer der Reaktanten ein Alkylchlorid ist. Jedoch diese Anwendung
ist wahlfrei.
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Ein weiterer Vorteil des Verfahrens der Erfindung besteht darin, daß sich das gewünschte Endprodukt
sehr leicht isolieren läßt. Da die hochmolekularen Produkte gewöhnlich ziemlich wasserunlöslich sind,
können sie leicht in ein geeignetes organisches Lösungsmittel extrahiert werden. Das organische
Lösungsmittel kann dann entfernt werden (z.B. durch Strippen unter vermindertem Druck), wobei das reine
Produkt zurückbleibt. Es kann aber auch eine verdünnte wässrige Säure zugefügt werden, wobei sich das Salz
des gewünschten Produktes bildet, das sich leicht durch Filtration abtrennen läßt. Es hängt von der
Natur des Endproduktes und der Art der Verunreinigungen ab, welche von diesen Verfahren zweckmäßig benutzt
werden.
Das Verfahren der Erfindung kann zur Herstellung von zahlreichen nützlichen pharmazeutischen Verbindungen
und von Zwischenprodukten benutzt werden, die sich bei der Synthese von pharmazeutischen Verbindungen als
wertvoll erwiesen haben.
Das Verfahren der Erfindung hat sich als besonders zweckmäßig für die Herstellung der Verbindungen der
G-B-PS 1 141 664 (z. B. Haloperidol, im Handel "erhältlich als Serenace) und der US-PS 2 898 340 (z. B. Diphenoxylat-Hydrochlorid,
im Handel erhältlich als Lomotil) erwiesen. Weitere nützliche Verbindungen, die nach dem Verfahren
der Erfindung erhältlich sind, sind die der US-PSen 2 881 165 und 2 446 522 sowie der GB-PSen 765 510 und
881 893.
Außerdem können nach dem Verfahren der Erfindung die Zwischenprodukte, die für die Herstellung der Verbindungen
der ÜS-PSen 3 772 300, 3 790 581, 3 843 646 und 3 847 nützlich sind, erhalten werden.
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In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung
von Verbindungen unter Anwendung des Verfahrens der Erfindung im Detail beschrieben. In den Beispielen
beziehen sich, die Mengenangaben auf G-ewichtsteile,
sofern nicht Volumenteile angegeben sind. Die Beziehung zwischen G-ewichtsteilen und Volum enteilen ist die gleiche,
wie die zwischen G-ramm und Millilitern. Die kernmagnetische
Resonanz (IMR)-Spektren wurden auf einem 60 mega-Hertz-Instrument bestimmt und in ppm (a )
angegeben.
Eine Mischung von 198,5 Tl 4-Chlor-4!-fluorbutyrophenon,
286,0 Tl Trimethylorthoforraiat, 66 Tl Methanol und 2,3 Tl konzentrierter Schwefelsäure, rührte man bei Raumtemperatur
zwei Stunden, gab dann 8,3 Volumenteile 1»1,3,3-Tetramethylguanidin zu und rührte die Mischung
weitere zehn Minuten. Nach Entfernung der.lösungsmittel
im Vakuum erhielt man einen öligen Rückstand, den man in 56 Tl Methanol löste. In der so erhaltenen Lösung
stellte man mit 50 56-iger natronlauge den pH auf 11 bis 12
ein, fügte dann 1,7 Tl Hatriumborhydrid zu und rührte die
Mischung zehn Minuten. Die nicht weiße (off~white) Mischung verdünnte man rait HO Tl Wasser und extrahierte
sie dann dreimal mit Portionen von 132 Tl η-Hexan. Die n-Hexanextrakte vereinigte man und wusch sie mit einer
Portion von 140 Tl Wasser. Den wässrigen Extrakt von den zuvor erhaltenen n-Hexanextraktionen extrahierte man
erneut mit einer Portion von 46 Tl η-Hexan und vereinigte alle n-Hexanextrakte. Diese vereinigten n-Hexanextrakte
trocknete man über wasserfreiem Kaliumcarbonat, entfärbte sie mit Kohle und filtrierte sie durch. Kieselgur. Den n-Hexanextrakten
setzte man 0,5 Volumenteile 1,1,3,3-Tetraraethylguanidin zu und entfernte die Lösungsmittel
im Vakuum. Das so erhaltene 1,1-Dimethoxy-1-(4-fluorphenyl)-4-chlorbutan
wies im EMR-Spektrum Spitzen bei σ =1,4 (Multiplett), 2,0(Multiplett), 3,2(Singlett), 3,4(Triplett)
und 7,3(Multiplett) auf.
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In analoger ¥eise unter Verwendung einer äquivalenten
Menge von 3-Chlor-2,4'-dimethylpropiophenon wurde 1,1-Dimethoxy-1-(4-toluyl)-2-oethyl-3--chlorpropan
erhalten.
Eine Aufschlämmung von 120,0 Tl 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol-Hydrochlorid
und 40,0 Tl Kaliumiodid in 500 Tl Wasser wurde unter Stickstoffatmosphäre unter
Rühren auf eine Temperatur von etwa 35° C erwärmt. Sodann gab man 70,0 Tl Kaliumhydroxid dazu und nach
weiterem Erhitzen auf etwa 55° C 138,0 Tl 1,1-Dimethoxy-i (4-fluorphenyl)-4-chlorbutan.
Die Temperatur steigerte man dann auf etwa 102° 0 und setzte das Erhitzen 3,5 Stunden fort. Nach Kühlen auf etwa 75° C gab man 785 Tl
Toluol zu der Reaktionsmischung, rührte etwa fünf Minuten, gab weitere 320 Tl Toluol zu und trennte die wässrige
von der organischen Schicht. 102 Tl Methanol benutzte man, um den Kolben auszuspülen, was man zu der organischen
Schicht gab, wobei man eine Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-1- £ 4-fluorphenyl)-4,4-dimethoxybutyl ] -piperidin-4-ol
erhielt. Sodann gab man 59 Tl konzentrierte Salzsäure unter Rühren zu einer Lösung der organischen Schicht,
wobei eine Festsubstanz ausfiel, die man abfiltrierte,
zweimal mit Portionen von 550 Volumenteilen einer 10:9:1 Aceton-Toluol-Methanol-Mischung, zweimal mit Portionen
von 400 Tolumenteilen einer 10:1 Aceton-Methanol-Mischung
wusch und lufttrocknete. Die getrocknete Pestsubstanz löste man dann in 1950 Tl Methanol unter gelindem Erhitzen
auf einem Dampfbad, filtrierte die so erhaltene Lösung und fügte 300 Tolumenteile konzentriertes Ammoniumhydroxid
zu. Man setzte das Erhitzen unter Rückfluß etwa eine Stunde fort, dann gab man 2520 Tl Wasser zu und rührte die Aufschlämmung
1,5 Stunden bei etwa 75° C. Fach. Kühlen auf etwa 25° 0 filtrierte man die Pestsubstanz ab, wusch sie
zweimal mit Portionen von 600 Volumenteilen einer 3:1 Mischung von ¥asser-Methanol und trocknete sie an der
Luft. Man erhielt so 4-[[4-(-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]
-4'-fluorbutyrophenon in 82,5 ^-iger Ausbeute. Srap etwa
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148,5 Ms 150,5° 0.
4,87 Tl 4-(4-Ctolorph.enyl)-piperidin-4-ol, 1,91 Tl Kaliumiodid
und 25 Tl deionisiertes Wasser wurden miteinander gerührt und gelinde unter Stickstoff erwärmt. Sodann
gab man 2,75 Tl Kaliumbicarbonat und 6,17 Tl 1,1-Dimethoxy-i-(4-fluorphenyl)-4-ehlorbutan
zu und erhitzte die Mischung unter Rückfluß. Hach 4,5 Stunden Erhitzen ließ man die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, gab 55 Tl Toluol hinzu, trennte die wässrige von der organischen
Schicht und verwarf die wässrige Schicht. Sodann -versetzte man die organische Schicht mit 5,1 Tl Methanol, gab dann
2,5 Tl konzentrierte Salzsäure unter heftigem Rühren zu, kühlte den erhaltenen niederschlag auf etwa 25° C,
filtrierte ihn ab, wusch ihn zweimal mit Portionen von 22 Volumenteilen einer 10:9:1 Mischung von Aceton-Toluol-Methanol
und zweimal mit Portionen.von 20 Volumenteilen einer 10:1 Mischung von Aceton-Methanol. Nach
Iiufttroeknen erhielt man 4-£ 4~(4-0hlorphenyl)-4-hydroxypiperidino
^H-'-fluorbutyrophenon-Hydrochlorid in 80,1
$-iger Ausbeute, Smp etwa 227-228° C. Diese Verbindung
war das Hydrochloridsalz des Produktes des Beispiels 1.
Unter Stickstoff wurden 4,87 Tl 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol,
1,91 Tl Kaliumiodid und 25 Tl deionisiertes Wasser
vereinigt und gelinde erwärmt. Man gab 1,65 Tl Kaliumhydroxid, sodann 6,12 Tl 1,1-Äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl)-4-chlorbutan
zu und erhitzte die Mischung unter Rückfluß. Nach 3,75 Stunden Rückfluß kühlte man die
Reaktionsraischung auf Raumtemperatur ab, gab 55 Tl Toluol zu, trennt die wässrige von der organischen Schicht und
verwarf die wässrige Schicht. Sodann gab man 5,1 Tl Methanol zu der organischen Schicht, kühlte die Mischung
auf etwa .25° C, setzte unter heftigem Rühren 3,1 Tl konzentrierte Salzsäure zu, filtrierte den ausgefallenen
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niederschlag ab und wusch, ihn zweimal mit Portionen von
22 Volumenteilen einer 10:9:1 Mischung von Aceton-Toluol-Methanol.
Aus dem Filtrat erhielt raan nach etwa 18 Stunden Stehen v/eiteren Fiederschlag, den man abfiltrierte und
mit dem zunächst isolierten Niederschlag vereinigte. Die so erhaltene Pestsubstanz wusch, man dann zweimal
mit Portionen von 22 Volumenteilen einer 10:9:1 Mischung von Aceton-Toluol-Methanol und zweimal mit Portionen
von 22 Yolumenteilen einer 10:1 Mischung von Aceton-Methanol. Die so erhaltene Festsubstanz wurde an der
Luft getrocknet, wobei man 4- C 4-(4-Chlorph.enyl)-4-hydroxypiperidino
] -4'--fluorbutyrophenon-Hydrochlorid
in Form einer weißen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 226 bis 228° C in 75,5 $-iger Ausbeute erhielt.
Dieses Produkt war identisch mit dem Produkt des Beispiels 2,
Wurde das in Beispiel 3 benutzte 4-(4-Chlorph.enyl)-piperidin-4-ol
durch die äquivalente Menge Piperidin ersetzt und das Verfahren in der in diesem Beispiel
beschriebenen Weise wiederholt, erhielt man 4-Piperidino-4ffluor-butyrophenon-Hydrochlorid,
Srap etwa 180-181° C.
Verwendet man die äquivalente Menge an 4-(4-Toluyl)-piperidin-4-ol
anstelle des in Beispiel 3 benutzten 4-(4-Chlorph.enyl)-piperidin-4-ol und arbeitet nach dem
dort angegebenen Verfahren, so erhält man 4-Q4-(4-Toluyl)-4-hydroxypiperidino
J -4'-fluorbutyrophenon-Hydrochlorid,
das bei etwa 216-218° C schmilzt.
Verwendet man die äquivalenten Mengen an 1,1-Dimethoxy-i-(4-toluyl)-2-methyl-3-chlorpropan
und Piperidin anstelle des in Beispiel 3 eingesetzten 1,1-Dimethoxy-1~(4-fluorph.enyl)-4-chlorbutan
und 4-(4-Chlorph.enyl)-piperidin-4-ol
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und arbeitet man nach, dem Verfahren des Beispiels 3,
so erhält man 2,4t-Dimethyl-3-piperidino-propiophenon-Hydrochlorid,
Smp etwa 176-177° G.
Zu einer Mischung von 78,5 Il 2,2-Diph.enyl-4-brombutyronitril,
19,7 Tl Kalium j odid und 30,0 Tl 1,4-Diazabicyclo-[
4.3.0 J-nonan gab man unter Rühren und unter Stickstoff 70 Tl Wasser und 19,3 Tl Kaliumhydroxid.
Die Mischung wurde unter Rühren zunächst auf 75-80° C und dann auf Rückflußtemperatur (108-112° 0) erhitzt.
Nach. 3,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß kühlte man die Mischung auf etwa 25° C ah, fügte 180 Tl A'thyläther zu,
extrahierte die erhaltene organische Schicht einmal mit einer 20 $-igen wässrigen Salzsäure und dann mit einer
6 fa-igen wässrigen Salzsäure. Die wässrigen Extrakte
vereinigte man dann, machte sie mit 50 jS-iger wässriger Natronlauge basisch(bis auf pH 11,0) und extrahierte das
erhaltene Öl mit drei Portionen, von je 110 Tl Äthyläther.
Die Ätherextrakte vereinigte man, trocknete sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und destillierte das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck ab. Man erhielt so 2,2-Diphenyl-4-(1,4-diazabicyclo- [4.3.0 ]-non-4-yl)-butyronitril
in 89 $-iger Ausbeute. Korrektionen dieser Ausbeute, die den Reinheitsgrad von 1,4-Diazabicyclo-
^4.3.0 ^-nonan (96 $) widerspiegeln, ergaben eine Ausbeute
von 93 # für diese Reaktion. Der Siedepunkt des
Produktes betrug Kp 0,1 mm etwa 190-210° C.
Zu 70,6 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril gab man 27 Tl
1,4-Diazabicyclo- [4.3.0 ]-nonan, 63 Tl deionisiertes
Wasser und 15»5 Tl Kaliumhydroxid, erhitzte die Mischung unter Rühren auf 75-80° C und dann v/eiter unter Rückfluß.
lach. 3,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß kühlte man die Mischung auf etwa 30° C und gab 180 Tl Äthyläther zu.
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Die wässrige Schicht trennte man ab und verwarf sie. Die restliche Ätherschicht extrahierte man dreimal mit
Portionen -von 100 Volumenteilen 1 $-iger Essigsäure in
Wasser, zweimal mit 30 ^-iger wässriger Salzsäurelösung und zweimal mit 50 $-iger wässriger Salzsäurelösung. Die
Salzsäureextrakte vereinigte man, und machte sie his zu
pH 11,0 mit einer 50 $-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung
alkalisch. Das so erhaltene Öl extrahierte man mit 3 Portionen von 150 Teilen Chloroform, vereinigte
die Chloroformextrakte, wusch sie mit 100 Tl gesättigter
Uatriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Kaliumcarbonat
und destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ah. Man erhielt so 2,2-Diphenyl-4-(1,4-diazabicyclo-{_
4.3.0 J-non-4-yl)-hutyronitril,
das mit dem Produkt von Beispiel 7 identisch, war, in 86 $-iger Ausheute. Korrektur dieser Ausheute, um den
Reinheitsgrad des 1,4-Diazabicyclo- |_4.3.0 J^-nonan
(86,4 $) widerzuspiegeln, ergab eine Ausbeute von
99,5 # für diese Reaktion.
Bei Verwendung der äquivalenten Mengen an 1,1-Diphenyl-3-ohlorpropan
und Hexamethylenimin anstelle des in Beispiel 7 verwendeten 2,2-Diphenyl-4-"brombutyronitril
und 1,4-Diazabicyclo-[ 4.3.0 J-nonan erhält man bei
Anwendung des dort angegebenen Verfahrens 1-(3,3 -Diphenylpropyl)-hexamethylenimin,
Kp 1 mm etwa 170-174° C.
Bei Verwendung der äquivalenten Mengen an 2-Phenyl-2- (3-pyridyl)-4-brombutyronitril
und 2-Azabicyclo- J~2.2.2 ~|-octan
anstelle des in Beispiel 7 verwendeten 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril
und 1,4-Diazabicyclo- Γ 4.3.0 j —nonan
und unter Anwendung des dort angegebenen Verfahrens erhält man 2-Phenyl-2-(3-pyridyl)-4-(2-azabicyclo-[
2.2.2 ]-oct-2-yl)-butyronitril.
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/sr
Es wurde wie in Beispiel 7 -verfahren, jedoch äquivalente
Mengen an 2-Phenyl-2-(4-pyridyl)-4-~bromt>utyronitril und 3-Azabicyclo-f
3.2.2J-nonan anstelle von 2,2-Diphenyl-4~
brorabutyronitril und 1 ,4-Diazabicyclo-£ 4.3.0 J-nonan
verwendet, wobei man 2-Phenyl-2-(4-pyridyl)-4-(3-azabicyclo-Γ
3.2.2 J-non-3-yl)-butyronitril erhielt.
Zu einer Lösung von 0,85 Tl 2-Azabicyclo-[ 2.2.2 J-octan-Hydrochlorid
in 20 Tl Wasser gab man unter Rühren und unter Stickstoff 0,71 Tl Kaliumhydroxid, fügte dann
1,90 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril zu und erhitzte
die Mischung 3,5 Stunden unter Rückfluß. Danach kühlte man die Reaktionsmischung auf etwa 60° C ah, fügte 13 Tl
Benzol zu, trennte die wässrige Schicht ah und extrahierte mit 15 Tl Benzol. Den vereinigten Benzolextrakten tropfte
man zwei Yolumenteile einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zu. Diese Lösung engte man durch Erhitzen
auf einem .Dampfbad ein. Beim Abkühlen erhielt man einen weißen Niederschlag, den man mit Benzol wusch
und etwa 2 Stunden hei 100° 0 trocknete. Man erhielt so 2,2-Diphenyl-4-^-azabicyclo- [ 2.2.2 J-oct-2-yl)-butyronitril-Hydrochlorid
in nahezu 76,8 $-iger Ausbeute. Smp etwa 194-197° C
Zu einer Lösung von 13,7 Tl Kaliumhydroxid in 275 Tl Wasser gab man unter Rühren 33,0 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril,
danach 14,8 Tl 2-Azabicyclo- [ 2.2.2 ]-octan-Hydrochlorid
und erhitzte die Mischung auf Rückflußtemperatur. Nach 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß
kühlte man die Mischung auf Raumtemperatur, filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab und wusGh ihn mit 100 Tl
Wasser.'Nach Lufttrocknung löste man die Festsubstanz
in 175 Tl Benzol und fügte 200 Yolumenteile einer 10 $-
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to
igen wässrigen Salzsäurelösung zu. Das sich abseheidende
Öl ließ man fest werden und filtrierte die so erhaltene Festsubstanz ab. Das Filtrat wusch man zweimal mit
Portionen von 200 Tl Methylenchlorid und "benutzte dann die Kethylenchloridwasehwässer
dazu, um die weiter oben abfiltrierte Festsubstanz aufzulösen. Der so erhaltenen
Lösung setzte man 150 Volumenteile einer 1M Kalium—
carbonatlösung zu, rührte zwei Stunden, vereinigte die Methylenchloridextrakte und trocknete sie über Natriumsulfat. Das Methylenchlorid-Lösungsmittel dampfte man dann
unter vermindertem Druck ah, wobei man eine weiße Pestsubstanz erhielt, die man aus einer Mischung von η-Hexan und Aceton
umkristallisierte, wobei man 2,2 -Diphenyl-4-(2-azabicyclo-2.2.2l-oet-2-yl)-butyronitril
in 83,5 #-iger Ausbeute
erhielt, Srap etwa 93-95° C. Diese Verbindung ist die
freie Base des Produktes des Beispiels 12.
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch eine äquivalente Menge an 4-Methylpiperidin-Hydrochlorid anstelle
von 2-Azabicyelo-Γ 2.2.21 -octan-Eydroehlorid benutzt,
wobei man 2,2-Diphenyl-4-(4-methylpiperidino)-butyronitril-Hydrochlorid, Smp bei 189-191° C, erhielt.
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch äquivalente
Mengen an Pyrrolidin-HydrοChlorid anstelle von
2-Azabicyclo- [ 2.2.2 } -octan-Hydrochlorid benutzt,
wobei man 2,2-Diphenyl-4-pyrrolidinobutyronitril-Hydrochlorid,
Smp bei 207-208° C, erhielt.
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch äquivalente Mengen an 2,5-Dimethylpyrrolidin-Hydrochlorid anstelle von
2-Azabicyclo£ 2.2.2 3-oetan-Hydrochlorid benutzt, wobei
man 2,2-Diphenyl-4-(2,5-dimethylpyrrolidino)-butyronitril-Hydrochlorid,
Smp bei 177-179° 0, erhielt.
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- Vf-
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch äquivalente Mengen an 1,1,1-Triphenyl-3-chlorpropan anstelle von 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril
benutzt, wobei man 2-(3,3,3-Triphenylpropyl)-2-azabicyclo-[ 2.2.2] -octan-Hydrochlorid,
Smp etwa 222-223° C, erhielt.
Es wurde wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch äquivalente Mengen an Piperidin-Hydrochlorid und 2-Phenyl-2-(2-chloräthyl)-butyronitril
anstelle von 2-Azabicyclo-j_ 2.2.2 J-octan-Hydrochlorid
und von 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril verwendet , wobei man 2-Phenyl-2-äthyl-4-piperidinobutyronitril-Hydrochlorid,
Smp etwa 200-203° C, erhielt.
Bei Wiederholung des Verfahrens des Beispiel 12 unter Verwendung von Piperidin-Hydrochlorid und 1,1-Diphenyl-3-chlorpropan
anstelle von 2-Azabicyclo-[ 2.2.2 ]-octan-Hydrochlorid
und von 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril wurde 1-(3,3-Diphenylpropyl) -piperidin-Hydrochlorid,
Smp bei etwa 216-217° C, erhalten.
Zu 27,7 Tl 4-Phenyl-4-äthoxycarbonylpiperidin gab man
9,88 Tl Kaliumjodid und 130 Tl deionisiertes Wasser unter Stickstoff, erwärmte die Mischung gelinde und gab
14,22 Tl Kaliumbicarbonat langsam zu. Wenn die Temperatur etwa 60-70° C erreichte, gab man 38,7 Tl 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril
zu und setzte das Erhitzen bis zum Rückfluß fort. Nach 4 Stunden Rückfluß kühlte man die
Reaktionsmischung ab, gab 119 Tl Tetrahydrofuran und 72 Tl n-Heptan zu, trennte die organische Schicht ab und wusch
sie zweimal mit Portionen von 250 Volumenteilen einer gesättigten Hatriumchioridlösung und filtrierte. Dann
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gab man 119 Tl Tetrahydrofuran und 420 Tl n-Heptan zu
und versetzte die organische Schicht unter heftigem Rühren tropfenweise mit 62 Tl konzentrierter Salzsäure in 155 Tl
Wasser. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde nach Kühlen auf etwa 10° C abfiltriert und getrocknet, wobei
man 1-(3-Cyano-3,3 -diphenylpropyl)-4-phenylisonipecoticsäure-äthylester-Hydrochlorid
in 90,50 56-iger Ausbeute erhielt, ümkristallisation aus 150 Tl Methylenchlorid
und 835 Tl Isopropanol lieferte weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 224 - 226,5° C in einer Ausbeute
von 79,5 %>, auf das Ausgangsamin bezogen.
Eine Lösung von 4,87 Tl4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol
und 1,91 Tl Kaliumiodid in 25 Tl deionisiertem ¥asser wurde unter Stickstoff erhitzt und gerührt. Als die
Temperatur etwa 30-35° 0 erreichte, gab man 1,65 Tl Kaliumhydroxid zu, setzte das Erhitzen bis auf eine Temperatur
von etwa 45-55° C fort, wobei man 7,51 Tl 2,2-Diphenyl-4-brom-butyronitril
zugab und die Temperatur auf Rückflußtemperatur erhöhte. Nach 4»5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß
kühlte man auf etwa 30° 0 ab, setzte 29 Tl Äthyläther unter Rühren zu, trennte die Ätherschicht von der
¥asserschicht ab und extrahierte die ¥asserschicht erneut mit 7 Tl Äthyläther. Die Ätherextrakte vereinigte man,
wusch sie zweimal mit Portionen von 12 Tl verdünnter Essigsäure, und fügte eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure
in Isopropanol zu, wobei man einen Niederschlag erhielt, den man abfiltrierte, mit Äthyläther wusch und an der
Luft trocknete. Man erhielt so trockenes, festes 2,2-Diphenyl-4-£ 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidino "]-butyronitril-Hydrochlorid
in 90,7 $-iger Ausbeute. Die Festsubstanz löste man in verdünntem Ammoniurahydroxid
und extrahierte sie mit Äthyläther. Das Lösungsmittel entfernte man aus dem Ätherextrakt unter vermindertem Druck, wobei man 2,2-Diphenyl-4-Γ 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino
J -butyronitril in Form eines weißen Glases erhielt. Diese Verbindung zeigte Spitzen
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des BMR Spektrums frei cf = 1,83; 2,57 und 7,35.
Zu 1,96 Tl Piperidin gat» raan unter Stickstoff 1,91 Tl Kaliumiodid
und 25 Tl deionisiertes ¥asser, erhitzte die Mischung gelinde, gab 1,65 Tl Kaliumhydroxid und 7,51 Tl 2,2-Diphenyl^-broitfbutyronitril
zu und erhöhte die Temperatur auf Rückflußtemperatur. Nach 4,5 Stunden Rückfluß kühlte man
die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, extrahierte sie dreimal mit Portionen von 14 Tl Äthyläther, vereinigte
die Ätherextrakte und extrahierte sie viermal mit Portionen von 25 Tolumenteilen einer verdünnten Essigsäurelösung.
Diese Säureextrakte vereinigte man, neutralisierte sie auf etwa pH 10 mit 50 $-iger ETatronlaugelösung und extrahierte
erneut mit Äthyläther. Die Ätherextrakte vereinigte man, wusch sie zweimal mit Portionen von
50 Volumenteilen einer gesättigten Natriumohloridlösung
und trocknete sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck
wobei man 2,2-Diphenyl-4-piperidino-"butyronitril als
nicht weiße !Festsubstanz in 86,1 $-iger Ausbeute erhielt,
Smp 74-77° C.
1,96 Tl Piperidin, 1,91 Tl Kaliumiodid und 25 Tl deionisiertes Wasser wurden unter Stickstoff vereinigt
und gelinde erhitzt. Zu dieser Aufschlämmung gab man dann 2,75 Il Kaliurabicarbonat, sodann 7,51 Tl 2,2-Diphenyl-4-brom-butyronitril
und erhitzte die Mischung auf Rückflußtemperatur. Nach 4,5 Stunden Erhitzen auf
Rückflußtemperatur kühlte man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, extrahierte sie dreimal mit
Portionen von 14 Tl Äthyläther, vereinigte die Ätherextrakte und extrahierte diese sechsmal mit Portionen
von 25 Yolumenteilen verdünnter Essigsäurelösung. Die' Säureextrakte vereinigte man, stellte sie mit 50
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iger ITatriumhydroxidlösung auf etwa pH 10-12 ein und
extrahierte sie erneut mit Äthyläther. Die Ätherextrakte
vereinigte man, wusch sie mit ¥asser und gesättigter
ITatriumchlozidlösung und trocknete sie über wasserfreiem
Kaliumcarbonat. Fach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 2,2-Diphenyl-4-piperidino-l3u-tyronitril,
das mit dem Produkt des Beispiels 22 identisch war, in 66,6 $-iger Ausbeute.
Zu einer unter Stickstoff erwärmten Mischung von 1,96 Tl
Piperidin, 1,91 Tl Kaliumiodid und 25 Tl deionisiertem
Wasser fügte man 3,46 Tl Kaliumbiearbonat und 7,51 Tl
2,2-Diphenyl-4-'brom'butyronitril zu und erhitzte die
Mischung unter Rückfluß. Nach 4,5 Stunden Erhitzen auf Rückflußtemperatur kühlte man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ah und extrahierte sie
dreimal mit Portionen von 14 Tl Äthyläther. Die Ätherextrakte vereinigte man und extrahierte sie sechsmal
mit Portionen von 25 Volumenteilen verdünnter Essigsäurelösung. Die Säureextrakte wurden vereinigt, mit
50 5&-iger Natronlaugelösung auf etwa pH 10-12 eingestellt
und erneut mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte vereinigte man und trocknete sie über wasserfreiem
Kaliumcarbonat. Uach Entfernung des Lösungsmittels erhielt
man 2,2-Diphenyl-4-piperidino-lDUtyronitril, das mit dem Produkt des Beispiels 22 identisch war, in 75,3 $-
iger Ausbeute.
Es wurde wie in Beispiel 22 verfahren, jedoch eine äquivalente Menge von 2,2-Diphenyl-5-chlorvaleronitril
anstelle von 2,2-Diphenyl-4-hrombutyronitril und von
1,4-Diazabicyclo-[^4.4.0 J-decan anstelle von Piperidin
verwendet, wobei man 2,2-Diphenyl-5-(1,4-diazabicyclo-Γ
4.4.0 J-dec-4-yl)-valeronitril-Dihydrochlorid, Smp
etv/a 233-238 ° C unter Zersetzung, erhielt.
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Es wurde wie in Beispiel 22 verfahren, jedoch eine äquivalente
Menge von 2,2-Diphenyl~5~chiorvaleronitril anstelle von 2,2-Diphenyl-4-Drom~Dutyronitrii und von 3-Asabieyclo-L
3.2.2 J-nonan anstelle von Piperidin "benutzt, wobei man 2,2-Diphenyl-5- (3-azabicyclo- [ 3.2.2 ] -non-3-yl )-valeronitril-Hydrochlorid,
Smp etwa 272-273° G, erhielt.
Zu einer erhitzten Aufschlämmung von 2,90 Tl 1,4-Diazabicyclo--[
4.3.0 ] -nonan, 1,91 Tl Kaliumjodid und 25 Tl
deionisiertem ¥asser gab man unter Stickstoff 1,65 Tl Kaliumhydroxid und 6,17 Tl 1,1-Dimethoxy-1-(4-fluorphenyl)-4-chlorbutan
und erhitzte die Mischung auf Rückfluß. Fach 4,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß kühlte man
auf Raumtemperatur ab, gab 18 Tl Äthyläther und eine so große Menge konzentrierter Salzsäure zu, daß der pH-Wert
der wässrigen Phase etwa 2 betrug. Die wässrige Schicht trennte man ab und stellte sie mit 50 $-iger
ITatronlaugelösung auf pH 12 ein. Das Öl, das sich dabei
gebildet hatte, extrahierte man in Chloroform und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei
man ein orangefarbiges Öl erhielt. Bei Chromatographie dieses Öls unter Verwendung von Siliciumdioxidgel als
Adsorbans und Mischungen von Äthanol (0,5-20 $>) in Methylenchlorid
mit 0,25 i° Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel ■ erhielt man 4-(1,4-Diazabicyclo- [ 4.3.0J -non-4-yl)-4'-fluorbutyrophenon
als orangefarbiges Öl in einer Ausbeute von 49 $>. Diese Verbindung zeigte Spitzen des HMR Spektrums
bei J= 1,83; 1,96; 2,16; 2,30; 2,38; 2,43; 3,00; 3,38;
7,01; 7,16; 7,30; 7,93; 8,03; 8,08 sowie 8,18.
Die Gegenstände der nachfolgenden Ansprüche sollen als Teil der allgemeinen Beschreibung der vorliegenden Erfindung
betrachtet werden.
- Ansprüche 709820/1073
Claims (9)
- PatentansprücheAJ* Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel:R"
R-C-AIk-NI (D ,R1v/o r inAlk ein Alkylen mit 2 "bis 6 Kohlenstoffatomen, R Alkyl mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl,■ Halogenphenyl, loluyl oder Pyridyl, R! Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogenphenyl, Toluyl, Pyridyl, Cyan oderWasserstoff,
R1f Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogenphenyl, Toluyl, Pyridyl oder Viasserstoff bedeuten,wobei -R1 und R! f gemeinsam ein doppelgebundenes Sauerstoffatom sein können oder beide Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten oder unter Bildung einer Ä'thylendioxy- oder Propylendioxy-Gruppe zusammentreten können und-Hj eine cyclische sekundäre Araingruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches sekundäres Amin der allgemeinen Formel :worin -Έ_) die oben angegebene Bedeutung hat, 709820/1073GR'G'jv'AL INSPECTEDmit einem primären Alkylhalogenid der allgemeinen Pormel:R'-C-AIk-X
R"worinΣ Brom, Chlor oder Jod,Rf Alkyl mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogenphenyl, Toluyl, Pyridyl, Cyan oderWasserstoff,
R1' Alkyl mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl,Halogenphenyl, Toluyl, Pyridyl oder Wasserstoff "bedeuten, wobeiR1 und R1' zwei Alkoxygruppen mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten oder unter Bildung einer A'thylendioxy- oder Propylendioxy-G-ruppe zusammentreten können undAlk und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines Säureaaoeptors behandelt, worauf gewünschtenfalls Hydrolyse eines Ketals zu dem entsprechenden Keton erfolgen kann. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureacceptor Kaliumhydroxid oder Kaliurabicarbonat verwendet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von4- 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino J — 4 *—fluorbutyrophenon, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol mit einem primären Alkylhalogenid der allgemeinen Formel :709820/1073in derX Brom, Chlor oder Jod undR1 und R1· zwei Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil "bedeuten oder unter Bildung einer Äthylendioxy- oder Propylendioxy-Gruppe zusammentreten können,
"behandelt. - 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-^4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino ]-4'-fluor-"butyrophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol mit T,1-Dimethoxy-1-(4-fluorphenyl)-4-öhlor'butan "behandelt und die erhaltene Ketal-■verhindung zu dem Eetonprodukt hydrolysiert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,2-Diphenyl-4-(1,4--diazaTDieyclo- [^4.3.0 ] -non-4-yl)~ "butyrontril, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-DiazaMcyclo-£ 4.3.0 3-nonan mit 2,2-Diphenyl-4-"bromTDutyronitril "behandelt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von2,2-Diphenyl-4- (2-aza"bicyclo- [2.2.2] -oct-2-yl)-"butyronitril, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-AzaT3icycio-.[ 2'. 2.2 ^- -octan mit 2, S-"behandelt.709820/1073
- 7. Verfahren nach. Anspruch. 1 zur Herstellung von1-(3-Cyan-3}3-diphenylpropyl)-4-phenylisonipeeoticsäure-äthylester, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Phenyl-4-äthoxycar'bonylpiperidin mit 2,2-Diphenyl-4-"brombutyronitril "behandelt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,2-Diphenyl-4-Q 4-(4-ehlorphenyl)-4-hydroxypiperidino J -"butyronitril, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(4-chlorphenyl)-piperidin-4-ol mit 2,2-Diphenyl-4-hrom"butyronitril behandelt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,2-Diphenyl-4-piperidino-hutyronitril, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperidin mit 2,2-Diphenyl-4" bromhutyronitril "behandelt.Für: a. D. Searle & Co.Skokie, 111A V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt709820/1073
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| US3379764A (en) * | 1965-09-01 | 1968-04-23 | Procter & Gamble | Amination of alkylbromides |
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