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Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen, sowie deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer tertiärer Amine der allgemeinen Formel
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In dieser Formel bedeuten : Y einen Alkylrest, der gerade oder verzweigt sein kann, einen Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls mit niederen Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Arylrest oder einen Aralkylrest und Rl und 1\ eine Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring, wie den Piperidin-. Pyrrolidin- oder Morpholinring.
Durch die deutsche Patentschrift Nr. 963424 ist bereits die Herstellung tertiärer Amine der allgemeinen Formel
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bekannt geworden. In dieser Formel stellt X unter anderem einen ebenfalls in 3-und 4-Stellung substi- tuierten henylrest, nämlich den 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl- und den 3, 4-Dimethoxyphenylrest dar, während Y, R, und 1\ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Diese bekannten Amine zeichnen sich durch eine papaverinartige, spasmolytische oder durch eine atmungsanaleptische Wirkung aus, wohingegen den neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen überraschenderweise ausgeprägte oxytocische Eigenschaften zukommen.
Die oxytocische Wirkung wurde am Meerschweinchenuterus in situ nach der Methode von Rothlin (Schweiz. Med. Wochenschrift, 68, 971-975[1938]) bestimmt, wobei die Substanzen intravenös ver-
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(3', 4'-DI-methylphenyl)-1-piperidino-propan-hydrochlorids ist geringer als die des gleich stark wirksamen Methylergobasin-maleinats. So beträgt die an Mäusen bestimmte LD, nach intraperitonealer Verabreichung von 1- (3', 4'-Dimethylphenyl) -1-piperidino-propan-hydrochlorid 98 mg/kg und von Methylergobasinmaleinat 65 mg/kg.
Die Darstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel
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mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel
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oder von Nitrilen der allgemeinen Formel
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mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel
Y-Mg-Hal Hiebei besitzen Y, R, und R2 die oben angegebene Bedeutung.
Die Umsetzung erfolgt in geeigneten Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Dibutyläther usw. oder in Gemischen dieser Lösungsmittel, zweckmässig bei mässig erhöhter Temperaratur.
Gegebenenfalls können die entstandenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden. Weiterhin können die erfindungsgemSssen Verbindungen in an sich bekannter Weise auch in die einfachen Säureadditionssalze überführt werden. Insbesondere sind
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Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure.
Die zur Umsetzung verwendeten Nitrile wurden, soweit sie nicht schon bekannt waren, in an sich bekannterweise (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, 8. Band, S. 279 ff.) hergestellt.
Die Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen soll an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert werden, die aber in keiner Weise als Begrenzung aufzufassen sind.
Beispiel 1 : 1- (3', 4'-Dimethylphenyl)-1-piperidino-äthan:
Zu einem in üblicher Weise aus 4, 8 g Magnesiumpulver und 37 g 1-Brom-3, 4-dimethylbenzol In wasserfreiem Äther bereiteten Grignardreagens lässt man 13,8 g a-Piperidino-propionitril in 30 ml Äther gelöst unter Rühren zutropfen. Nach beendeter Zugabe erwärmt man den Reaktionsansatz noch eine Stunde unter Rückfluss, kühlt dann ab und zersetzt ihn durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und verworfen. Zu der sauren wässerigen Lösung gibt man Ammoniumchlorid und dann Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion.
Das abgeschiedene Öl nimmt man in Äther auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und verjagt dann das Lösungsmittel. Nach der Destillation im Vakuum erhält man 11 g einer farblosen Flüssigkeit vom Kpo 3 1120C.
Löst man die Base in Äther und gibt ätherische Salzsäure zu, so erhält man das Hydrochlorid, welches aus Aceton umkristallisiert farblose Kristalle vom F. 191-1930C liefert.
Beispiel 2 : 1- (3', 4'-Dimethylphenyl)-l-dimethylamino-2-phenyl-äthan :
Zu einer Grignardverbindung aus 4, 8 g Magnesiumpulver und 37 g 1-Brom-3, 4-dimethylbenzol in trockenem Benzol lässt man unter Rühren 17, 4 g 2-Phenyl-l-dimethylamino-propionitril in Benzol gelöst zutropfen. Anschliessend erwärmt man noch etwa eine Stunde lang auf 50-60 C. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Man erhält 14 g des Amins vom Kpo 129-1300C. Das Hydro-
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Man bereitet aus 4, 8 g Magnesiumpulver und 37 g 1-Brom-3, 4-dimethyl-benzol in Benzol/Tetrahydrofuran (1 : 1) die Grignardverbindung und tropft unter Rühren 16, 8 g a-Morpholino-valero-nitril in Benzol/Tetrahydrofuran gelöst bei 50-60 C zu.
Man erwärmt dann noch 30 Minuten unter Rückfluss, zersetzt nach dem Abkühlen unter Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure, trennt die Benzolschicht ab und verwirft sie. Zu der wässerigen sauren Lösung gibt man Ammoniumchlorid und dann Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen und Verjagen des Lösungsmittels destilliert.
Man erhält 11 g des Amins vom Kpo 105 C. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 220-2210C.
Beispiel 4 : 3, 4-Dimethylphenyl-cyclohexyl-piperidino-methan :
Die Grignardverbindung aus 4, 8 g Magnesium und 37 g 1-Brom-3, 4-dimethylbenzol in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur von 500C tropfenweise unter Rühren mit 21 g Cyclohexyl-piperidino-acetonitril versetzt und nach beendeter Zugabe eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man Eis und verdünnte Salzsäure bis zur sauren Reaktion und dann Ammoniumchlorid zu. Man macht dann durch Zugabe von Ammoniak das Amin frei, nimmt es in Äther auf und destilliert es nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Man erhält 17 g eines farblosen, zähen Öles vom Kp. 134-135 C. DasHydrochlorid der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 244 C.
Beispiel5 :1-(3',4'-Dimethylphenyl)-1-diäthylamino-butant
Zu der Grignardverbindung aus 1,45 g Magnesium und 7,4 g Propyljodid in Äther lässt man 6,5 g (3,4-Dimethylphenyl)-diäthylamino-acetonitril (KP0 1 103-105 C) in Äther unter Rühren zutropfen. Man erwärmt noch eine Stunde unter Rückfluss und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 5 g des Amins als farblose Flüssigkeit vom Kp. 93-95 C.
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Zu 4,7 g des Amins in 30 ml Toluol gibt man 4 g Benzylbromid und erwärmt 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten giesst man das Lösungsmittel ab, verreibt den Rückstand mit Äther und dann mit einem Gemisch aus Aceton und Toluol (1 : 1). Die feste Masse wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174-175 C.
In derselben Weise, wie in den obigen Beispielen angegeben, wurden noch folgende tertiäre Amine der Formel
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hergestellt :
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<tb> Rl <SEP> R <SEP> Y <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> Ausbeute <SEP> Eingesetztes
<tb> Kp C <SEP> mmHg <SEP> F C <SEP> %d. <SEP> Theorle <SEP> Nitril
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH2-CH3 <SEP> 122 <SEP> 0,4 <SEP> 215-216 <SEP> 62 <SEP> α-Plperidinobutyronitril
<tb> (Aceton)
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH2-CH2-CH2 <SEP> 117 <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> 182-183 <SEP> 53 <SEP> α
-Piperidinovaleronitril
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> (Aceton)
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH-CH3# <SEP> 101 <SEP> 0,05 <SEP> 214 <SEP> 64 <SEP> at-Piperidinoisovalero- <SEP>
<tb> # <SEP> (Aceton) <SEP> nitril
<tb> lulds
<tb> - <SEP> CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> # <SEP> 164-166 <SEP> 0,03 <SEP> 194 <SEP> (Essig- <SEP> 73 <SEP> (p-Methoxyphenyl)-pi-
<tb> #=OCH3 <SEP> ester/Äther) <SEP> peridinoacetonitril
<tb> - <SEP> CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH-# <SEP> 151 <SEP> 0,05 <SEP> 222 <SEP> (Methyl- <SEP> 64 <SEP> 2-Phenyl-2-methyl-1-
<tb> # <SEP> äthylketon) <SEP> piperidinopropionitril
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH2-CH2# <SEP> 157 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 184 <SEP> (Aceton) <SEP> 70 <SEP> 3-Phenyl-l-piperidino-
<tb> # <SEP> butyronitril
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> #-OC2H5 <SEP> 178-179 <SEP> 0,
08 <SEP> 202 <SEP> (Methyl- <SEP> 71 <SEP> (p-Äthoxyphenyl)-pi-
<tb> äthylketon) <SEP> peridinoacetonitril
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> #-CH3 <SEP> 169 <SEP> 0,15 <SEP> 235 <SEP> (Aceton) <SEP> 68 <SEP> (p-Methylphenyl)-piperidinoacetonitril
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH2-CH2-CH3 <SEP> 100-102 <SEP> 0,03 <SEP> 183-184 <SEP> (Me- <SEP> 77 <SEP> α-Pyrrolidinovalerothyläthylketon) <SEP> nitril
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH2-CH-CH3 <SEP> 101-103 <SEP> 0,07 <SEP> 174-176 <SEP> 74 <SEP> α
-Pytrolidinoisochus <SEP> (Essigester) <SEP> capronitril <SEP>
<tb> CHs
<tb>
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<tb>
<tb> R <SEP> Ri <SEP> Y <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> Ausbeute <SEP> Eingesetztes
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> Kp C <SEP> mmHg <SEP> F C <SEP> %d. <SEP> Theorie <SEP> Nitril
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> 90 <SEP> 0,03 <SEP> 144-145 <SEP> 59 <SEP> α-Pytrolidinopropiouitril
<tb> (Essigester)
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -(CH2)5-CH5 <SEP> 135 <SEP> 0,08 <SEP> 167-168 <SEP> 73 <SEP> αPyrrolidinooctannitril
<tb> (Aceton)
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH2# <SEP> 141 <SEP> 0,07 <SEP> 202-203 <SEP> 60 <SEP> 2-Phenyl-1-pyrrolidino-
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> # <SEP> (Aceton) <SEP> propionitril
<tb> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2-CH-CH3 <SEP> 76 <SEP> 0,02 <SEP> 211(Aceton) <SEP> 82 <SEP> α
-Dimethylaminoisocanronitril
<tb> 'capronitril
<tb> 3
<tb> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> # <SEP> 109 <SEP> 0,03 <SEP> 227-228 <SEP> 78 <SEP> Phenyl-dimethylamino-
<tb> \===/ <SEP> (Aceton) <SEP> acetonitril <SEP>
<tb> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> #-OCH <SEP> 144 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 147 <SEP> (Aceton) <SEP> 67 <SEP> (p-Methoxyphenyl)-di-
<tb> #3 <SEP> methylaminoacetonitril
<tb> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH-CH2 <SEP> 79 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 96t <SEP> (Aceton) <SEP> 73 <SEP> α-Diäthylaminoiso-
<tb> 3 <SEP> valeronitril
<tb> Cl\
<tb> - <SEP> C4H3 <SEP> -C4H9 <SEP> -CH2-CH2-CH3 <SEP> 116 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> - <SEP> 76 <SEP> α-Butylaminovaleronitril
<tb>