AT362380B

AT362380B - Verfahren zur herstellung neuer aryltrifluor- aethylamine ihrer salze und optischen isomeren

Info

Publication number: AT362380B
Application number: AT420678A
Authority: AT
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1976-05-24
Filing date: 1978-06-09
Publication date: 1981-05-11
Also published as: ATA420678A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Aryltrifluoräthylamine der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
R, Wasserstoff, nied. Alkoxy, Halogen oder nied. Alkyl, R : Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder nied. Alkyl,
R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
R 4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Cyclopropyl,
B-CH=CH-, Sauerstoff, Schwefel oder > N-R 5'wobei R 5 Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet, n = 0 oder 1 und m = 0,1 oder 2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein &alpha; -Aryl(trifluoräthyl)amin der allgemeinen Formel
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mit einem Alkalithiocyanat oder Ammoniumthiocyanat in Gegenwart eines Acylierungsmittels unter Bildung eines Acylthioharnstoffs der allgemeinen Formel
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worin B, R2, R , R.,, R, und n wie oben definiert sind und Z nied.

Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder nied. Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, kondensiert und den Acylrest anschliessend in alkalischem Milieu verseift unter Bildung eines Thioharnstoffs der allgemeinen Formel

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auf den man ein Alkylierungsmittel unter Bildung eines Alkylisothioharnstoffs der allgemeinen Formel
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worin B, R1, R2, R3, R4 und n wie oben definiert sind und R nied.

Alkyl bedeutet, vorzugsweise in Form eines Salzes, unterwirft, welche man dann mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel
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worin p = 2,3 oder 4 ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin B, F, R , R g, R,,, n und p obige Bedeutung haben, kondensiert, wonach man, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt oder durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren auftrennt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach folgenden bevorzugten Arbeitsweisen durchgeführt werden : a) das Thiocyanat ist vorzugsweise das Ammoniumthiocyanat, b) das Acylierungsmittel ist vorzugsweise ein Säurechlorid, insbesondere das Chlorid einer niederen aliphatischen Carbonsäure, Benzoylchlorid oder das Chlorid einer substituierten
Benzoesäure, c) die Verseifung des Acyl-thioharnstoffs der allgemeinen Formel (VI) wird mit Hilfe eines
Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natron-oder Kalilauge, durchgeführt, d) das Alkylierungsmittel ist ein niederes Alkylhalogenid oder ein nied.

Alkyl-arylsulfonat, vorzugsweise Methyljodid oder Äthylsulfat, e) die Kondensation zwischen dem Alkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel (VIII) und dem Alkylendiamin der allgemeinen Formel (IX) wird durch Erhitzen in einem Lösungs-
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worin B, R und R 2 wie oben definiert sind und Hal Chlor oder Brom bedeutet, hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (X) mit Magnesium oder Cadmium unter Bildung der entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, diese mit einer Trifluoressigsäure der allgemeinen Formel
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worin n wie oben definiert ist, reagieren lässt, um ein Aryl-trifluormethylketon der allgemeinen Formel
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zu erhalten, das man entweder mit einem gegebenenfalls 0-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel
2HN-OR6 (XIII) worin R6 Wasserstoff oder nied.

Alkyl darstellt, kondensiert, wonach man das erhaltene Oxim der allgemeinen Formel
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gemeinen Formel (IIa) reduziert, in dem Rs und R Wasserstoff ist :
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Um ein a-Aryl (trifluoräthyl) amin der allgemeinen Formel (II), in welchem R, eine Methyloder Äthylgruppe ist, zu erhalten, kann man ein a-Aryl (trifluoräthyl) amin der allgemeinen Formel (II), in welchem R, Wasserstoff ist, mit Formol oder Acetaldehyd kondensieren und darauf die gebildete Schiff'sche Base durch katalytische Hydrierung oder mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zum gewünschten N-methylierten oder N-äthylierten Derivat reduzieren.

Man kann auch die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Metallalkylderivat kondensieren und das gebildete tertiäre Carbinol der allgemeinen Formel

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worin B, R ;, 2 und n wie oben definiert sind und R,. Methyl, Äthyl oder Cyclopropyl bedeutet, mit einem Cyanogenhalogenid zum entsprechenden Isocyanat umsetzen, das man durch Hydrolyse in alkalischem Milieu in das entsprechende Carbamat überführt. Das letztere liefert bei sauerer Hydrolyse ein substituiertes &alpha;-Aryl(trifluoräthyl)amin der allgemeinen Formel
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worin R Methyl, Äthyl oder Cyclopropyl bedeutet und B, Ri, R : und n wie oben definiert sind.

Das Metallalkylderivat ist im allgemeinen ein Lithiumalkyl, kann jedoch auch ein Magnesiumalkyl-halogenid, ein Cadmiumalkyl, Zinkalkyl oder Kupferalkyl sein.

Das Cyanogenhalogenid ist vorzugsweise das Cyanogenchlorid oder-bromid.

Die Hydrolyse des Isocyanats zum Carbamat wird vorzugsweise durch eine Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bewirkt.

Die Auftrennung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann in der letzten Stufe durch
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a-N, N-Dimethyltartramin-säure, a-Glucose, 1, 6-Diphosphorsäure oder einer optisch aktiven bis-Naphthylphosphorsäure vorgenommen werden.

Es ist auch möglich, diese Auftrennung in einem früheren Stadium, u. zw. im Stadium der Halogenalkylharnstoffe oder-thioharnstoffe der allgemeinen Formel (IV) oder dem Stadium der Aryl (trifluoräthyl) amine der allgemeinen Formel (II) durchzuführen. Die Auftrennung erfolgt bei diesen Zwischenprodukten mit Hilfe der gleichen Auftrennreagentien wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
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stoffe der allgemeinen Formel (IV), die N-Acylthioharnstoffe der allgemeinen Formel (VI), die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel (VII) und die Alkyl-isothioharnstoffe der allgemeinen Formel (VIII) sind neue Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), in denen B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, können auch durch direkte Acylierung der entsprechenden Arylverbindung mit dem
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äthan hergestellt werden.

Je nach der Bedeutung von B kann der B enthaltende Ring ein Benzol-Thiophen-, Furanoder Pyrrolring sein.

Diese Ringe können durch einen oder zwei Substituenten wie Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und/oder Chlor substituiert sein.

Der hier verwendete Ausdruck"nied. Alkyl"bezeichnet eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt und gegebenenfalls durch Hydroxyl, Alkoxy, Acyloxy oder Diäthylamino substituiert sein können. Beispiele für nied. Alkoxy sind Methoxy, tert.

Butoxy, N-Hexyloxy, ss-Äthoxy und ss-Diäthylaminoäthoxy.

"Halogen" bezeichnet vorzugsweise Fluor oder Chlor, kann aber auch Jod oder Brom bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich leicht mit einer anorganischen oder

organischen Säure in Salze überführen, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphoroder Salpetersäure ; Ameisen-, Essig- Di-n-propylessig-, Wein-, Citronen-, Malein-, Itacon-, Benzoe-, Thiazol-5-carbon-, Nipecotin-, Glucose-1-phosphor-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Isäthion- oder Benzolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hypotensive Wirksamkeit. Sie bringen nur sehr schwache neurologische Wirkungen mit sich und können daher zu therapeutischen Zwecken als anti-hypertensives Mittel ohne störende Nebenwirkungen wie z. B. Sedierung oder Schlafbedürfnis verwendet werden.

Die neuen Verbindungen werden üblicherweise in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure zusammen mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Excipienten enthalten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können auf parenteralem, buccalem, sublingualem, perkutanem oder rektalem Wege in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, trinkbaren Emulsionen oder Lösungen, Tropfen, Injektionslösungen oder -suspensionen, Lösungen in einem polaren Lösungmittel zur perkutanen Verwendung, oder Suppositorien verabreicht werden.

Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien im einzelnen insbesondere die folgenden genannt : a) die Imidazoline der allgemeinen Formel (ID) in racemischer oder optisch aktiver Form
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worin Ri, 2'R" R.. Bund n wie oben definiert sind, insbesondere das dl-a-Trifluormethyl- - 2-benzylamino-imidazolin b) die Tetrahydropyrimidine der allgemeinen Formel (IE) in racemischer oder optisch aktiver
Form
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worin R,, 2'R., R., Bund n wie oben definiert sind, insbesondere das dl-a-Trifluormethyl- - 2-benzylamino-4, 5, 6-tetrahydropyrimidin und sein Chlorhydrat.

Pharmakologische Untersuchungen a) Bestimmung der akuten Toxizität.

Die akute Toxizität wird auf intraperitonealem Weg an Gruppen von 10 Mäusen von ungefähr je 20 g Gewicht bestimmt, welche die zu untersuchende Verbindung in steigenden Dosierungen erhalten.

Die Tiere werden während acht Tagen unter Beobachtung gehalten, und allfällig eingegangene
Tiere werden gezählt. Die mittlere letale Dosis wird nach der Methode von Tainter und Miller graphisch ermittelt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden in steigenden Mengen von 20 bis
200 mg/kg gegeben. Die Lad 50 liegt im allgemeinen in der Grössenordnung von 200 mg/kg. Bei dieser
Dosis zeigt sich an den Tieren sedierende Wirkung und Pilo-Erektion. b) Bestimmung der hypotensiven Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden intravenös an Gruppen von anästheti- sierten Hunden vor der Gabe von Pentobarbital in Dosierungen, die von 0, 02 bis 0, 5 mg/kg anstiegen, gegeben.

Bei den schwächsten Dosierungen ist die Senkung des arteriellen Druckes ein Übergangswert, aber der Cardialrhythmus wird während 3 min in merklicher Weise herabgesetzt.

Die höchsten Dosierungen führen zu einer leichten Erhöhung des Druckes und hierauf zu einer spürbaren Abnahme des arteriellen Druckes. Die Herabsetzung des Cardialrhythmus kann 50% des bei den Kontrolltieren beobachteten erreichen. c) Untersuchung eines neurologischen Effektes.

Bei der Maus CD bewirken 10 bis 20 mg/kg, intraperitoneal gegeben, eine Verringerung der
Motorik, der Körpertemperatur und der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme.

Bei der Ratte LE führen schwache Dosierungen zu Erregung und Pilo-Erektion und höhere
Dosen zu einer Verringerung der Motorik und der Muskelkraft.

Bei der Katze verursachen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zuerst Erregung und dann eine leichte Depression.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen scheinen daher Stimulantien der zentralen nor- adrenergischen Rezeptoren zu sein, indem sie eine Hemmung des tonus sympathicus, der Hyperten- sion und der Bradycardie hervorrufen. Sie sind sowohl auf parenteralem als auch auf oralem Weg aktiv.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie irgendwie einzuschränken.

Temperaturen sind in C angegeben.

Beispiel 1 : a-Phenyl-2- (trifluoräthylamino)-imidazolin
Stufe A : N- (a-Phenyl-trifluoräthyl)-N'-benzoylthioharnstoff.

Man löst 8, 2 g Ammoniumthiocyanat in 54 ml Aceton und kühlt die gebildete Lösung in einem kalten Wasserbad. Unter Aufrechterhalten einer Temperatur von weniger als 200 setzt man allmählich 11, 5 ml Benzoylchlorid, in 10, 5 ml Aceton gelöst, zu. Dann lässt man die Temperatur auf ungefähr 300 ansteigen und erhitzt 10 min unter Rückfluss des Lösungsmittels. Hierauf lässt man im Verlauf von 1 h 17, 5 g a-Phenyl-trifluoräthylamin, in 110 ml Aceton gelöst, zutropfen, während das Lösungsmittel weiter in Rückfluss gehalten wird.

Nach weiterem Erhitzen zum Rückfluss während 1 h 30 min wird abgekühlt und das Aceton verdampft. Der trockene Rückstand wird in 250 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird 3mal mit 200 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser bis zur Abwesenheit von Chlorionen in der Waschflüssigkeit gewaschen, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und es werden 34, 1 g Rohprodukt gewonnen. Nach Rekristallisation aus Hexan erhält man N-ta-Phenyl-trifluoräthyl)-N' -benzoylthio- harnstoff. Fp. 55 bis 600.

Stufe B : N- (a-Phenyltrifluoräthyl) thioharnstoff.

Ein Kolben wird nacheinander mit 31 g N- (a-Phenyltrifluoräthyl)-N'-benzoylthioharnstoff, 175 ml Äthanol und 27 ml N Natronlauge beschickt. Nach 36-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur dampft man das Äthanol unter vermindertem Druck ab und erhält so einen gelben öligen Rückstand, den man 2-mal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.

In dieser Weise erhält man 20, 3 g Rohprodukt, das man durch Verreiben mit Heptan zum Kristallisieren bringt. Der N- (a-Phenyl-trifluoräthyl)-thioharnstoff schmilzt zwischen 90 und 1050 und nach nochmaligem Kristallisieren aus einem Gemisch Cyclohexan-Benzol zwischen 115 und 125 .

(Ausbeute 14, 9 g, 72% d. Theorie).

Stufe C : N- (a-Phenyl-trifluoräthyl)-S-methylisothioharnstoff.

Man löst 14, 5 g N-ta-Phenyltrifluoräthyl)-thioharnstoff in 270 ml Aceton und erhitzt hierauf

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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin R1 Wasserstoff, nied. Alkoxy, Halogen oder nied. Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder nied. Alkyl, Ra Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Cyclopropyl, B -CH=CH-, Sauerstoff, Schwefel oder > N-R5, wobei R5 Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet, n = 0 oder 1 und m =0, 1 oder 2 darstellt, und deren Salzen und optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein -acryl (trifluoräthyl) amin der allgemeinen Formel EMI8.2 mit einem Alkalithiocyanat oder Ammoniumthiocyanat in Gegenwart eines Acylierungsmittels unter Bildung eines Acylthioharnstoffs der allgemeinen Formel EMI8.3 worin B, Ri, R ;,, R 3, R,, und n wie oben definiert sind und Z nied. Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder nied.

Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, kondensiert und den Acylrest anschliessend in alkalischem Milieu verseift, unter Bildung eines Thioharnstoffs der allgemeinen Formel EMI8.4 auf den man ein Alkylierungsmittel unter Bildung eines Alkyl-isothioharnstoffs der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin B, R, R , R,, R und n wie oben definiert sind und R 5 nied.

Alkyl bedeutet, vorzugsweise in Form eines Salzes, unterwirft, welchen man dann mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel EMI9.2 worin p = 2,3 oder 4 ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 worin B, RI, R , R g, R , n und p obige Bedeutung haben, kondensiert, wonach man, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt oder durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ammoniumthiocyanat eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurechlorid, insbesondere ein Säurechlorid einer niederen aliphatischen Carbonsäure, Benzoylchlorid oder das Säurechlorid einer substituierten Benzoesäure einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung des Acylthioharnstoffs der allgemeinen Formel (VI) mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Kaliumoder Natriumhydroxyd, durchführt. EMI9.4

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des Alkylisothioharnstoffs der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Alkylendiamin der allgemeinen Formel (IX) durch Erhitzen in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt wie z. B. Pyridin, Butanol oder Isopropanol durchführt.