DE1670907B2 - N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung - Google Patents
N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellungInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
2. Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten 3-Amino-l,2-benzisothiazolen gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Äthyl-3-chlor-l,2-benzisothiazoliumchlorid
der Formel
QH5
Cl
(ID
mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel basisch alkylierten Aminen gewonnen. Dieses Verfahren
ist jedoch auf bestimmte hochsiedende Amine beschrankt Ferner konnten N-monosubsütuierte
l-^nino-li-benzisothiazole durch Umsetzung von
N-Alkyl- bzw. N-Aryl-3-chlor-U-benzisoth.azohumhalogemden
mit Ammoniak darg«teüt werden (H.
Böshagen, Chem.Ber,99,2566[1966]).
Dagegen sind N-disubstituierte 3-Ammo-^-benzisothiazole
bisher nicht beschrieben worden ·
Es wurde gefunden, daß man N-disubstuuierte
3-Amino-li-benzisothiazole der allgemeinen Formel,
20
in der R, und R2 je einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten oder in der die Gruppe —NR1R2 einen Morpholino- oder Piperidinoring darstellt,
erhält, wenn man N-ÄthylO-chlor-U-benzisothiazoliumchiorid
der Formel
| Q | H5 | |
| — s N |
||
| f N | ||
| [ | ||
| CL | ||
CL
HN
mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel
in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, umsetzt und die intermediär entstehenden Benzisothiazoliumsalze in einem inerten
Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 120 bis 190° C erhitzt
N-Monosubstituierte 3-Amino-l,2-benzisothiazole wurden nach dem Verfahren der DT-AS 11 74 783 durch
Reaktion von 3-Chlor-l,2-benzisothiazol mit primären
C2H5
NH
Uli)
40
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und die intermediär entstehenden Benzisothiazoliumsalze in einem inerten Lösungsmittel
auf Temperaturen zwischen 120° und 190° erhitzt.
Verwendet man Diäthylamin als Ausgangsmaterial, so kann die Reaktion durch folgendes Formelschema
beschrieben werden.
Cl NH(C2H 5),
- HCl
- HCl
CH,
Cl
\, s 120 -19fr C
- C2H5CII
C2H5 C2H5
Das als Ausgangsstoff verwendete N-Äthvi 3-chlor-1,2-benzisothiazoliumchlorid
wird nach dem Verfahren des deutschen Patents 15 45 842 hergestellt
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 1 MolN-Äthyl-3-chlor-l^-benzisothiazoliumchlorid
in 1,251 eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, vorzugsweise 1,2-Dichlorbenzol suspendiert
und langsam im Laufe von 1,5 bis 2 Stunden 1,5 Mo! des sekundären Amins zugetropft Während des
Eintragens steigt die Innentemperatur auf 45 bis 50° an. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird nach 30
Minuten nachgerührt Es soll ein geringer Aminüberschuß vorhanden sein. Anschließend wird die Reaktionsmischung
bis zum Sieden erhitzt Die Abspaltung von Äthylchlorid setzt bei ~ 120° ein und ist nach etwa
30 Minuten beendet Das Lösungsmittel wird nun im Vakuum abdestilliert und aus dem zurückbleibenden
halbfesten Brei das Reaktionsprodukt in geeigneter Weise isoliert Die Ausbeuten liegen zwischen 40 und
60% der Theorie.
Die neuen Verbindungen sind schwachgebildete öle oder niedrigschmelzende kristalline Substanzen. Sie
lind schwache Basen und bilden mit starken Säuren gut kristallisierende Salze. Sie sollen als Pharmazeutika,
insbesondere als Antimykotika in der Human- und Veterinärmedizin, verwendet werden.
Ihre Überlegenheit gegenüber vergleichbaren Mitteln des Standes der Technik geht aus dem folgenden
Versuchsbericht hervor:
Als Vergleichspräparate wurden für ein Humantherapeutikum das strukturähnliche l-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol.HCL
und für ein Veterinärtherapeutikum 3-Äthylamino-1,2-benzisothiazol.HCL verwendet.
Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) gegenüber verschiedenen human- und tierpathogenen
Pilzspezies erfolgte im Reihenverdünnungstest mit den Verdünnungsstufen 100 mcg/ml —
40 mcg/ml - 20 mcg/ml - 10 mcg/ml — 4 mcg/ml Nährsubstrat. Inokuliert wurden jeweils ! bis 3 · 105
infektiöse Partikein/20 ml des wirkstofihaltigen Nährsubstraies.
Die 'Inokulationsdichte wurde durch Trübungsmessung mit Hilfe einer Eichkurve für jeden
Testorganismus eingestellt. Ais Nährsubstrate dienten für Dermatophyten, Aspergillus und Penieiilium Sabouraud's
milieu d'epreuve, für Candida aibicans Fleiscnwasser-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrütungstemperatur war 28C. Die Bebrütungsdauer betrug 6 bis 20 Tage
bei Dermatophyten und Schimmelpilzen; 48 Std. bei Hefen. Die Ergebnisse der MHK-Bestimmungen sind in
der Tabelle 1 zusiammengefaßt.
Vergleichende Toxizitätsdaten enthält Tabelle 2.
| Pilzspezies | MHK ir. mcg/ml Substrat |
| Verbin- Verbin- Verbin- Verbin | |
| dung t dung 2 dung A dung B | |
| Ti'ichophytin | 4 4 2 .1O |
| ment. | |
| Microsporium | 4 10 10 20 |
| felineum | |
| Verbindung 1 = | 3-Dimcthylamino-l,2-ben/isothiazol · WC |
| Verbindung 2 = | S-Piperidino-l^-benzisothiazoi. |
| Verbindung A = | 3-Äthylamino-t.2-benzisothiazol — HCI. |
| Verbindung B = | l-p-C'h]orbenzyl-2-methyl-ben/tmidazol |
Pilzspezies MHK in mcg/ail Substrat
Verbin- Verbin- Verbin- Verbindung 1 dung 2 dung A dung B
Penieiilium 4 20 10 1OG
comune
Aspergillus 10 20 20 40
Aspergillus 10 20 20 40
miger
Candida albicanas 10 10 10 40
Candida albicanas 10 10 10 40
Verbindung 1 = 3-Dimethylamino-t,2-benz!sothiazo! · HCI.
Verbindung 2 = 3-Piperidino-li-benzisothiazoL
Verbindung A = 3-Äthylamino-l,2-benztsothiazol - HCI. Verbindung B = I-p-Chlorbenzyl^-methyl-benzimidazol
- HCJ.
Höchste überlebte Dosis/Maus
in mg/kg
p. o. s. >;
- HCI.
Verbindung 1 1000 1000
Verbindung 2 500 500
Verbindung A 500 500
Verbindung B 250 100
3-Diäthylamino-1,2~benzisothiazoi: 46,8 (0,2 Mol)
N -Äthyl-3-chior-1 ,l-benzisothiazoliumchlorid (feingep.)
werden in 250 ml 1,2-Dichlorbenzol suspendiert und
unter kräftigem Rühren im Laufe von 1,5 bis 2 Stunden 36,5 g (03 Mol) Biäthylamin zugetropft Die Innentemperatur
steigt dabei auf 45 bis 50° an. Das eingesetzte N-Äthyl-a-chior-l^-benzisothiazoliumchlorid geht zunehmend
in Lösung, gleichzeitig beginnt Diäthylamin Hydrochlorid auszukristallisieren. Anschließend wird
die Reaktionsmischung bis zum Sieden erhitzt Bei ~120° setzt die Abspaltung von Äthylchlorid unter
Aufschäumen ein, die nach etwa 30 Minuten beendet ist. Es entsteht eine klare Lösung. Es wird jetzt etwas
gekühlt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Die zurückbleibende halbfeste Masse wird
in 500 ml Wasser weitgehend gelöst und die Mischung mit Äther erschöpfend extrahiert Das nach dem
Trocknen und A.bdampfen des Äthers zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum fraktioniert
Man erhält 243 g-60% & Th. eines blaßgelben Öls
vom Sdp.03 :1100C; n'S =°1,6071.
In der prinzipiell gleichen V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
3-Dimethylamino-i^-benzisothiazol: gelbliches öl;
Ausb.: 42% d. Th.; Sdp.0.01:76°C; n'S «. 1,6326,
3-Dipropylamino-l^-benzisothiazol: gelbliches öl;
Ausb.: 53,5% d. Th.; Sdp-oxn : 1080C; n'S -1,5852.
3-Methyl-äthylamino-l^-benzisothiazol: gelbliches
öl; Ausb.: 56% d Th.; Sdp.0,01 : 67 bis 73°C; nf = 1,6240.
3-Morpholino-l,2-benzisothiazo]: gelbliches öl;
Ausb.: 40% d. Th.; Sdp.0.01 :1050C; n2S = 1,6297; Schmp.
65° C (aus Methanol).
3-Piperidino-l^-benzisothiazol: gelbliches öl; Ausb.:
40% d. Th.; Sdp«j : 140-142° C; nf = 1,6205.
Claims (1)
1. N-disubsdtuierte 3-Amino-l ^-benzisothiazole
der allgemeinen Forme! I
(D
IO
in der Ri und R2 je einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten oder in der die Gruppe —NR1R2 einen Morpholino- oder Piperidinoring
darstellt
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