DE1670907C3 - N-disubstituierte 3-Am!no-1,2benzisothiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N-disubstituierte 3-Am!no-1,2benzisothiazole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel
R1
basisch alkylierten Aminen gewonnen. Dieses Verfahren
isi jedoch auf bestimmte hochsiedende Amine beschränkt. Ferner konnten N-monosubstituierte
3-Amino-1 ^-benzisothiazole durch Umsetzung von N-Alkyl- bzw. N-Aryl-3-chlor-li-benzisothiazoliumhaloaeniden
mit Ammoniak dargestellt werden (H. Böshagen, Chem.Ben,99,2566[1966]).
Dagegen sind N-disubstituierte 3-Amino-1 ^-benzisothiazole
bisher nicht beschrieben worden.
, Es wurde gefunden, daß man N-disubstituierte 3-Amino-l,2-benzisothiazole der allgemeinen Formel,
, Es wurde gefunden, daß man N-disubstituierte 3-Amino-l,2-benzisothiazole der allgemeinen Formel,
in der Ri und R2 je einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten oder in der die Gruppe -NRiR2 einen Morpholino- oder Piperidinoring
darstellt
2. Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten
3-Amino-l,2-benzisothiazolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Äthyl-3-chlor-l,2-benzisothiazoliumchlorid
der Formel
in der Ri und R2 je einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten oder in der die Gruppe -NR1R2 einen Morpholino- oder Piperidinoring darstellt,
erhält, wenn man N-Äthyl-3-chlor-l,2-benzisothiazoliumchlorid der Formel
C3H5
CL
HN
(II1) 35 mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel
in der Ri und Rj die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, umsetzt und die intermediär entstehenden Benzisothiazoliumsalze in einem inerten
Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 120 bis 1900C erhitzt.
N -Monosubstituierte 3-Amino-1,2-benzisothiazole
wurden nach dem Verfahren der DT-AS 11 74 783 durch Reaktion von 3-Chlor-l,2-benzisothiazol mit primären
NH
(III)
40
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und die intermediär entstehenden Benzisothiazoliumsalze in einem inerten Lösungsmittel
auf Temperaturen zwischen 120° und 190° erhitzt.
Verwendet man Diäthylamin als Ausgangsmaterial, so kann die Reaktion durch folgendes Formelschema
beschrieben werden.
Cl
C2H5
NH(C2H5),
- HCI
- HCI
C,H
2"5
Cl
Das als Ausgangsstoff verweadete N-Äthyl-3-chlor-1^-benzisothiazolnnnchlorid
wird nach dem Verfahren des deutschen Patents 15 45 842 hergestellt
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 1 Mol N-Äthyl-3-chlor-l^-benzisothiazoliumchlorid
in 1,251 eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, vorzugsweise 1,2-Dichlorbenzol suspendiert
und langsam im Laufe von 1,5 bis 2 Stunden 1,5 Mol des sekundären Amins zugetropft Während des
Eintragens steigt die Innentemperatur auf 45 bis 50° an. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird nach 30
Minuten nachgerührt Es soll ein geringer Aminüberschuß vorhanden sein. Anschließend wird die Reaktionsmischung
bis zum Sieden erhitzt Die Abspaltung von Äthylchlorid setzt bei ~ 120° ein und ist nach etwa
30 Minuten beendet Das Lösungsmittel wird nun im Vakuum abdestilliert und aus dem zurückbleibenden
halbfesten Brei das Reaktionsprodukt in geeigneter Weise isoliert Die Ausbeuten liegen zwischen 40 und
60% der Theorie.
Die neuen Verbindungen sind schwachgebildete öle oder niedrigschmelzende kristalline Substanzen. Sie
sind schwache Basen und bilden mit starken Säuren gut kristallisierende Salze. Sie sollen als Pharmazeutika,
insbesondere als Antimykotika in der Human- und Veterinärmedizin, verwendet werden.
Ihre Überlegenheit gegenüber vergleichbaren Mitteln des Standes der Technik geht aus dem folgenden
Versuchsbericht hervor:
Als Vergleichspräparate wurden für ein Humantherapeutikum das strukturähnliche 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazol.HCL
und für ein Veterinärtherapeutikum 3-Athyiamino-I.2-benzisothiazol.HCL verwendet.
Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) gegenüber verschiedenen human- und tierpathogenen
Pilzspezies erfolgte im Reihenverdünnungstest mit den Verdünnungsstufen 100mcg/ml —
40mcg/ml — 20mcg/ml — lOmcg/ml — 4 mcg/ml
Nährsubstrat. Inokuliert wurden jeweils 1 bis 3 · 105 infektiöse Partikeln/20 ml des wirkstoffhaltigen Nährsubstrates.
Die Inokulationsdichte wurde durch Trübungsmessung mit Hilfe einer Eichkurve für jeden
Testorganismus eingestellt Als Nährsubstrate dienten für Dermatophyten, Aspergillus und Penicillium Sabouraud's
milieu d'epreuve, für Candida albicans Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon. Die Bebrütungstemperatur
war 28°. Die Bebrütungsdauer betrug 6 bis 20 Tage bei Dermatophyten und Schimmelpilzen; 48 Std. bei
Hefen. Die Ergebnisse der MHK-Bestimmungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Vergleichende Toxizitätsdaten enthält Tabelle 2.
Verbin- Verbin- Verbin- Verbindung 1 dung 2 dung A dung B
comune
Aspergillus 10 20 20 40
miger
Candida albicanas 10 10 10 40
Verbindung 1 = 3-Dimethylamino-l,2-benzisothiazol - HCl.
Verbindung 2 = 3-Piperidino-l^-benzisothiazol.
Verbindung A = 3-Äthylamino-1.2-benzisothiazol - Hd Verbindung B = l-p-Chlorbenzyl-2-meihyl-benzimidazol
- HCL
in mg/kg
p. o. s. c.
Verbindung 1
Verbindung 2
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung 2
Verbindung A
Verbindung B
1000 1000
500 500
500 500
250 100
MHK in mcg/ml Substrat Verbin- Verbin Verbindung 1 dung 2 dung A
Verbindung B
20 20
Trichophytin 4 4 2
ment.
Microsporium 4 10 10
Microsporium 4 10 10
felineum
Verbindung I = 3-I)imclhylainino-l.2-ben/.isothia/ol ■ HCI.
Verbindung 2 = i-Piperidino-l^-ben/.isothia/ol.
Verbindung Λ = 3-Athylamino-1,2-bcn/isothiii/ol - HCI.
Verbindung B = l-fi-Chlorbcn/.yl-2-mcthyl-bcn/imidtf/ol
- HCI.
3:Diäthylamino-l^-benzisothiazol: 46,8 (0,2 Mol)
N-Äthyl-3-chlor-1,2-benzisothiazoliumchlorid (feingep.)
werden in 25OmI 1,2-Dichlor-benzol suspendiert und unter kräftigem Rühren im Laufe von 1,5 bis 2 Stunden
36,5 g (0,5 Mol) Diäthylamin zugetropft. Die Innentemperatur steigt dabei auf 45 bis 50° an. Das eingesetzte
N-Äthyl-3-chlor- 1,2-benzisothiazoliumchlorid geht zunehmend
in Lösung, gleichzeitig beginnt Diäthylamin Hydrochlorid auszukristallisieren. Anschließend wird
die Reaktionsmischung bis zum Sieden erhitzt. Bei ~120° setzt die Abspaltung von Äthylchlorid unter
Aufschäumen ein, die nach etwa 30 Minuten beendet ist. Es entsteht eine klare Lösung. Es wird jetzt etwas
gekühlt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Die zurückbleibende halbfeste Masse wird
in 500 ml Wasser weitgehend gelöst und die Mischung mit Äther erschöpfend extrahiert Das nach dem
Trocknen und Abdampfen des Äthers zurückbleibende öl wird im Hochvakuum fraktioniert
Man erhält 243 g=60% d. Th. eines blaßgelben Öls
vom Sdp.oj : 1100C; n? = 1,6071.
In der prinzipiell gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Dimethylamino-l,2-benzisothiazol: gelbliches öl;
Ausb.: 42% d. Th.;Sdp.o>oi: 76°C; n? -1,6326.
S-Dipropylamino-l^-benzisothiazol: gelbliches öl;
Ausb.: 53,5% d. Th.; Sdp.0.01:1080C; /1? = 1,5852.
3-Methyl-äthy!amino-l,2-benzisothiazol: gelbliches öl; Ausb.: 56% d. Th.; Sdp.0.01 :67 bis 73° C; ri$ = 1,6240.
3-Morpholino-l^-benzisothiazol: gelbliches öl;
Ausb.: 40% d.Th.; Sdp^t : 1050C; n5" = 1,6297; Schmp.
65° C (aus Methanol).
3-Piperidino-l,2-benzisothiazol: gelbliches öl; Ausb.:
40% d. Th.; Sdp^ : 140- H2°C; nS>
= 1,6205.
Claims (1)
1. N-disubstituierte 3-Amino-1 ^-benzisothiazole
der allgemeinen Formel I
(I)
N-QH.
2 "5
Cl
(M)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0053242 | 1967-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670907C3 true DE1670907C3 (de) | 1977-04-07 |
Family
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