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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzylamino-imidazoIinen- (2) und deren
Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzylamino-imidazolinen- (2) der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Ra ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Hal ein Halogenatom bedeuten, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, mit wertvollen therapeutischen, insbesondere blutdrucksenkenden Eigenschaften bei weitgehend fehlender Sedation.
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 1. 147. 712 ist bereits bekannt, dass gewissen 2-Benzylaminoimidazolinen- (2) barthaaraufrichtende Wirkung zukommt. Es war in keiner Weise vorauszusehen und ist überraschend, dass derartige Verbindungen, die teilweise von der allgemeinen Formel dieser Patentschrift umfasst werden, jedoch darin nicht namentlich genannt sind, hervorragende blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen und darin das bekannte Therapeutikum Guanethidin (2-Octahydro-l-azocinyläthylguanidinsulfat) um ein Vielfaches übertreffen. Ebensowenig war vorauszusehen, dass zur Erzielung dieser Wirkung die betreffende Verbindung ein Halogenatom in 2-Stellung des Phenylkerns besitzen muss.
Die von der Erfindung umfassten Verbindungen können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, dass man a) ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R1, Rz und Hal die oben genannte Bedeutung haben und X das Anion einer anorganischen Säure bedeutet, oder einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R1, R2 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, mit Äthylendiamin oder dessen Salzen in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise aliphatischen Alkoholen, oder in der Schmelze bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 60-200'C, vorteilhaft bei 100-180 C, umsetzt oder
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b) ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der RI,
Ra und Hai die oben genannte Bedeutung haben, vorzugsweise bei Temperaturen von 130 bis
180 C, pyrolysiert. Ein derartiges Verfahren ist in J. Org. Chem. 24,818 (1959) beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvarianten a) und b) können, soweit sie noch nicht bekannt sind, nach üblichen Verfahren gewonnen werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Benzylamino-imidazoline- (2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze können allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, beispielsweise Guanethidin oder Benzothiadiazinen, gegebenenfalls auch mit andersartigen Wirkstoffen, beispielsweise Spasmolytica, in den üblichen galenischen Anwendungsformen zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes Anwendung finden. Die Herstellung solcher Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die Dosierung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen kann für orale Anwendung in Mengen von 0, 1 bis 100 mg, vorzugsweise von 1 bis 30 mg, erfolgen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel : 2- [ (2-Cmorbenzyl)-ammo]-imidazolin- (2)-hydro) odid.
8, 9 g 2-Chlorbenzylamin-hydrochlorid werden mit 4g Ammoniumrhodanid in 60ml Chlorbenzol 7 h unter Rühren im siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Thioharnstoff abgesaugt und durch Ausrühren seiner wässerigen Suspension mit Petroläther (Fp. 40-800 C) gereinigt. 3 g des so gewonnenen N-(2-Chlorbenzyl)-isothioharnstoffs (Fp. 119-120 C) werden mit 1, 0 ml Methyljodid in 15 ml Methanol 2 hunter Rückfluss gehalten. Anschliessend wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und das als Rückstand verbleibende Isothiuroniumsalz mit 1, 5 ml Äthylendiamin in 20ml Methanol 5 h unter Rucknuss erhitzt.
Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die Lösung bei verschiedenen pn-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen von einem pH-Wert über 8 enthalten 2-Chlorbenzylaminoimidazolin in einer Ausbeute von 200 mg. Nach den Trocknen der Ätherextrakte über Magnesiumsulfat wird das Imidazolinhydrojodid vom Fp. 180 C durch Ausfällen mit Jodwasserstoffsäure erhalten.