CN107586275A - 一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸地芬诺酯的工业化生产方法。该方法包括以下步骤，1)将溴乙基二苯乙腈和4‑苯基‑4‑哌啶甲酸乙酯作为起始原料，以水做溶剂，在碱的作用下，经过碘化钾催化，缩合后处理用溶剂萃取得到地芬诺酯游离碱，2)地芬诺酯游离碱通过与盐酸成盐得到地芬诺酯盐酸盐粗品，3)粗品先后通过二氯甲烷/甲苯，乙醇精制得到盐酸地芬诺酯精制品。本发明加入碘化钾催化，大大缩短了生产周期，降低了反应温度，避免温度高产生杂质，同时采用水替换有机溶剂，节约了生产成本，终产品先后经过2次结晶，使产品品质更佳，单一杂质低于0.1％，不仅符合中国药典要求，还符合美国，欧盟等药典要求，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法。
背景技术
盐酸地芬诺酯，1-(3，3-二苯基-3-氰基丙基)-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，为白色或几乎白色的粉末或结晶性粉末；无臭，属非特异性的抗腹泻药，内服后易被胃肠道吸收，能增加肠张力，抑制或减弱胃肠道蠕动的向前推动作用，收敛而减少胃肠道的分泌，从而迅速控制腹泻，主要用于犬、猫的急性和慢性功能性腹泻的对症治疗，如与抗菌药物合用可治疗细菌性腹泻。本发明提出了一种生产周期，反应温度低，产品品质更佳，单一杂质低于0.1％的盐酸地芬诺酯工业化生产方法。
发明内容
本发明提供了一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法，加入碘化钾催化，大大缩短了生产周期，降低了反应温度，避免温度高产生杂质，同时采用水替换有机溶剂，节约了生产成本，终产品先后经过2次结晶，使产品品质更佳，单一杂质低于0.1％，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。
为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法，该方法包括以下步骤：
(1)按照摩尔比1：1～1：1.5将4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯与溴乙基二苯乙腈加入水中，再加入2～3.0当量比的碱，加入0.1～1.0当量比的碘化钾，保持反应体系温度80～100℃，反应至4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯残留小于1.0％，降温加有机溶剂萃取得到地芬诺酯游离碱溶液；
(2)将地芬诺酯游离碱溶液中，加入摩尔比1：2.0～1：2.5的盐酸，保持反应1～2小时，析出盐酸地芬诺酯粗品，降温析晶，过滤烘干得到盐酸地芬诺酯粗品；
(3)将盐酸地芬诺酯粗品溶于二氯甲烷中，加入甲苯析出固体，降温析晶，过滤得到盐酸地芬诺酯一次精制品。一次精制品用乙醇精制得到盐酸地芬诺酯精制品。
优选的，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺中的任一种。
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲基叔丁基醚中的任一种。
优选的，所述步骤(2)中干燥温度为50～60℃，负压为0.07～0.1MPa，时间为8～12小时。
优选的，所述步骤(3)中二氯甲烷用量为盐酸地芬诺酯粗品的2～8倍体积，析晶用甲苯的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～24倍体积。
优选的，所述步骤(3)中乙醇的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～12倍体积。
本发明加入碘化钾催化，大大缩短了生产周期，降低了反应温度，避免温度高产生杂质，同时采用水替换有机溶剂，节约了生产成本，终产品先后经过2次结晶，使产品品质更佳，单一杂质低于0.1％，不仅符合中国药典要求，还符合美国，欧盟等药典要求，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。
具体实施方式
为了本发明易于了解明白，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施例一
步骤1.地芬诺酯游离碱的制备：
加入水300kg、碳酸氢钠24kg、4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯59kg、溴乙基二苯乙腈83.5kg，碘化钾2kg，搅拌，升温至90℃保温搅拌3hr，HPLC检测4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯残留不超过1.0％停止，降温至40℃以下，加入甲苯150Kg，搅拌30min，静置分层，甲苯层加水50Kg，搅拌洗涤一次，有机相转入成盐釜待用，所述碳酸氢钠可替换为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺中的任一种，所述甲苯课替换为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲基叔丁基醚中的任一种。
步骤2.盐酸地芬诺酯粗品制备：
往步骤1制备的有机相中滴加浓盐酸18.5Kg，滴加过程析出白色固体，搅拌1小时，通冷冻水缓缓冷却至5℃，保温析晶2小时，离心机甩干，湿品用甲苯淋洗，将湿品投入真空干燥双锥，通50～60℃热水干燥，负压为0.07～0.1MPa，时间为8～12小时，收料，得到107.6Kg盐酸地芬诺酯粗品，收率87％，纯度95％。
步骤3.精制：
往结晶釜中加入430Kg二氯甲烷，投入步骤2制备的盐酸地芬诺酯粗品107.6Kg搅拌至固体完全溶解，2小时内加入甲苯800Kg，加完搅拌1小时，通冷冻水降温至5℃，搅拌析晶2小时，离心，甩干得到一次结晶品，二氯甲烷用量为盐酸地芬诺酯粗品的2～8倍体积，析晶用甲苯的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～24倍体积，将湿晶品投入结晶釜，加乙醇600Kg，乙醇的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～12倍体积，搅拌升温至回流，继续搅拌至溶清，通冷冻水缓缓冷却至5℃，保温析晶2小时，离心机甩干，将湿品投入真空干燥双锥，通50～60℃热水真空干燥12小时，收料，得到78.2Kg盐酸地芬诺酯，收率72.6％，纯度99.7％，单一杂质0.06％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点，本行业的技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，还会有各种变化和改进，这些变化及改进都落入要求保护的本发明范围内。
Claims (6)
1.一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)按照摩尔比1：1～1：1.5将4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯与溴乙基二苯乙腈加入水中，再加入2～3.0当量比的碱，加入0.1～1.0当量比的碘化钾，保持反应体系温度80～100℃，反应至4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯残留小于1.0％，降温加有机溶剂萃取得到地芬诺酯游离碱溶液；
(2)将地芬诺酯游离碱溶液中，加入摩尔比1：2.0～1：2.5的盐酸，保持反应1～2小时，析出盐酸地芬诺酯粗品，降温析晶，过滤烘干得到盐酸地芬诺酯粗品；
(3)将盐酸地芬诺酯粗品溶于二氯甲烷中，加入甲苯析出固体，降温析晶，过滤得到盐酸地芬诺酯一次精制品。一次精制品用乙醇精制得到盐酸地芬诺酯精制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺中的任一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲基叔丁基醚中的任一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中干燥温度为50～60℃，负压为0.07～0.1MPa，时间为8～12小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中二氯甲烷用量为盐酸地芬诺酯粗品的2～8倍体积，析晶用甲苯的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～24倍体积。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中乙醇的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～12倍体积。
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