CN108912041A - 一种盐酸地芬诺酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸地芬诺酯的合成方法。该方法以溴乙基二苯乙腈和4‑苯基‑4‑哌啶甲酸乙酯为起始原料，以甲苯为溶剂，以碱为催化剂；首先将两种起始原料加入反应器中，然后加入甲苯和碱进行蒸汽加热反应；反应后将所得反应液采用碱性水溶液充分洗涤，洗涤后得到地芬诺酯游离碱；将所得地芬诺酯游离碱置于结晶容器中，然后加入盐酸溶液进行结晶析出固体；将所得固体依次进行冷却、过滤和干燥，干燥后得到地芬诺酯盐酸盐粗品；将所得地芬诺酯盐酸盐粗品采用乙醇进行精制，精制后得到盐酸地芬诺酯精制品。通过本发明合成盐酸地芬诺酯，其生产周期短，反应温度低；所得产品品质更佳，所得产品中单一杂质低于0.1％，总杂小于0.5％。

Description

一种盐酸地芬诺酯的合成方法
一、技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸地芬诺酯的合成方法。
二、背景技术：
盐酸地芬诺酯为阿片类似物，属非特异性的抗腹泻药。化学名称为：1-(3，3-二苯基-3-氰基丙基)-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，为白色或几乎白色的粉末或结晶性粉末、无臭，属非特异性的抗腹泻药，内服后易被胃肠道吸收，能增加肠张力，抑制或减弱胃肠道蠕动的向前推动作用，收敛而减少胃肠道的分泌，从而迅速控制腹泻。地芬诺酯是哌替啶的衍生物，代替阿片制剂。对肠道作用类似吗啡，直接作用于肠平滑肌，通过抑制肠粘膜感受器，消除局部粘膜的蠕动反射而减弱蠕动；同时可增加肠的节段性收缩，从而延长肠内容物与肠粘膜的接触，促进肠内水分的回吸收。配以抗胆碱药阿托品，协同加强对肠管蠕动的抑制作用。盐酸地芬诺酯在临床上用于急慢性功能性腹泻及慢性肠炎。
三、发明内容：
本发明要解决的技术问题是：提供一种盐酸地芬诺酯的合成方法。通过本发明方法合成盐酸地芬诺酯，其生产周期短，反应温度低；所得产品品质更佳，所得产品中单一杂质低于0.1％，总杂小于0.5％。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：
本发明提供一种盐酸地芬诺酯的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
a、以溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯为起始原料，以甲苯为溶剂，以碱为催化剂；
所述溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的质量比为1.2～1.4：1；所述溶剂甲苯与4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的质量比为1.1～1.3:1；所述碱与4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的质量比为1.4～1.6:1；
b、首先将原料溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯加入反应器中，然后加入溶剂甲苯和碱进行蒸汽加热，控制反应温度为120±5℃，反应时间为2～3h；
c、反应结束后，将所得反应液采用碱性水溶液进行洗涤，充分洗涤后得到地芬诺酯游离碱；
d、将步骤c得到的地芬诺酯游离碱置于结晶容器中，然后加入盐酸溶液进行充分搅拌，析出固体；将所得固体自然冷却至室温，冷却后过滤，所得滤饼真空干燥，干燥后得到地芬诺酯盐酸盐粗品；
e、将步骤d所得地芬诺酯盐酸盐粗品采用乙醇进行2～3次精制，精制后得到盐酸地芬诺酯精制品。
根据上述的盐酸地芬诺酯的合成方法，步骤a中所述碱为氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、哌啶和氢氧化四乙胺中的任一种。
根据上述的盐酸地芬诺酯的合成方法，步骤c中所述碱性水溶液为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾饱和溶液、碳酸钾饱和溶液、氢氧化钠饱和溶液和氢氧化钾饱和溶液中的任一种。
根据上述的盐酸地芬诺酯的合成方法，步骤d所述盐酸溶液的浓度为2～6mol/L。
根据上述的盐酸地芬诺酯的合成方法，步骤d中所述盐酸溶液与4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的体积质量比为1.5～4.5L：1kg。
根据上述的盐酸地芬诺酯的合成方法，步骤d中所述真空干燥时控制真空度为0.1MPa，干燥温度为50℃，干燥时间为8～10h。
根据上述的盐酸地芬诺酯的合成方法，步骤e中乙醇的用量为盐酸地芬诺酯粗品体积的2～6倍。
本发明的积极有益效果：
1、本发明技术方案中选用碳酸氢钠水溶液等碱性水溶液对反应液中的甲苯进行洗涤，有效去除了终产品的杂质含量，节约了生产成本；以水降低杂质含量，提高纯度，操作简单，并且环境友好。
2、本发明合成过程中，终产品先后经过2-3次结晶，使产品品质更佳，所得产品中单一杂质低于0.1％，总杂小于0.5％，符合原料药标准。因此，通过本发明技术方案制备得到的终产品，即盐酸地芬诺酯原料药，不仅符合中国药典要求，还符合美国药典，欧盟药典的要求。
3、通过本发明方法合成盐酸地芬诺酯，其生产周期短，反应温度低；所得产品品质更佳，所得产品中单一杂质低于0.1％，总杂小于0.5％。
四、附图说明：
图1本发明实施例1所得产品盐酸地芬诺酯的高效液相色谱图。
五、具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明技术方案保护的范围。
实施例1：
本发明盐酸地芬诺酯的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
a、以溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯为起始原料，以甲苯为溶剂，以氢氧化锂为催化剂；
b、首先将原料溴乙基二苯乙腈17.22kg和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯13.25kg加入反应器中，然后加入溶剂甲苯15.9kg和氢氧化锂20kg进行蒸汽加热，加热至120℃进行反应，反应时间为2.5小时；
c、反应结束后，停止加热，趁热甩虑，将所得反应液采用碳酸氢钠饱和溶液进行洗涤两次，洗涤后得到地芬诺酯游离碱；
d、将步骤c得到的地芬诺酯游离碱置于结晶容器中，然后加入浓度为2mol/L的盐酸溶液25.253L进行充分搅拌，析出固体，将所得固体自然冷却至室温，冷却后过滤，所得滤饼真空干燥(真空干燥过程中真空度为-0.1MPa，干燥温度为50℃，干燥时间为10h)；干燥后得到地芬诺酯盐酸盐粗品25.8kg，收率为93％，纯度为96％；
e、首先向结晶釜中投入105kg乙醇，然后加入步骤d得到的地芬诺酯盐酸盐粗品25.8kg，加热至68℃，搅拌2小时，停止加热，自然冷却，搅拌析晶过夜，甩滤，得到一次结晶品；所得第一次结晶品不烘干投料，取80kg无水乙醇重结晶，得到二次结晶品；将第二次所得结晶品放入真空干燥箱，50℃真空干燥12小时，得到21.3Kg盐酸地芬诺酯，收率88.2％，纯度99.86％(详见附图1)，单一杂质0.04％。
实施例2：
本发明盐酸地芬诺酯的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
a、以溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯为起始原料，以甲苯为溶剂，以氢氧化锂为催化剂；
b、首先将原料溴乙基二苯乙腈17.22kg和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯13.25kg加入反应器中，然后加入溶剂甲苯15.9kg和氢氧化锂20kg进行蒸汽加热，加热至122℃进行反应，反应时间为2小时；
c、反应结束后，停止加热，趁热甩虑，将所得反应液采用碳酸氢钠饱和溶液进行洗涤两次，洗涤后得到地芬诺酯游离碱；
d、将步骤c得到的地芬诺酯游离碱置于结晶容器中，然后加入浓度为2mol/L的盐酸溶液25.253L进行充分搅拌，析出固体，将所得固体自然冷却至室温，冷却后过滤，所得滤饼真空干燥(真空干燥过程中真空度为-0.1MPa，干燥温度为50℃，干燥时间为8h)；干燥后得到地芬诺酯盐酸盐粗品26.5kg，收率为95％，纯度为95％；
e、首先向结晶釜中投入105kg乙醇，然后加入步骤d得到的地芬诺酯盐酸盐粗品26.5kg，加热至68℃，搅拌2小时，停止加热，自然冷却，搅拌析晶过夜，甩滤，得到一次结晶品；所得第一次结晶品不烘干投料，取80kg无水乙醇重结晶，得到二次结晶品；将第二次所得结晶品放入真空干燥箱，50℃真空干燥12小时，得到22.0Kg盐酸地芬诺酯，收率91％，纯度99.7％，单一杂质0.05％。

Claims (7)

1.一种盐酸地芬诺酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
a、以溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯为起始原料，以甲苯为溶剂，以碱为催化剂；
所述溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的质量比为1.2～1.4：1；所述溶剂甲苯与4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的质量比为1.1～1.3:1；所述碱与4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的质量比为1.4～1.6:1；
b、首先将原料溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯加入反应器中，然后加入溶剂甲苯和碱进行蒸汽加热，控制反应温度为120±5℃，反应时间为2～3h；
c、反应结束后，将所得反应液采用碱性水溶液进行洗涤，充分洗涤后得到地芬诺酯游离碱；
d、将步骤c得到的地芬诺酯游离碱置于结晶容器中，然后加入盐酸溶液进行充分搅拌，析出固体；将所得固体自然冷却至室温，冷却后过滤，所得滤饼真空干燥，干燥后得到地芬诺酯盐酸盐粗品；
e、将步骤d所得地芬诺酯盐酸盐粗品采用乙醇进行2～3次精制，精制后得到盐酸地芬诺酯精制品。
2.根据权利要求1所述的盐酸地芬诺酯的合成方法，其特征在于：步骤a中所述碱为氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、哌啶和氢氧化四乙胺中的任一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸地芬诺酯的合成方法，其特征在于：步骤c中所述碱性水溶液为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾饱和溶液、碳酸钾饱和溶液、氢氧化钠饱和溶液和氢氧化钾饱和溶液中的任一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸地芬诺酯的合成方法，其特征在于：步骤d所述盐酸溶液的浓度为2～6mol/L。
5.根据权利要求1所述的盐酸地芬诺酯的合成方法，其特征在于：步骤d中所述盐酸溶液与4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯二者加入的体积质量比为1.5～4.5L：1kg。
6.根据权利要求1所述的盐酸地芬诺酯的合成方法，其特征在于：步骤d中所述真空干燥时控制真空度为0.1MPa，干燥温度为50℃，干燥时间为8～10h。
7.根据权利要求1所述的盐酸地芬诺酯的合成方法，其特征在于：步骤e中乙醇的用量为盐酸地芬诺酯粗品体积的2～6倍。
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