CN102079719B - 一种药用d,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的合成方法。现有的方法中，有的产物中杂质较多，质量较差；有的条件苛刻，产品收率低，不适合工业化生产。本发明以含量低于90%的饲料级D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸或其他含量在75-90%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为起始原料，与氨反应生成铵盐，进而脱水得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，经过萃取、浓缩和结晶纯化，得到含量大于98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺；再水解生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐，最后与CaX2成盐反应生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。本发明工艺温和，副反应少，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工领域，具体地说是一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的合成方法。
背景技术
D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙是氨基蛋氨酸的外消旋羟基类似物的钙盐，广泛应用于饲料添加剂中。此外，研究证明D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙具有医药用途，在治疗肾衰竭时作为透析治疗的代用品或补充品。
D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙结构式如下：
US3272860A以烷基乙二醇单醚为溶剂，在2-羟基-4-甲硫基丁腈水解反应过程中加入Ca(OH)2或CaO，制备了D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，含量98％。
CN1493560A以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为原料，加入Ca(OH)2或CaO，发生酸碱中和反应直接合成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。此法存在的问题：1、反应难以进行彻底；2、由于D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸有23-24％的多聚体，这些多聚体有些是以内酯和酸酐的形式存在的，而这些多聚体不能和固体Ca(OH)2或CaO发生反应，最后吸附在产物表面，造成产物很难干燥，而 且影响产物质量。
CN101348451A以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸类似物为起始原料，在酸催化下酯化合成酯，精馏提纯，制备外消旋D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，再让酯在碱性氢氧化钙水溶液中水解、成盐，得到高纯D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙(含量99％)。此法步骤繁琐，外消旋D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯沸点高，精馏提纯需要高温高真空，条件苛刻，产品收率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种以含量低于90％的饲料级D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸或其他含量在75-90％的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为起始原料，来制备药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的新方法，以达到反应简单、易于操作、收率高、质量好的目的。
为此，本发明采用如下技术方案：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的合成方法，其步骤如下：
a.以含量低于90％的饲料级D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸或其他含量在75-90％的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为起始原料，其与氨反应合成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，经过萃取、浓缩和结晶提纯，得到含量大于98.5％的高品质D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺；
b.所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺再用MOH水解合成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐；
c.向所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐中滴加CaX2，沉淀析出D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。
D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的合成路线如下所示：
M：Li；Na；K。
X：Cl；Br；I。
在本发明中，D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸在氨碱性条件下，D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸多聚体水解生成单体D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸，而单体能与钙盐反应完全，以避免因多聚体吸附在产物表面而影响产物质量。
步骤a中，D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与氨的用量比为1摩尔∶1.0-2.0摩尔，优选1.0-1.2摩尔，氨选用氨气、氨水；反应时压力为0-1.5MPa，生成铵盐反应温度为20-60℃，铵盐脱水成酰胺的温度为150-200℃。
萃取所用的溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、环己烷、甲基环己烷中的一种或二种以上的混合物。
D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺结晶纯化所用的溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷中的一种或二种以上的混合物。
D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸经制备得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的优势是可以通过结晶进行提纯，D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸由于分子中同时存在羟基和羧基，会产生二聚体和三聚体，因而没有固定熔点，不能通过 结晶方法除去D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸中的杂质，而D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺不会使分子间聚合，有固定的熔点(98℃)，故能将D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺结晶出来，又能将杂质有效去除，得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺晶体含量达到98.5％以上，从而为制备高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙提供了可能。
步骤b中，D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与MOH的用量比为1摩尔∶1.0-2.0摩尔，优选1.0-1.2摩尔；水解反应的温度为90-120℃，所述的MOH选用LiOH、NaOH、KOH中的一种或二种以上的混合物。
步骤c中，D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐与CaX2的用量比为1摩尔∶0.5-1.0摩尔，优选0.5-0.6摩尔，成盐反应温度为50-80℃；所述的X选用Cl、Br、I中的一种或二种以上的混合物。
本发明具有以下有益效果：工艺温和，副反应少，中间体D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺提纯容易，制备工艺对环境友好，收率高；通过提纯D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的基础上，能够得到高品质的药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙(含量≥99％，单杂质＜0.1％，总杂质＜0.5％，重金属＜10ppm)，从而满足国家食品药品监督管理局和药品生产质量管理规范的要求，便于药物制剂的制备。
具体实施方式
本发明将结合下面的实施例来描述，这些实施例只是为了阐述而不能视为限制本发明的范围或实施本发明的方法。
除实施例中特殊说明，所用反应进程通过HPLC监测。
实施例1：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL四口烧瓶中，投入含量为85％的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸176.5g(1.0mol)，搅拌，冰水浴冷却，在20-30℃下滴加20％氨水102.0g(1.2mol)，滴加完毕，室温搅拌0.5小时，升温到50-60℃搅拌反应2小时。减压抽真空蒸出水分，保持真空度200Pa下升温，逐渐升温到150℃，在150-160℃脱水反应6小时，冷却到室温。加入二氯甲烷500mL萃取，二氯甲烷层加活性碳5g，脱色过滤。蒸干二氯甲烷萃取液，用正己烷200mL重结晶，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺121.0g，含量98.6％，收率80.1％。
实施例2：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL四口烧瓶中，投入含量为85％的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸176.5g(1.0mol)，搅拌，冰水浴冷却，在20-30℃下滴加20％氨水102.0g(1.2mol)，滴加完毕，室温搅拌0.5小时，升温到50-60℃搅拌反应2小时。减压抽真空蒸出水分，保持真空度200Pa下升温，逐渐升温到150℃，在170-180℃脱水4小时，冷却到室温。加入二氯甲烷500mL萃取，二氯甲烷层加活性碳5g，脱色过滤。蒸干二氯甲烷萃取液，用正己烷200mL重结晶，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺129.0g，含量98.7％，收率85.6％。
实施例3：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL四口烧瓶中，投入含量为98.5％的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺75.6g(0.5mol)，加入30％氢氧化钠80.0g(0.6mol)，升温到100-105℃下搅拌2小时，检测到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温到60℃，剧烈搅拌下用2小时滴加30％氯化钙水溶液111.0g(0.3mol)，滴加完毕，继续在50-60℃搅拌反应1小时，冷却到室温。过滤，水洗，滤饼用20％乙醇水溶液重结晶，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙70.1g，含量99.3％，收率82.2％。
实施例4：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL四口烧瓶中，投入含量为98.5％的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺75.6g(0.5mol)，加入20％氢氧化钠168.0g(0.6mol)，升温到98-100℃下搅拌1.5小时，检测到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温到60℃，剧烈搅拌下用2小时滴加30％氯化钙水溶液111.0g(0.3mol)，滴加完毕，继续在50-60℃搅拌反应1小时，冷却到室温。过滤，水洗，滤饼用30％乙醇水溶液重结晶，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙71.5g，含量99.5％，收率84.1％。
Claims (7)
1.一种药用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的合成方法，其包括下列步骤：
a、以含量低于90%的饲料级D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸或其他含量在75-90%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为起始原料，与氨反应生成铵盐，进而脱水得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，经过萃取、浓缩和结晶纯化，得到含量大于98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺；
b、所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与MOH进行水解生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐；
c、所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐与CaX2成盐反应生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙；
步骤b中，所述的MOH选用LiOH、NaOH、KOH中的一种或二种以上的混合物；步骤c中，所述的X为Cl、Br、I中的一种或二种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a的起始原料D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、二聚体和多聚体组成的混合物。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a中的氨为氨气或氨水。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a中，萃取所用的溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、环己烷、甲基环己烷中的任一种或二种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a中，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与氨的用量摩尔比为1：1.0-2.0，反应时压力为0-1.5MPa，生成铵盐的反应温度为20-60℃，铵盐脱水成酰胺的温度为150-200℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤b中，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与MOH的用量摩尔比为1：1.0-2.0，水解反应的温度为90-120℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤c中，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐与CaX2的摩尔用量比为1：0.5-1.0，成盐反应温度为50-80℃。
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