CN107686476A - 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 - Google Patents

一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 Download PDF

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周加英
刘恩桂
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Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺。本发明得到结构式为的化合物3后，加入碱液使化合物3析出；并利用小分子醇进行精制；化合物3与氯甲酸正己酯，在反应溶剂和有机碱的作用下，进行缩合反应得到结构式为

Description

一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(甲磺酸达比加群酯)的制备工艺。
背景技术
甲磺酸达比加群酯(商品名为Pradaxa)是德国勃林格殷格翰公司于2008年上市的一种新型非肽类凝血酶抑制剂，是活性成分达比加群的前体药物，在人体内经酯酶代谢后生成达比加群，与凝血酶纤维蛋白进行特异性结合，从而发挥可逆的抗凝作用，主要适应症为术后预防深静脉血栓形成以及预防中风，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，其结构式如下：
现有技术：
1、申请号为：98802623.6的专利“二取代双环杂环，其制备法及作为药物的用途”公开了如下合成路线：
缺点：该合成工艺在完成pinner醇解反应和pinner氨解反应后均需要进行升温浓缩除掉乙醇溶剂，且生成盐酸盐易形成油状物，而不易形成固体完成提取并稳定存放；加热过程中容易导致热降解及杂质含量升高，且大量挥发的盐酸气经由排空管道排出，对接触的设备、人和环境均有很大损害，得到的甲磺酸达比加群酯粗品(油状物)需要进行闪柱层析除去杂质，因此不适合工业化生产。
2、申请号：200580020991.9的专利“制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法”公开了如下合成路线：
缺点：该合成工艺涉及钯碳氢化反应，操作难度大，安全风险较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺。
本发明所采取的技术方案是：
一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，包括如下步骤：
以化合物4为原料，加入盐酸乙醇溶液进行pinner醇解反应，生成亚胺酯盐酸盐；亚胺酯盐酸盐继续与氨试剂和酸剂发生pinner氨解反应得到化合物3；加入碱液使化合物3析出；并利用小分子醇进行精制；
化合物3与氯甲酸正己酯，在反应溶剂和有机碱的作用下，进行缩合反应得到化合物2；将包含化合物2有机相利用酸液进行洗涤，减压浓缩至干；并利用有机溶剂进行精制；
化合物2与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。
其合成路线如下：
优选的，盐酸乙醇溶液浓度为35％-42％；盐酸乙醇溶液中盐酸摩尔当量为15eq-20eq。盐酸乙醇溶液浓度超出此范围，反应速率降低。
优选的，pinner醇解反应的反应温度为10-40℃。当温度低于10℃时，反应率降低；高于40℃时，杂质增多。
优选的，酸剂包括盐酸、硫酸、溴化氢、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物。当酸剂为非优选酸剂时，不利于提取和储存。
优选的，碱液为浓度为1％-10％氢氧化钠水溶液，氢氧化钠摩尔当量为2eq-3eq。当碱液浓度为非优选浓度时，反应收率降低。
优选的，精制用的小分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇、水/乙醇。
优选的，所用氯甲酸正己酯摩尔当量为1.5eq-3.0eq。当氯甲酸正己酯摩尔当量为非优选范围时，反应收率降低。
优选的，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮/水、四氢呋喃/水。当反应溶剂为非优选溶剂时，不利于杂质控制。
优选的，有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP。当有机碱为非优选有机碱时，不利于杂质控制。
优选的，有机碱为三乙胺；所用三乙胺摩尔当量为3.5eq-5.5eq。
优选的，洗涤酸液所用酸为甲酸、乙酸、硫酸、盐酸、磷酸。当洗涤酸液为非优选酸时，不利于杂质控制。
优选的，洗涤酸液所用酸为稀盐酸；洗涤用稀盐酸浓度为1.5％-0.5％，洗涤时间为15-60min。当稀盐酸浓度为非浓度范围内时，不利于杂质控制。
优选的，精制体系用的有机溶剂为丙酮/水、四氢呋喃/水、甲苯、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和乙酸乙酯/二氯甲烷。当精制体系有机溶剂为非优选时，不利于杂质控制。
优选的，反应所用甲磺酸摩尔当量为0.90eq-1.50eq。当甲磺酸摩尔当量为非优选范围时，收率降低。
优选的，甲磺酸加入温度为25-40℃。当甲磺酸加入反应时，为非优选温度，影响产品晶型。
本发明的有益效果是：
本发明优化了化合物3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)的制备工艺，解决了由减压浓缩操作带来的大量酸挥发腐蚀设备，加热产生较多降解杂质等问题，取而代之采取加入碱液使产物析出后固液分离的连续操作，避免了柱层析的繁琐操作，后续精制可使产物HPLC纯度在97％以上。
本发明优化了化合物3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)的制备工艺，采用酸洗工艺对反应液中特定杂质进行有效控制，避免了柱层析繁琐操作，后续精制可使产物HPLC纯度在99％以上。
本发明优化了化合物3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(1)的制备工艺，采用合适的甲磺酸投料配比和加料温度，保证所得产品晶型与文献报道保持一致。
本发明方法工艺简单，对接触的设备、人和环境友好，产率较高，后续精制可使产物HPLC纯度达到较高水平，适合工业化生产。
附图说明
图1为化合物3成品的HPLC纯度图谱；
图2为化合物2成品的HPLC纯度图谱；
图3为化合物1成品的HPLC纯度图谱；
图4为低分辨质谱图；
图5为核磁共振氢谱图；
图6为核磁共振碳谱图；
图7为DSC图谱。
具体实施方式
符号说明：
eq：摩尔当量；HCl/EtOH：盐酸乙醇溶液；NH4CO3：碳酸铵；K2CO3：碳酸钾；HPLC：高效液相色谱；DMAP:4-二甲氨基吡啶。
本发明提供了一种3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(1)的制备工艺，总的合成路线如下所示：
制备过程如下：
①3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)的制备，反应过程如下所示：
机理介绍：
3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(4)与盐酸乙醇溶液发生pinner醇解反应，生成亚胺酯盐酸盐。上述生成的亚胺酯盐酸盐与氨试剂和酸剂发生pinner氨解反应生成脒盐(酸根为上述加入的酸剂形成)。
包括以下步骤：
控制反应釜内温度低于25℃以下，向盛有盐酸乙醇溶液(其中乙醇32kg，总重52kg)的反应釜中加入对酸剂甲苯磺酸一水合物(13.3kg)、3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(4)(17.4kg)，保温25-30℃搅拌反应20h后生成过渡态(亚胺酯盐酸盐)，将其缓慢流加至盛有浓氨水(90kg)和乙醇(32kg)混合溶液的反应釜中，控制流加时间为1-1.5h，反应温度不高于30℃。流加完毕，保温20～30℃搅拌2小时后加入新制的3％氢氧化钠(其中氢氧化钠3.75kg，水重120kg)水溶液(123.75kg)，室温搅拌1h，继续降温至0-10℃保温搅拌2h，放料，离心至无液体滴出，纯化水洗至ph7-8。滤饼进行精制，使用乙醇(84kg)和纯化水(4kg)进行回流精制得到17.8kg的3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)。
优选的，盐酸乙醇溶液浓度为35％-42％，优选36-39％，特别优选37％-38％；盐酸乙醇溶液中盐酸摩尔当量为15eq-20eq，优选15eq-19eq，特别优选15eq-17eq，尤其15eq-16eq；反应温度为10-40℃，优选20-30℃，特别优选25-30℃；酸剂包括盐酸、硫酸、溴化氢、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物，优选对甲苯磺酸一水合物；氢氧化钠水溶液浓度为1％-10％，优选3％，氢氧化钠摩尔当量为2eq-3eq，优选2.4eq-2.8eq，特别优选2.6eq；精制体系为甲醇、乙醇、异丙醇、水/乙醇，优选乙醇/水，特别优选乙醇。
②3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)的制备，反应过程如下所示：
机理介绍：
3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)在有机碱作用下，于非质子性溶剂中与酰化试剂氯甲酸正己酯发生酰化反应生成3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)。
包含以下步骤：
将上述所得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)17kg、反应溶剂二氯甲烷(221kg)和有机碱三乙胺(12.75kg)加至反应釜中，搅拌，10-20℃下缓慢加入氯甲酸正己酯11.22kg和反应溶剂二氯甲烷(17kg)，反应完全后依次用水170kg搅洗15min，分出有机相用酸液1.1％稀盐酸溶液(170kg)搅洗30min，再分出有机相用弱碱溶液饱和碳酸氢钠溶液85kg搅洗15min，最后分出有机相进行减压浓缩至干。进一步精制，加入乙酸乙酯90kg，升温至50-55℃打浆1h，缓慢降温至0-10℃，保温搅拌1h，放料离心，滤饼用乙酸乙酯30kg淋洗一次，离心至干，滤饼用34L乙酸乙酯/二氯甲烷(体积比1:1)升温至40-50℃溶清，再加入85L乙酸乙酯，保温40-50℃搅拌1h后缓慢降温至0-10℃，保温搅拌1h，放料离心，滤饼用乙酸乙酯30kg淋洗一次，离心至干，40-50℃真空干燥即可得9.5kg的3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)。
优选的，反应所用溶剂为二氯甲烷、丙酮/水、四氢呋喃/水，优选二氯甲烷；所用氯甲酸正己酯摩尔当量为1.5eq-3.0eq，优选2.0eq-3.0eq，特别优选2.6eq-2.8eq，尤其2.7eq；所用有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP，优选三乙胺；所用三乙胺摩尔当量为3.5eq-5.5eq，优选4.5eq-5.5eq，特别优选5.0eq；洗涤酸液所用酸为甲酸、乙酸、硫酸、盐酸、磷酸，优选盐酸；洗涤用稀盐酸浓度为1.5％-0.5％，优选0.72％-1.1％，特别优选1.1％；稀盐酸洗涤时间为15-60min，优选20-40min，特别优选25-35min，尤其30-35min；精制体系为丙酮/水、四氢呋喃/水、甲苯、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和乙酸乙酯/二氯甲烷，优选乙酸乙酯/二氯甲烷和乙酸乙酯，特别优选乙酸乙酯/二氯甲烷。
③3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(1)的制备，反应过程如下所示：
机理介绍：
在非质子性溶剂中，甲磺酸与3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)中带电子基团发生亲电反应，生成3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(1)。
包含以下步骤：
向反应釜中加入3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)9.5kg和丙酮76kg，搅拌并控制温度40～50℃直至溶清，10min后快速热过滤，除去不溶性杂质。通N2条件下，反应液降温至30～36℃，缓慢加入甲磺酸的丙酮溶液。控制温度30～36℃搅拌1h，再降温至20±5℃搅拌1h。抽滤(氮气氛围)，用丙酮10kg淋洗滤饼一次。控制温度45±5℃，真空干燥滤饼后得到10.2kg3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(1)。
优选的，反应所用甲磺酸摩尔当量为0.90eq-1.50eq，优选0.95eq-1.10eq，特别优选1.00eq；甲磺酸加入温度为25-40℃，优选30-40℃，特别优选34-36℃。
下面结合实施例和对比例对本发明进行进一步的说明，但不限于此。
实施例1
①控制反应釜内温度低于25℃以下，向盛有盐酸乙醇溶液(其中乙醇32kg，总重52kg)的反应釜中加入对甲苯磺酸一水合物(13.3kg)、3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(4)(17.4kg)，保温25-30℃搅拌反应20h后生成过渡态(亚胺酯盐酸盐)，将其缓慢流加至盛有浓氨水(90kg)和乙醇(32kg)混合溶液的反应釜中，控制流加时间为1-1.5h，反应温度不高于30℃。流加完毕，保温20～30℃搅拌2小时后加入新制的3％氢氧化钠(其中氢氧化钠3.75kg，水重120kg)水溶液(123.75kg)，室温搅拌1h，继续降温至0-10℃保温搅拌2h，放料，离心至无液体滴出，纯化水洗至ph7-8。滤饼使用乙醇(84kg)和纯化水(4kg)进行回流精制得到17.8kg的3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)，收率73.48％，纯度98.58％，HPLC纯度图谱见图1。
②将上述所得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)17kg、二氯甲烷221kg和三乙胺12.75kg(摩尔当量为5.0eq)加至反应釜中，搅拌，10-20℃下缓慢加入氯甲酸正己酯11.22kg(摩尔当量为2.7eq)和二氯甲烷17kg，反应完全后依次用水170kg搅洗15min，分出有机相用1.1％稀盐酸溶液170kg搅洗30min，再分出有机相用饱和碳酸氢钠溶液85kg搅洗15min，最后分出有机相进行减压浓缩至干，加入乙酸乙酯90kg，升温至50-55℃打浆1h，缓慢降温至0-10℃，保温搅拌1h，放料离心，滤饼用乙酸乙酯30kg淋洗一次，离心至干，滤饼用乙酸乙酯淋洗，保温40-50℃搅拌1h后缓慢降温至0-10℃，保温搅拌1h，放料离心，滤饼用乙酸乙酯30kg淋洗一次，离心至干，40-50℃真空干燥即可得9.5kg的3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)，收率88.94％，纯度99.42％，HPLC纯度图谱见图2。
③向反应釜中加入3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)9.5kg和丙酮76kg，搅拌并控制温度40～50℃直至溶清，10min后快速热过滤，除去不溶性杂质。通N2条件下，反应液降温至30～36℃，缓慢加入甲磺酸的丙酮溶液，甲磺酸摩尔当量为1.00eq；甲磺酸加入温度34-36℃。控制温度30～36℃搅拌1h，再降温至20±5℃搅拌1h。抽滤(氮气氛围)，用丙酮10kg淋洗滤饼一次。控制温度45±5℃，真空干燥滤饼后得到10.2kg3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(1)，收率93.11％，纯度99.66％，HPLC纯度图谱见图3。
对所获产物3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(甲磺酸达比加群酯)的结构进行分析IR、LR-MS、H1NMR、C13NMR和DSC的检测和分析。
1、低分辨质谱法(LR-MS)
仪器型号：TSQ quantum ultra低分辨质谱仪。
测试条件：HESI正离子模式，离子源电压-1500V，采样毛细管温度320℃，鞘气7L/min，喷雾电流100mA。结果见图4。
解析：
甲磺酸达比加群酯的分子式C35H45N7O8S的分子量为723.85[M1]，达比加群酯的分子式C34H41N7O5的分子量为627.75[M2]，甲磺酸的分子式CH4O3S的分子量为96.11[M3]。
测得甲磺酸的分子离子峰m/z 95.0[M3-H]-，达比加群酯的分子离子峰m/z 628.3[M2+H]+；碎片分子离子峰m/z 314.7[M4+H]+，该碎片可能结构如下所示：
推测是由化合物中苯并咪唑基团的开环后裂解形成。上述离子峰均与该化合物结构及文献(Heterocycles，Vol.87，No.8，2013)报道值相符。
2、红外吸收光谱(IR)
仪器型号：Nicolet 6700傅立叶红外光谱仪。
测试方法：溴化钾压片法；分辨率：4cm-1；扫描次数：32；扫描范围：4000cm-1～400cm-1；检测器：DTGS。
测试数据见表1。
表1红外吸收光谱-测定结果
w-弱峰m-中等峰s-强峰
解析：表1结果显示：
3265cm-1的N-H伸缩振动吸收峰(ms)表明分子结构中存在胺基团，这与分子中存在的官能团结构(伯胺，仲胺和叔胺)相符。
3092cm-1和3053cm-1的C-H伸缩振动吸收峰(ws)表明分子中存在不饱和键，这与分子中存在的官能团(苯环，吡啶环和苯并咪唑环)相符。
2957cm-1和2933cm-1为甲基和亚甲基的C-H伸缩振动吸收峰(ws)，表明分子中存在甲基和亚甲基，与分子结构相符。
1734cm-1的C＝O伸缩振动吸收峰(s)表明分子中存在酯基，这与分子中存在的官能团结构相符。
1646cm-1的C＝O伸缩振动吸收峰(s)表明分子中存在三级酰胺，这与分子中存在官能团结构相符。
1534cm-1，1471cm-1和1436cm-1为苯并咪唑环中C-N伸缩振动吸收峰(ms)，这与分子中存在结构相符。
1586cm-1和1534cm-1处有两个明显强尖峰(s)，为芳香环中C＝C的伸缩振动吸收峰，这与分子中存在的官能团结构相符。
1371cm-1的C-H弯曲振动吸收峰(s)表明分子结构中存在甲基，与分子中存在的结构相符。
1205cm-1附近有一明显大且宽的特征峰，1046cm-1也有一处强尖峰(s)，均为酯结构中C-O伸缩振动吸收峰，这与分子中存在的结构和申请号201280029071.3的专利“达比加群酯的制备方法及其中间体”报道值相符。
3、核磁共振谱(NMR)
仪器型号：Bruker AV核磁共振光谱仪400MHz。
溶剂：CDCl3，内标为TMS。
核磁共振氢谱图和碳谱图见图5和图6。相关的解析数据见表2和表3。
表2核磁共振氢谱解析数据
表3核磁共振碳谱解析数据
根据上述核磁共振谱解析数据对应甲磺酸达比加群酯结构的原子编号，如下所示：
4、DSC测定晶型
仪器型号：NETZSCH DSC 204F1。
测试条件：氮气氛围：20ml/min；温度范围：10℃～190℃；升温速率：10℃/min。
解析：
由检测的DSC图谱(图7)可知，检测结果中有两个明显的吸热峰，较大峰峰温分别在183.2℃，说明该化合物熔点约为183℃；较小峰峰顶均在154.6℃，说明在该温度下发生了可逆固-固相转变，均与美国专利US20050234104报道基本相符。
综上所述，实施例1所制备的甲磺酸达比加群酯符合预期。
实施例2
方法同实施例1，不同之处在于：
步骤①中对甲苯磺酸一水合物摩尔当量为2.10eq，收率59.44％。
步骤②中精制溶剂为乙酸乙酯/二氯甲烷，收率为60.33％。
步骤③中甲磺酸滴加温度为25-30℃，收率为70.37％。
实施例3
方法同实施例1，不同之处在于：
步骤①中浓氨水摩尔当量为4eq，收率46.25％。
步骤②中氯甲酸正己酯摩尔当量为2.5eq，收率为50.32％。
步骤③中甲磺酸摩尔当量为0.91eq，收率88.46％。
实施例4
方法同实施例1，不同之处在于：
步骤①中不加入氢氧化钠水溶液，收率36.68％。
步骤②中精制两次，收率36.77％。
步骤③中甲磺酸摩尔当量1.10％，收率86.72％。
对比例1
步骤①中盐酸乙醇浓度为37％，反应需要至少24h；浓度为30％，反应需要至少42h。
步骤②中不使用1.1％稀盐酸洗涤反应液，反应液中特定杂质会带入至成品。
步骤③中甲磺酸滴加温度低于30℃，将会使产品收率大幅下降。
对比例2
步骤①中将氨水乙醇溶液加入至醇解反应液中，加料时间延长至24h。
步骤②中氯甲酸正己酯摩尔当量低于2.0eq，将使反应时间延长至8h，反应时间延长后的反应率仅为85％。
步骤③中甲磺酸滴加温度高于40℃时，产品中另一种晶型含量大幅升高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：
以结构式为的化合物4为原料，加入盐酸乙醇溶液进行pinner醇解反应，生成亚胺酯盐酸盐；亚胺酯盐酸盐继续与氨试剂和酸剂发生pinner氨解反应得到结构式为的化合物3；加入碱液使化合物3析出；并利用小分子醇进行精制；
化合物3与氯甲酸正己酯，在反应溶剂和有机碱的作用下，进行缩合反应得到结构式为的化合物2；将包含化合物2有机相利用酸液进行洗涤，减压浓缩至干；并利用有机溶剂进行精制；
化合物2与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯，甲磺酸达比加群酯的结构式为
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：盐酸乙醇溶液浓度为35％-42％；盐酸乙醇溶液中盐酸摩尔当量为15eq-20eq。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：酸剂包括盐酸、硫酸、溴化氢、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：精制用的小分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇、水/乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所用氯甲酸正己酯摩尔当量为1.5eq-3.0eq。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：反应溶剂为二氯甲烷、丙酮/水、四氢呋喃/水。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP，当有机碱为三乙胺时所用三乙胺摩尔当量为3.5eq-5.5eq。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：洗涤酸液所用酸为甲酸、乙酸、硫酸、盐酸、磷酸；当洗涤酸液所用酸为稀盐酸；洗涤用稀盐酸浓度为1.5％-0.5％，洗涤时间为15-60min。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：精制体系用的有机溶剂为丙酮/水、四氢呋喃/水、甲苯、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和乙酸乙酯/二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：反应所用甲磺酸摩尔当量为0.90eq-1.50eq。
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