DE3217854C2 - - Google Patents

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DE3217854C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
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Description

Gegenstand der Erfindung sind 1-Amino-derivate von 1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)propan-2-ol der allgemeinen Formel I:
worin
R¹ und R² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten, wobei nicht beide Reste R¹ und R² gleichzeitig ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder Benzylrest bedeuten können, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der auch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff oder mit einem durch einen Benzylrest substituierten Stickstoff, enthalten kann, oder der durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
sowie deren nicht-toxische Additionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
Die Umsetzung geht aus von Isosafrol, einem im Handel erhältlichen Produkt, dessen Gehalt an E trans-Isomer nicht weniger als 80% beträgt und das Z cis-Isomer den Rest ausmacht.
Vom 2-Brom-1-(3′,4′-methylendioxyphenyl)propan-1-ol (II) gibt es erythro- und threo-Diastereoisomere, die jeweils optische d- und l-Isomere besitzen.
Die Verbindung der Formel (II) wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man Isosafrol bromiert. Dazu führt man entweder eine trans-Addition von Brom an die E-Form des Olefins durch, wobei man das (±)-erythro-Di- bromderivat erhält, das man mit Calciumcarbonat in Aceton/Wasser zum (±)-erythro-2-Brom-1-(3′,4′-methylendioxyphenyl)- propan-1-ol solvolisiert, wobei man letztere Verbindung im NMR durch den verhältnismäßig niedrigen Wert (4,0 Hz) der Protonenkopplungskonstante von -CHOH- und -CHBr identifiziert. Oder man führt die Bromierung mit N-Bromsuccinimid und Wasser in Dimethylsulfoxid durch, wobei man infolge der trans-Addition von BrOH an die E-Form des Olefins die Verbindung der Formel (II) in Form des (±)-erythro-Bromhydrins erhält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man dadurch, daß man (±)-erythro-2-Brom-1-(3′,4′-methylendioxyphenyl)- propan-1-ol (II) mit primären oder sekundären aliphatischen Aminen der allgemeinen Formel HNR¹R², worin R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung verläuft über das Epoxid III, das im Reaktionsmedium durch basische Katalyse des Amins gebildet wird. Gemäß den stereochemischen Regeln für die innere Verdrängungsreaktion, die unter Konfigurationsinversion verläuft, muß sich (±)-erythro-Bromhydrin (II) zu (±)-trans-2-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-3-methyloxiran umsetzen.
Im allgemeinen kann die Umsetzung eines Amins mit einem unterschiedlich substituierten Oxiran zur Bildung von zwei Aminoalkoholisomeren führen:
Diese Umsetzung wird von der Art der Substituenten R und R′ beeinflußt.
Das NMR-Spektrum des erfindungsgemäß hergestellten Rohproduktes zeigt ausschließlich Signale des Isomers I. Signale von anderen Isomeren konnten nicht gefunden werden. Dies ist ein Beweis dafür, daß der Oxiranring III durch das Amin ausschließlich an dem Kohlenstoffatom, das bezüglich des aromatischen Ringes alpha-ständig ist, nucleophil angegriffen wird. Man erhält somit die Derivate der allgemeinen Formel I. Diese Derivate können wie die Verbindung II als erythro- und threo-Diastereoisomere existieren.
Bezüglich der Stereochemie der Öffnung des Epoxidringes weiß man, daß diese Öffnung unter Inversion der Konfiguration stattfindet. Man erhält somit aus (±)-trans-2- (3′,4′-Methylendioxyphenyl)-3-methyloxiran (III) den entsprechenden (±)-erythro-alpha,beta-Aminoalkohol, der durch NMR identifiziert wird.
Die Umsetzung des Bromhydrins mit dem entsprechenden Amin kann man in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Toluol, oder unter Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in Äthanol, durchführen.
Vorteilhaft wird das Gesamtverfahren wie folgt ausgeführt:
Man bromiert Isosafrol, das in einem ätherähnlichen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthyläther, gelöst ist, mit Brom, zieht dann den Äther im Vakuum ab, löst das erhaltene Öl in Aceton, kocht für zwei Stunden mit einer wäßrigen Calciumcarbonat-Suspension am Rückfluß, trennt das unlösliche Calciumbromid ab, läßt mit heißem Wasser etwa zwei Stunden reagieren, destilliert das Aceton ab, extrahiert den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthyläther, wäscht, trocknet und verdampft die organischen Extrakte im Vakuum, wobei man die Zwischenverbindung der Formel II:
erhält.
Diese Zwischenverbindung setzt man dann mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR¹R², worin R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel um, das ausgewählt ist entweder unter aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Toluol, oder unter Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthanol. Dazu kocht man 16 bis 72 Stunden am Rückfluß. Die erfinddungsgemäßen Verbindungen werden dabei wie folgt erhalten.
Arbeitet man in Toluol als Lösungsmittel, dann filtriert man das gebildete Bromhydrat von HNR¹R² ab, extrahiert mit einer wäßrigen Mineralsäurelösung, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, macht die Säureextrakte mit einer schwachen Base, vorzugsweise Ammoniumhydroxid, alkalisch, extrahiert die unlösliche Phase mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser, trocknet und konzentriert bis zur Trockene.
Wenn man in Äthanol arbeitet, dann verdampft man das Äthanol im Vakuum, gibt eine wäßrige Mineralsäurelösung, vorzugsweise Chlorwasserstoff-Säure, zu, extrahiert mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, wäscht die obige Säurelösung, macht mit einer schwachen Base, vorzugsweise Ammoniumhydroxid alkalisch, extrahiert die unlösliche Phase mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, trocknet und verdampft bis zur Trockne. Man erhält so die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die entsprechenden Hydrochloride werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäßen Verbindungen, gelöst in Äthyläther oder einer Mischung von Äthyläther und Methylenchlorid mit äthanolischem Chlorwasserstoff umsetzt, anschließend filtriert, die Kristalle trocknet und aus einem Alkohol mit maximal bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol, Äthanol und Isopropanol, oder aus einer wäßrigen Lösung dieser Alkohole umkristallisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Basen erhält man in hoher Reinheit ausgehend von den Hydrochloriden, indem man mit Ammoniumhydroxid basisch macht, mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, extrahiert und im Vakuum einengt.
Vorteilhaft wird die Bromierung mit N-Bromsuccinimid in einer Mischung von Dimethylsulfoxid und Wasser durchgeführt. Anschließend macht man mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung alkalisch, extrahiert mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthyläther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind analgetisch wirksam. Die pharmakologischen (analgetischen) und toxikologischen Eigenschaften dieser Verbindungen werden im folgenden beschrieben:
  • a) Analgetische Aktivität:
    Sie wurde bei männlichen Swiss-Mäusen bestimmt, denen die Verbindungen gemäß dem Phenolchinon-Test (beschrieben von Siegmund et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729, 1957) oral verabreicht wurden. Aus den erhaltenen analgetischen Ergebnissen wurde die ED₅₀ für jede Verbindung berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I gezeigt.
  • b) Akute Toxizität:
    Sie wurde bei männlichen und weiblichen Swiss-Mäusen durch orale Verabreichung gemäß der Methode von Reed-Müench (modifiziert von Pizzi, Human Biology, 22(3), 151-190, 1950) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirups, Lösungen verabreicht werden. Sie können auch injiziert oder rektal verabreicht werden. Die tägliche Dosis beträgt zwischen 5 und 5000 mg.
Die nachstehende Tabelle I führt Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen auf.
Tabelle I
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1 erythro-2-Brom-1-(3′,4′-methylendioxyphenyl)propan-1-ol (II)
a) Man verwendet Brom, Calciumcarbonat und Wasser: Zu einer Lösung von 324 g (2 Mol) Isosafrol in 0,7 l trockenem Äthyläther, der in einem Eis/Salzbad gekühlt wird, gibt man während einer Stunde 324 g Brom und hält die Reaktionstemperatur unter 5°C.
Nach beendeter Zugabe destilliert man den Äther im Vakuum ab, läßt das erhaltene Öl in 1,4 l Aceton, mit 324 g Wasser und 105,4 g gepulvertem Calciumcarbonat reagieren, rührt die Mischung in einem Wasserbad zwei Stunden am Rückfluß, filtriert das unlösliche Calciumbromid ab und erhitzt für weitere zwei Stunden mit 210 g Wasser. Dann destilliert man das Aceton ab, extrahiert den Rückstand mit Äthyläther und erhält aus dem einmal gewaschenen und getrockneten organischen Extrakten nach Verdampfen des Lösungsmittels 522,4 g (Ausbeute: 100%) Bromhydrin als braunes Öl.
IR-Spektrum (Film), cm-1: 3540, 3440, 2980, 2900, 1505, 1490, 1445, 1245, 1200, 1095, 1045, 935, 815, 785.
NMR-Spektrum (CDCl₃), ppm: 1,56 (d, 3H, J=6,7 Hz, CH₃-), 2,88 (breit, 1H; -OH), 4,35 (m, 1H, J=3,8 Hz und 6,7 Hz; CHBr-), 4,88 (d, 1H, J=3,8 Hz; -CHOH-), 5,93 (s, 2H; -O-CH₂-O-), 6,80 und 6,90 (s, 3H; Ar-).
Verwendung von NBS in DMSO-H₂O:
Man löst 81,05 g (0,5 Mol) Isosafrol in 625 ml Dimethylsulfoxid, gibt dann 18 g Wasser hinzu und kühlt die Mischung unter Rühren auf 10°C. Dann gibt man während 10 Minuten 178 g (1 Mol) N-Bromsuccinimid hinzu. Nach der ersten Zugabe von NBS beobachtet man, daß sich die Farbe verdunkelt, während die Temperatur auf 60-65°C ansteigt. Nach Beendigung der Umsetzung rührt man für weitere 10 Minuten, gießt dann auf eine Mischung von 2 l NaHCO₃-H₂O (1 : 1) und kühlt auf 10°C. Man extrahiert das abgetrennte Öl mit Äthyläther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und evaporiert. Der Rückstand wiegt 123,0 g (Ausbeute: 95%) und stellt ein harzartiges, braunes Produkt dar, das dieselben Eigenschaften besitzt, wie das vorerhaltene Produkt.
Beispiel 2 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-morpholinpropan- 2-ol (I; R¹ R²=CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-)
a) Man kocht eine Mischung von 100,0 g Bromhydrin (II) und 84,0 g Morpholin in 600 ml wasserfreiem Toluol am Rückfluß und rührt 72 Stunden bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist (TLC, Silica-Gel; Elutionsmittel: Chloroform). Man kühlt ab, filtriert das unlösliche Morpholinhydrobromid (57,35 g trocken) ab und extrahiert die organische Lösung wiederholt mit 6N Chlorwasserstoffsäure. Man kühlt die Säureextrakte in einem Wasser/Eis-Bad und macht mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxid-Lösung stark alkalisch (hoher pH-Wert). Man extrahiert das unlösliche Harz dreimal mit 200 ml Chloroform, wäscht die organischen Extrakte mit Äther, trocknet und engt bis zur Trockne ein. Der harzartige Rückstand wiegt 66,5 g.
Bildung des Hydrochlorids: Zu der zuvor beschriebenen Base, die man in 1 l trockenem Äthyläther löst und in einem Eisbad kühlt, gibt man 30,8 ml einer äthanolischen HCl-(g)-Lösung (11N), filtriert nach zwei Stunden das unlösliche Hydrochlorid ab und trocknet, wobei man 69,2 g mit einem Fp. von 220-224°C erhält. Nach Umkristallisation in 2,4 l n-Propanol und unter Verwendung von Aktivkohle isoliert man 30,4 g (26%) eines Produktes mit einem Fp. von 237,5-238°C (Zers.), dessen Elementareanalyse (C, H, N, Cl) mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3400, 3260, 3210, 3010, 2970, 2940, 2900-2600, 1490, 1480, 1440, 1380, 1245, 1015, 1030, 930, 880, 815.
Durch Neutralisieren des Hydrochlorids mit Ammoniumhydroxid, Extraktion mit Chloroform und Verdampfen isoliert man die Base als weißen Feststoff, Fp. 77-78°C (Äthyläther), deren Analyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3460, 2980, 2910, 2870, 2830, 1500, 1490, 1270, 1245, 1120, 1040, 1005, 920, 880.
b) Man führt die Umsetzung in Äthanol durch, wobei man 16 Stunden am Rückfluß kocht.
Wenn man wie in c) beschrieben verfährt, erhält man das Hydrochlorid in entsprechender Ausbeute.
Beispiel 3 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-(4-benzyl-1- piperazinyl)propan-2-ol (I; R¹R² = (CH₂CH₂)₂NCH₂Ph)
Man kocht eine Mischung von 25,0 g Bromhydrin (II) und 35,80 g 1-Benzylpiperazin in 150 ml wasserfreiem Toluol unter Rühren 72 Stunden am Rückfluß bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Dann kühlt man die Mischung, filtriert unlösliches 1-Benzylpiperazinhydrochlorid (22,4 g trocken) ab, engt die Toluolphase im Vakuum bis zur Trockne ein, und trennt die Base wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben ab, wobei man einen dunkel, viskosen Rückstand erhält (26,0 g).
Bildung des Dihydrochlorids:
Die obige Base löst man in 150 ml trockenem Äthyläther, gibt unter Kühlen und Rühren 19,6 g 11N HCl (g) in Äthanol zu, läßt dann über Nacht im Kühlschrank stehen, filtriert und trocknet, wobei man 30,0 g eines weißen Feststoffes erhält. Die anschließende Umkristallisation in absolutem Äthanol und Methanol- Wasser (8 : 2) ergibt ein weißes, reines Dihydrochlorid (4,6 g; 12%) mit einem Fp. 249-250°C (Zers.) Die Elementaranalyse (C, H, N, Cl) stimmt mit der Theorie überein.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3500, 3420, 3300, 3010, 2990, 2920, 2740-2400, 1495, 1450, 1430, 1255, 1240, 1040, 930, 920, 910, 750, 690.
Nach Neutralisation des Dihydrochlorids mit conc. NH₄OH, Extraktion mit CHCl₃ und Einengen isoliert man die reine Base als viskose, transparente Flüssigkeit.
IR-Spektrum (CHCl₃), cm-1: 3590, 3460, 3060, 2990-2700, 1610, 1485, 1440, 1370, 1350, 1280, 1130, 1100, 1005, 940, 870, 820.
Beispiel 4 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-diethylaminopropan- 2-ol (I; R¹R² = CH₂CH₃)
Man kocht eine Mischung von 25,6 g Bromhydrin (II) und 14,45 g Diäthylamin in 70 ml absolutem Äthanol 19 Stunden am Rückfluß bis das Ausgangsmaterial (TLC) verschwunden ist. Man destilliert das Äthanol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 250 ml 6N HCl auf, extrahiert dreimal mit 100 ml Chloroform, wäscht den organischen Extrakt zweimal mit 100 ml 6N HCl, vereinigt die Säurelösungen unter Kühlen und Rühren, macht dann mit conc. NH₄OH stark alkalisch (hoher pH-Wert), extrahiert das abgetrennte Harz mit Chloroform und trocknet. Nach Einengen erhält man 9,65 g (39%) einer gelben, nicht-kristallinen Flüssigkeit.
IR-Spektrum (Film), cm-1: 3420, 2970-2820, 1500, 1485, 1435, 1370, 1240, 1190, 1065, 1040, 935, 790.
Bildung des Hydrochlorids:
Man löst die rohe Base in 150 ml trockenem Äthyläther, tropft unter Rühren und Kühlen 4,5 ml äthanolisches HCl (g; 11N) zu, filtriert das Präzipitat nach einigen Stunden ab und trocknet, wobei man 8,4 g (Ausbeute = 30%) eines Produktes mit einem Fp. von 181-185°C (Zers.) erhält, dessen C, H, N, Cl-Analyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3300, 3060, 2990-2460, 1505, 1490, 1440, 1410, 1255, 1040, 930, 805, 790.
Beispiel 5 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-piperidinyl­ propan-2-ol (I; R¹R² = -(CH₂)₅-)
Wie im vorhergehenden Beispiel kocht man 25,0 g Bromhydrin und 16,45 g Piperidin in 65 ml Äthanol 16 Stunden am Rückfluß und isoliert nach entsprechender Behandlung 17,6 g einer festen Base (Ausbeute: 69%). Nach Umkristallisation in Acetonitril (25 ml) erhält man 10,15 g (40%) eines weißen Feststoffes mit einem Fp. von 72,3-73,9°C, dessen Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3200, 3010, 2990-2700, 1495, 1480, 1430, 1240, 1135, 1035, 935, 875, 805, 790.
Bildung des Hydrochlorids:
Man löst die umkristallisierte Base in 200 ml wasserfreiem Äthyläther, gibt unter Kühlen und Rühren 5,0 ml äthanolisches HCl (g, 11N) zu, und trennt das Hydrochlorid in quantitativer Ausbeute als weißen Feststoff ab, Fp. 217-219°C. Die C, H, N und Cl-Analyse stimmt mit der Theorie überein.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3280, 3230, 3000-2900, 2860-2600, 1480, 1440, 1370, 1250, 1085, 1030, 930, 860, 810.
Beispiel 6 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-(4- hydroxipiperidinyl)propan-2-ol (I; R¹, R² = -(CH₂)₂CHOH(CH₂)₂-)
Wie im Beispiel 2 beschrieben, kocht man 25,0 g Bromhydrin (II) und 21,7 g 90%iges Hydroxipiperidin in 150 ml wasserfreiem Toluol 48 Stunden am Rückfluß und erhält nach geeigneter Behandlung 18,74 g (Ausbeute: 69%) der Base als viskose, nichtkristallisierende Flüssigkeit.
Bildung des Hydrochlorides:
Man löst die Base in einer Mischung von 300 ml Methylenchlorid und 700 ml Äthyläther, gibt dann 8,5 ml einer 11N äthanolischen HCl (g)- Lösung unter Kühlen und Rühren zu, filtriert nach einigen Stunden die Mischung und trocknet, wobei man 18,32 g eines Produktes erhält, das man in Äthanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 8,02 g (20%) eines weißen Feststoffes mit einem Fp. 205-206,5°C (Zers.), dessen C, H, N und Cl-Analyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3280, 3340, 3280, 3020, 2990, 2910, 2840-2600, 1440, 1370, 1250, 1035, 930, 920.
Nach Neutralisation des Hydrochlorides mit conc. NH₄OH, Extraktion mit Äthylacetat und Verdampfen erhält man die Base in reiner Form, Fp. 75°C.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3400, 3005, 2960-2920, 2800, 2680, 1495, 1480, 1430, 1240, 1090, 1050, 1035, 930.
Beispiel 7 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1- pyrrolidinpropan-2-ol (I; R¹R² = -(CH₂)₄)
Man kocht eine Mischung aus 25,0 g Bromhydrin (II) und 13,73 g Pyrrolidon in 65 ml absolutem Äthanol 19 Stunden am Rückfluß bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Dann behandelt man diese Mischung wie im Beispiel 4 beschrieben, wobei sich ein basisches Material abtrennt, 21,9 g (Ausbeute: 91%) das sich mit der Zeit verfestigt, Umkristallisation in di-Isopropyläther (50 ml) ergibt 13,08 g (52%) eines weißen Feststoffes, Fp. 92-93,2°C, dessen C, H und N-Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3240, 3000, 2960, 2880, 2820, 2800, 1520, 1480, 1435, 1250, 1080, 1040, 940, 920, 805.
Bildung des Hydrochlorides:
Man löst 12,1 g der umkristallisierten Base in 300 ml Äthyläther, gibt unter Kühlen und Rühren 6,4 ml einer 11N äthanolischen HCl-Lösung hinzu, läßt über Nacht bei 0°C stehen, filtriert und erhält so 13,2 g des Hydrochlorides als weißen Feststoff, Fp. 203-207°C (Zers.), dessen Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3280, 3010, 2990, 2930, 2880-2600, 1500, 1490, 1320, 1255, 1095, 1040, 920.
Beispiel 8 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-homopiperidinylpropan- 2-ol (I, R¹R² = -(CH₂)₆-)
Man kocht eine Mischung aus 25,0 g Bromhydrin (II) und 19,5 g Homopiperidin in 150 ml Toluol 72 Stunden am Rückfluß, filtriert das unlösliche Homopiperidin-Hydrochlorid (14,0 g trocken) unter Kühlen ab und behandelt die Toluolphase wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben. Man erhält 16,2 g eines basischen Materials, das sich mit der Zeit verfestigt. Nach Umkristallisation in Methanol-Wasser (2 : 1; 125 ml) isoliert man 5,4 g (20,5%) eines weißen Feststoffes, Fp. 71-73°C dessen Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3580; 3450, 2970, 2920, 2850, 2810, 1500, 1490, 1435, 1240, 1070, 1240, 1070, 1035, 935, 820.
Bildung des Hydrochlorides:
Man löst die umkristallisierte Base unter Kühlen und Rühren in 150 ml trockenem Äthyläther, läßt einen langsamen Strom trockenen HCl-Gases bis zur vollständigen Ausfällung des Hydrochlorides durchperlen, filtriert nach drei Stunden im Eisbad und trocknet. Man erhält 5,7 g des Hydrochlorides, Fp. 191-194°C, dessen Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3440, 3280, 3010, 2980, 2930, 2880-2600, 1495, 1485, 1440, 1250, 1040, 920.
Beispiel 9 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-benzylaminopropan- 2-ol (I; R¹ = H, R² = -CH₂-Ph)
Man kocht eine Mischung aus 25,0 g Bromhydrin (II) und 20,7 g Benzylamin in 150 ml Toluol 48 Stunden am Rückfluß, kühlt und filtriert das unlösliche Benzylaminbromhydrat (14,9 g trocken) ab und enthält nach entsprechender Behandlung 6,5 g eines basischen Produktes (23,6%) als harzartiges, nichtkristallisiertes Produkt.
Bildung des Hydrochlorides:
Man löst die vorstehende Base in 100 ml wasserfreiem Äthyläther, gibt unter Kühlen 2 ml einer 11N äthanolischen HCl-(g)Lösung hinzu, kühlt weitere drei Stunden, filtriert das Hydrochlorid ab und trocknet. Man erhält 5,0 g eines Produktes, das man in Isopropanol (50 ml) umkristallisiert, wobei man 2,5 g eines weißen Feststoffes, Fp. 201-205°C (Zers.) erhält, dessen Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3360, 3020, 2990-2890, 2850-2800, 1500, 1485, 1435, 1245, 1035, 925, 810, 745, 690.
Nach Neutralisation des Hydrochlorides mit con. NH₄OH und Extraktion mit CHCl₃ isoliert man die reine Base als viskose, klare Flüssigkeit.
IR-Spektrum (Film), cm-1: 3350, 3030, 3020, 2960, 2880, 1495, 1480, 1435, 1240, 1095, 1035, 930, 810, 595.
Beispiel 10 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-(N-methyl- benzylamino)propan-2-ol (I; R¹ = CH₃, R² = -CH₂-Ph)
Man kocht eine Mischung aus 25,0 g Bromhydrin (II) und 23,4 g N-methylbenzylamin in 150 ml Toluol 72 Stunden am Rückfluß, filtriert das unlösliche Bromhydrat (17,3 g; trocken) ab und erhält nach entsprechender Behandlung 4,5 g (17%) eines harzartigen, nichtkristallisierten, basischen Produktes, dessen Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3440, 3020, 2980, 2900, 2800, 1500, 1485, 1440, 1365, 1245, 1035, 930, 810, 740.
Bildung des Hydrochlorides:
Man löst die Base in 100 ml trockenem Äthyläther, läßt bei einer Temperatur von 0-5°C HCl (g) langsam durchperlen, filtriert nach zwei Stunden den unlöslichen gelben Feststoff ab und trocknet: 3,6 g, Fp. 90-94°C (Zers.); die Analyse stimmt mit der Theorie überein.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3400, 3020, 2970, 2920, 2800, 1495, 1485, 1440, 1245, 1030, 920, 740 und 690.
Beispiel 11 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-(N-methyl­ cyclohexylamino)propan-2-ol (I, R¹ = CH₃, R² = c-Hexyl)
Man kocht eine Mischung aus 25,0g Bromhydrin (II) und 2,85 g N-Methylcyclohexylamin in 65 ml Äthanol 19 Stunden am Rückfluß, verfährt dann wie in den vorhergehenden Beispielen und isoliert 5,54 g einer harzartigen, nichtkristallisierten Base.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3400, 3010, 2980, 2940, 2860, 2800, 1500, 1490, 1440, 1245, 1100, 1040, 935, 810.
Bildung des Hydrochlorides:
Man löst die Base in 100 ml Äthyläther und perlt unter Kühlen auf 0-5°C trockenes HCl (g) bis zur vollständigen Ausfällung durch. Man läßt einige Stunden bei 0°C stehen, filtriert und trocknet, wobei man 4,85 g eines Produktes erhält, das man in ungefähr 20 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2,63 g des Hydrochlorides als weißen Feststoff, Fp. 194-196°C (Zers.), dessen Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), 3250, 3020, 2940, 2860, 2680, 1495, 1485, 1440, 1245, 1040, 925, 810.
Beispiel 12 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-cyclopropyl­ aminopropan-2-ol (I; R¹ = H, R² = c-Pr)
Man behandelt eine Mischung aus 25,0 g Bromhydrin (II) und 11,03 g Cyclopropylamin in 65 ml Äthanol wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben und isoliert 8,4 g einer Base (37%).
IR-Spektrum (Film), cm-1: 3350, 3010, 2980, 2940-2780, 1500, 1485, 1440, 1240, 1040, 930, 805.
Bildung des Hydrochlorides:
Man löst die Base in 150 ml Äthyläther und leitet unter Kühlen auf 0-5°C trockenes HCl-Gas durch. Nach einigen Stunden Rührens bei 0°C filtriert man und trocknet. Man erhält 0,07 g eines weißen Feststoffes, Fp. 90°C (Zers.), dessen Analyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3380, 2980, 2840-2600, 1495, 1485, 1440, 1245, 1030.
Beispiel 13 d,l-erythro-1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)-1-cyclohexyl- aminopropan-2-ol
Man kocht eine Mischung aus 61,65 g Bromhydrin (II) und 47,20 g Cyclohexylamin in 350 ml Toluol 48 Stunden am Rückfluß und verfährt weiter wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben. Man erhält 19,2 g einer harzartigen, nichtkristallisierten Base (29%).
Bildung des Hydrochlorides:
Die obige Basis löst man in Äthyläther und leitet unter Kühlen langsam trockenes HCl-Gas durch. Nach einigen Stunden bei 0°C filtriert man und trocknet. Man erhält 19,7 g eines gelben Feststoffes, den man in Acetonitril (80 ml) umkristallisiert, wobei man 7,42 g eines weißen Hydrochlorides erhält, Fp. 210-213°C, dessen Elementaranalyse mit der Theorie übereinstimmt.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3390, 2970, 2930, 2850-2600, 1500, 1485, 1450, 1440, 1250, 1230, 1100, 1030, 930, 815.
Nach Neutralisation des umkristallisierten Hydrochlorides isoliert man die Base als weißen Feststoff, Fp. 95, 5-97°C. Die Elementaranalyse stimmt mit der Theorie überein.
IR-Spektrum (KBr), cm-1: 3160, 3000, 2970, 2920, 2860, 2840, 2760, 1500, 1480, 1435, 1370, 1230, 1100, 1040, 940, 915, 850, 800.
NMR-Spektrum (CDCl₃), ppm: 0,99 (d, 3H, J=6,0 Hz; CH₃-), 1,1-2,5 (breit, 13 H; Cyclohexan und CH-NH-), 3,6-4,1 (m, 2 H; -CHOH-), 5,97 (s, 2 H; -O-CH₂-O-) und 6,84 und 6,78 (s, 3 H; Ar).

Claims (5)

1. 1-Amino-derivate von 1-(3′,4′-Methylendioxyphenyl)- propan-2-ol der allgemeinen Formel I: worin
R¹ und R² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten, wobei nicht beide Reste R¹ und R² gleichzeitig ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder Benzylrest bedeuten können, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der auch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff oder mit einem durch einen Benzylrest substituierten Stickstoff, enthalten kann, oder der durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
sowie deren nichttoxische Additionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Isosafrol der Formel: gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Brom bromiert,
  • b) das so erhaltene 2-Brom-1-(3′,4′-methylendioxyphenyl)- propan-1-ol der Formel II: mit einem Amin der allgemeinen Formel:HNR¹R²worin R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt, und
  • c) die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
Stufe a) in Äthyläther,
Stufe b) in Toluol oder Äthanol durchführt und in
Stufe c) die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Hydrochloride überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) die Bromierung mit N-Brom-succinimid in Dimethylsulfoxid/Wasser durchführt.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
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