JPS5815969A - 新規の１−（３′，４′−メチレンジオキシフエニル）プロパン−２−オ−ルの１−位アミノ誘導体、その製法及びこれを含有する鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素原子数１〜２のア
ルキル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基又はベ
ンジル基を表わすが、Ｒ１とＲ２の双方が同時に水素原
子、シクロアルキル基又はベンジル基であることはでき
ないか、又はＲ１とＲ２とは窒素原子と一緒になって、
ペンシルされた他のへテロ原子から成っていてよいか又
は環がヒｒロキシル基で置換されていてよい５〜７員の
環を形成している〕を有する新規の１−　（５’　、　
４’−メチレン−ジオキシフェニル）プロパン−２−オ
ールの１−位アミノ誘導体並びにその無害な付加塩、そ
の製法及びこれを含有する鎮痛剤に関する。

本発明の化合物は次の反応式■に従って得られる： 即ち、前記一般式夏の化合物を得るために、エーテル様
溶剤、有利にエチルエーテル中に溶かしたインサブロー
ルを臭素を用いて臭素化し、次いで真空下にエーテルを
除去し、生じる油状物をアセトン中に溶かし、炭酸カル
シウム水性懸濁液と共に２時間の最適時間の間遠流させ
、不溶の臭化カルシウムを分離し、熱水と約２時間反応
させ、アセトンを蒸発させ、残分を適当な溶剤有利にエ
チルエーテルで抽出し、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ
かつ真空下に蒸発させ、こうして得られる■式： の中間体と式： ＮＲ１Ｒ２ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のアミンと
を、芳香族炭化水素有利にトルエン及び炭素原子数１〜
４のアルカノール有′利にエタノールから選択した溶剤
中で、還流下に１６〜７２時間反応させ、トルエンを使
用した場合には生じるＨＮＲＩＲ２の臭化水素酸塩をｆ
過し、鉱酸有利に塩酸の水溶液で抽出し、酸性抽出液を
弱塩基有利に水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、不
溶相を塩素化された炭化水素有利にクロロホルムで抽出
し、肩壁抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮乾固
させ、エタノールを使用した場合には、これを真空下に
蒸発させて鉱酸有利に塩酸を有する水溶液を添加し、塩
素化された炭化水素有利にクロロホルムで抽出し、前記
酸性溶液で洗浄し、弱塩基有利に水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にし、不溶の相を塩素化された炭化水素有利に
クロロホルムで抽出し、乾燥させかつ蒸発乾固させるこ
とにより本発明の化合物を回収して、塩基又は塩酸塩の
形で治療に使用される化合物を得させ、この塩酸塩はエ
タノール性塩酸又はエチルエーテル又はエチルエーテル
と塩化メチレンとの混合物中の塩化水素（がス）の溶液
と反応させ、引続きｆ過し、結晶を乾燥させ、かつ最高
４の炭素原子数を有するアルコール有利にメタノール、
エタノール及びインゾロパノール中で再結晶させるか又
は、その水溶液から高純度の塩基の形の化合物を得る場
合には、相応する塩酸塩から、水酸化アンモニウムで塩
基性にし、塩素化された炭化水素有利にクロロホルムで
抽出し、かつ真空中で蒸発させる。

前記に示すように、反応は、イソサフロール（市場で入
手される物質であり、Ｆｉ−）ランス異性体含分は８０
憾より低く、残りは２−シス−異性体である）から出発
する。

２〜デロムー１−（３’　、　４’−メチレンジオキシ
フェニル）プロパン−１−オール但）の特性は、各々が
ｄ及びｔ光学異性体を有するエリトロ−及びトレオージ
アステレオイソマーとして存在することである。

■の合成は、本発明により、イソサフロールから、オレ
フィン２−型への臭素のトランス−付加による臭素化に
より←）−エリトロ−ジブロム誘導体を生じさせ、これ
をアセトン−水中の炭酸カルシウムを用いて加溶媒分解
して←）−エリトロ−２−ブロム−１−（３’　、　４
’−メチレンジオキシフェニル）プロパン−１−オール
（これは、ＮＭＲ［おける比較的低いプロトン結合係数
値（４，０Ｈｚ　）　（−０ＨＯＨ−及び−０ａｓｒ　
）により同定される）とするか又はジメチルスルホキシ
ド中のＮ−ブロムスクシンアミＰ及び水を通して、１３
ｒＱＨトランス−付加の結果としてのオレフィンＥ−型
からこの←）−二すトロープロムヒドリンが得られる。

本発明の化合物は（±）−エリトロ−２−ブロム−１−
（５’　、　４’−メチレンジオキシフェニル）７’　
ｏ　ハｙ　−１−オ／’　（ＩＩＩを式ＨＮＲＩＲ２（
ここでＲ１及びＲ２は１式中の定義と同じものである）
の１級又は２級脂肪族アミンで処理することにより得ら
れる。

この反応は、反応媒体中でアミンの塩基性触媒分解によ
り形成されるエポキシＰＸｕを介して、起こる。配置転
換下に起こる分子内置換反応に関する文体化学的規則に
関連して確認されているように、（ホ））−トランス−
２−（３’　、　４’−メチレンジオキシフェニル）−
３−メチルオキシランは、←）−二すトロープロムヒド
リ／叫から形成されるはずである。

一般に、アミンと種々に置換されたオキシランとの反応
は２個のアミノアルコール異性体を形成することができ
る： これはＲとＲ′置換分の型に依り決まる。

本発明において、粗製反応物質のＮＭＲは、１式とは異
なる異性体を検出せず、このことがら■のオキシラン環
が、芳香環に対してもっばらα−炭素でアミンによる親
核的エツチングを行ない、一般式！の誘導体を生じるこ
とが明らかである。■に類似のこれらの誘導体は、エリ
トロー及びトレオージアステレオイソマーとして存在し
うる。

エポキシド環開環の立体化学に関してこれは配置転換下
に起こり、従ってａ：）−）ランス−２−（３’　、　
４’−メチレンジオキシフェニル）−３−メチルオキシ
ラン韓）から、相応する←）−エリトロ−α、β−アミ
ノアルコール（ＮＭＲテｆｆｌ定）が得られることは公
知である。

ブロムヒドリンと相応するアミンとの反応は、芳香族炭
化水素、有利にトルエン及び炭素原子数１〜４を有する
アルコール、有利にエタノールから選択した溶媒中で実
施することができる。

本発明の化合物は、鎮痛作用を有する。これら化合物の
薬物学的（鎮痛）及び毒物学的評価を次に記載する： ａ）鎮痛作用−ジーグムント（８ｔｅｇｍｕｎａ　　）
等によるフェニルキノン試験［Ｐｒｏａ、Ｂｏａ。

ｗｘｐ、Ｂｌｏｌ、　Ｍａｃｈ、　　９５巻７２９頁（
１９７５年）参照］により、化合物を雄のスイスマウス
に経口適用して測定した。得られる鎮痛率から、各化合
物に関するＥＤ５０　　を算出した。結果を第１表に示
す。

ｂ）急性毒性−り−Ｐ−ミュンヒ（Ｒｅａｄ　−Ｍｕｅ
ｎｃｈ　）　　の方法を変形したピッライ（Ｐｔｚｇｉ
　）の方法〔Ｈｕｍａｎ　ＢＩＯＩＯｇｙ）　２２（３
）、１５１〜１９０．１９５０参照〕で、雌雄のスイス
マウスで経口適用により測定した。結果を第１表に示す
。

薬剤学的に認容性の担持剤と混合された本発明の化合物
は、錠剤、カプセル、シロップ溶液等の形で経口的に、
注射により、かつ経腸的４１日５００〜５０００■の範
囲の適用量で適用することができる。

次に記載の多数の例は、本発明を説明するが、本発明は
これらのみに限定されるものではなく、本ちろん工業的
にはここに記載のものよりも多量を使用することができ
る。

例　１　エリトロ−２−ゾロムー１−　（３’　、　４
’−メチレンジオ−キシフェニル）−プロパン−１−オ
ール（ＩＩ） ａ）臭素、炭酸カルシウム及び水を用いて：無水エチル
エーテル０．７ノ中のインサフロール３２．１（２モル
）の溶液（氷／塩浴中で冷却）に、１時間かかつて臭素
３２４１を添加し、５℃より低い反応温度を保持する。

添加が終了したら、真空下にエーテルを溜去させ、生じ
る油状物をアセトン１．４１中に溶かしたものを水３２
４ｇ及び粉状炭酸カルシウム１０５．４．９と反応させ
る。混合物を水浴中で還流下に２時間攪拌し、これを不
溶の臭化カルシウムを用いてｆ過し、更に水２１０Ｉと
共和２時間加熱する。アセトンを溜去させ、残分なエチ
ルエーテルで抽出し、有機抽出物を１回洗浄し、乾燥さ
せ、溶剤を蒸発させると、褐色油状物としてのブロムヒ
ドリン５２２．４　ｌＩ（収率：１００％）が得られる
。

工Ｒスペクトル（膜）、ｃｒｒＬ−ム：３５４０．３４
４０．２９８０．２９００．１５０５．１４９Ｄ、１４
４５．１２４５．１２００．１０９５．１０４５．９３
５．８１５．７８５゜ＮＭＲスペクトｋ（Ｃ第ｋ　）、
ｐｐｍ　：　１．５６　（ｄ。

５Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ　　：　Ｃ！Ｈ３−）、２．８８
　（広、Ｉ　Ｈ；−ｏｎ）、４．３５　　（ｍ、　　Ｉ
　Ｈ，、ｒ　＝　３．８Ｈｚ及び６．７　Ｈｓｌ；　Ｃ
ＨＢｒ−）、４．８８　（ａ、　Ｉ　Ｈ。

Ｊ　＝　３．ｆ３　Ｈｚ　：　−ＯＨ，ＯＨ−）、５．
９５（８１５Ｈ。

−０−ＯＨ２−０）、６．８０及び６．９０　（ａ、３
Ｈ，’Ａｒ−）。

Ｄｍｓｏ−Ｈｚ０　　中のＮＢ８使用：インサフロール
８１．０５　Ｎ　（０，５モル）をジメチルスルホキシ
Ｐ６２５Ｍｌ中に溶かし、次いで水１８．９を添加し、
混合物を攪拌下に１０℃まで冷却する。

１０分かかってＮ−ブロムスクシンアミド１７８、ｆ（
１モル）を添加する。最初のＮＢ８の添加の後に、反応
色が強くなり、その間、任意に６０〜６５℃で加熱する
。反応が終了したら、更に１０分間攪拌し続け、次いで
ＮａＨＣＯ２−Ｈｚ０（１：１）の混合物２ノ上に注ぎ
、１０℃に冷却する１分囃された油状物を酢酸エチルで
抽出し、抽出物を水で洗浄１２、乾燥させ、かつ蒸発さ
せる。１２３．０９　（収率９５憾）の重量の残分は、
前記生成物で得られたと同じ特性を有する樹脂状褐色生
成物である。

例　２：１．／−エリトロ−１−（！／　、　４’−メ
チレンジオキシフェニル）−１−モル ホリン−プロパン−２−オール （■、ＲＩＲ２ニーＣＨ２−０Ｈ２−０−０）Ｉ２−Ｏ
Ｈ２−）ａ）　無水トルエン６００ｍ＋７中のブロムヒ
ドリン１１１）　１００．０　ｇとモルホリン８４．０
９の混合物を還流下に処理し、出発物質が消失するまで
（薄層クロマト、シリカゲル：溶離剤クロロホルム）７
２時間攪拌する。冷却させ、不溶のモルホリン臭化水素
酸塩（５７，３５ｇ、乾燥）をｒ過し、有機溶液を６Ｎ
塩酸で繰り返ｔ、抽出し、酸性の抽出物を水−氷浴中で
冷却し、水酸化アンモニウムの濃溶液で強アルカリ性−
にする。不溶の樹脂をクロロホルム２００−で６回抽出
し、有機抽出物をエーテルで洗浄し、乾燥させ、かつａ
！縮乾固させる。樹脂状残分の重量は６６．５　ｇであ
る。

塩酸塩形成：無水エチルエーテル１１！中に溶かし、水
浴中で冷却した餉記塩基に１１　Ｎ　Ｈ（Ｊ（ｄス）エ
タノール溶液３０．０−を添加する。２時間後に不溶の
塩酸塩を１過しかつ乾燥させる＝６９．２　ＩＩ（融点
２２０〜２２４℃）。ｎ−ゾロパノール（２，４））及
び活性炭中で再結晶させること罠より、５０．４．９　
（２６４）が融点２５７．５〜２３８℃（分解）を有し
て単離さ帳その元素分析０．Ｊｌｉ、Ｃｊ値は妥当であ
る。

工ＲＸベクトル（ＫＢｒ　）、ｆｌ：３４ＱＱ、６２６
０．３２１０、！１０１０．２９７０．２９４０．２９
００〜２６００．１４９０．１４４０．１３８０．１２
４５．１０１５．１０３０．９３０．８８０．８１５゜ 塩酸塩を水酸化アンモニウムで中和し、クロロホルムで
抽出し、蒸発させると、塩基が白色固体〔融点７７〜７
８℃（エチルエーテル）〕として巣離され、分析値は妥
当である。

ＩＲｘベクトルｖ（ＫＢｒ　）、ＣＩＩＬ−”　：　５
４６０．２９８０．２９１０．２８７０．２８３０．１
５００．１４９０．１２７０．１２４５．１１２０．１
０４０．１００５．９２０．８８０゜ ＮＭＲ（ＣＤ＋ｊｓ　　）、ｐｐｍ　：　０．８７　（
ａ、　３Ｈ。

（Ｓ、２　Ｈ：　−０−ＯＨ２−０−）及び６．８２及
び６．９６　（８，３Ｈ：Ａｒ−）。

ｂ）反応をエタノール中で実施し、１６時間の還流で充
分である。

ｃ）　　Ｋ記載と同じ処理により、塩酸塩その本のが同
様な収率で単離される。

例　！、　　ｅｘ、ｔ−エリトロ−１−（３’　、　４
’−メチレンジオキシフェニル）−１−（４ パン−２−オール （１％ＲＩＲ２二（○Ｈ，（：！Ｈ２）Ｎｆ：！Ｈ２Ｐ
ｈ　　）無水トルエン１５０１１１Ｊ中のブロムヒドリ
ン（ＩＩ）２５．０．９と１−ベンジルピペラジン３５
．８０９との混合物を、減圧下に、出発物質が消失する
まで７２時間攪拌する。次いで、混合物を冷却し、不溶
の１−ベンジルピペラジン塩酸塩を濾過しく　２２．４
１１無水）、トルエン水を真空下に乾燥するまで濃縮す
る。塩基性物質を、前記例と同様に分離すると、暗色粘
稠性残分（２６，０ｇ）が得られる（　２６．０　Ｉｉ
’）。

２塩酸塩形成：前記の塩基を無水エチルエーテル１５Ｑ
ＪＩ７中に溶かし、冷却及び攪拌下にエタノール中の１
１ＮＨＣｊ（ガス）　１９．６１を添加する。次に、冷
蔵庫中で１夜放置の後Ｋ、これを濾過し、こうして：得
られる白色固体５０．０．９を乾燥させる。引続き無水
エタノール及びメタノール−水（１２）中で再結晶させ
ると、融点２４９〜２５０℃（分解）の白色で純粋な２
１ｏａｍ　（４，６９，１２％　）カ単１１にすｈ；６
゜Ｃ１Ｊ　　Ｎ％Ｃ１の元素分析分は妥当である。

工Ｒスペクトｋ　（ＫＢｒ　）、ｃｍ−１：３５００．
３４２０．３３００．３０１０．２９９０．２９２０．
２４７０〜２４００．１９４５．１４５０．１４３０．
１２５５．１２４０．１０４０．９３０．９２０．９１
０．７５ｏ１６９０゜ ２塩酸塩を４　ＮＨ，Ｏｉｌ　テ中和し、ＣＨＣＩ−ｒ
５で抽出し、蒸発させると、純粋な状態の塩基が粘稠性
透明溶液として単離される。

ＩＲスペクトル（０ＨＣＬ、、　）、Ｃｌ１−”：３５
９０．３４６０．３０６０．２９９０〜２７００゜１６
１０．１４８５．１４４０．１３７０゜１３５０．１２
８０．１１３０，１１００．１００５．９４０．８７０
．８２０゜ ＮＭＲｘ　ヘＩ　）　ｋ　（０ＤＣｊ３　）、ｐｐｍ　
：　０．８７　（ａ。

３　Ｈ、Ｊ　＝＝　６．７　Ｈｚ　；０Ｈ３−）、２．
４１　（広、８Ｈ；ピペラジン）、２．７５　（ｅ、１
　）１　：　−０ＨＯＨ−）、２．９３　（ａ、Ｉ　Ｈ
、；ｒ　：４．ＯＨｌ　：＞０）１−Ｎ＜　　’）、３
．４３　（８，２Ｈ；　、＞１ｉ−Ｏｑ、−Ａｒ　）、
４．２５　（ｍ、１Ｈ“；−ｃａｏａ−）、５．９０　
（８，２Ｈ；−０−ＯＨ２−０−）、６．７３及び６．
８４（Ｅｌ、３Ｈ：Ａｒ−）及び７．２９　（ｓ、５Ｈ
；Ａｒ−）。

例　４　　ａ、を−エリトロ−１−（３’　、　４’−
メチレンジオキシフェニル）−１−ジエ チルアミノプロパン−２−オール （■、Ｒ工Ｒ２＝　ａＨ２ａＨ３） 無水エタノール７〇−中のブロムヒドリン（■）２５．
６１１とジエチルアミン１４．４５．９との混合物を還
流下に、出発物質が消失するまで（薄層クロマトで）、
１９時間還流処理する。エタノールを真空下に蒸発させ
、残分な６Ｎ　）ＤＪ２５０１１１７中に入れ、クロロ
ホルム１００−で６回抽出し、有機抽出物を６ＮＨｃｊ
１００−で２回洗浄する。酸溶液を冷却及び攪拌下に混
合し、次いで湯ＮＨ，ＯＨで、高アルカリ性−になるま
でアルカリ性にする。分離される樹脂をクロロホルムで
抽出し、乾燥させる。濃縮時に黄色の、結晶しない液体
９．６５．９　（３９１）が得られる。

エＲスペクトル（膜）、グ↓：！１４２０゜２９７０〜
２８２ｏ、１５００，１４８５．１４３５．１５７０．
１２４０，１１９０゜１０６５．１ｏ４５．９３５．７
９ｏＯＮＭＲスヘクトル（ｃＤｃ１３）、ｐｐｍ：ｏ、
８０〜１．２５（２ｔ＋ａ、９Ｈ；２０Ｈ２−ＯＨ，及
びＣ狂。−ＯＫ　）、２．３〜２．７　（２ｑ、４Ｈ，
Ｊ＝＝６．７　Ｈｇ　ニーＯＨ，−０Ｈ３）、３．２２
　（ａ、ＩＨ。

Ｊ＝　５．３　ＨＩＳ　：＞　ｃｑ−Ｎ＜　）、４．０
９　（ｍ、１Ｈニー０ＥＩＯＨ）、５．７８（ｓ、２　
Ｈ：　−００Ｈ，−０−）、６．０８及び６．５５（ｓ
、５Ｈ：ｈｒ−）。

塩酸環形成：粗製塩基を無水エチルエーテル１５０１中
に溶かし、冷却及び攪拌下に１１ＮＨｃｊ（ｇｌエタノ
ール４．５１を滴加する。白色沈殿を数時間後にｆ過し
かつ乾燥させると、８．４Ｉ（収率３０憾）が得られる
。融点１８１〜１８５℃（分解）、Ｏ，Ｈ，Ｎ、　０１
Ｆ）分析値は妥当。

ＩＲｘヘクトＡ／　（ＫＢｒ　）、ｒｌ　：　３３　Ｑ
　Ｑ１３０６０．２９９ｏ〜２４６０，１５０５．１４
９０、１４４０、１４１０、１２５５．１０４０、９３
０、８０５、７９０゜ 例　　Ｓ　　　ｄ　、ｔ−エリトロ−１−（３’　、　
４’−メチレンジオキシフェール）　−１−ｆベリジノ
プロパン （■、ＲＩＲ２＝　−（ＯＨ２）！Ｓ−）先の例におけ
るようＫ、ブロムヒドリン２５．０　Ｉｉ及びピペリジ
ン１６．４５９をエタノール６５１中で１６時間還流下
に処理する。適当な処理の際に、固体塩基１７．６　、
Ｆ　（収率６９ｑＩＩ’）が単離され、これをアセトニ
トリル（２５１１１７）中で再結晶させると、白色固体
１０．１５　Ｉｉが得られる。融点７２．３〜７３．９
℃。元素分析値は妥当。

ＩＲスペクトｋ　（ＫＢｒ　）、ｍ−１：３２００．３
０１０．２９９０〜２７００，１４９５．１４８０．１
４３０％　１２４０，１１３５．１０３５．９３５．８
７５．８０５．７９０ＯＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤ（ｊ
ｑ　）　　ｐｐｍ　：　０．９７　（ａ。

３　Ｈ、Ｊ＝　６．７０　Ｈｇ；　０Ｈ３−）、１．４
８　（広、６Ｂ：ｙ　＝＝　ａ、７Ｈｚ　：＞０Ｒ−Ｎ
（）、４．３４　（ｑ、ＩＨ。

Ｊ　＝　６．０　Ｈｇ　：　−０１（ＯＨ−）、　５．
９６　（ｓ、２Ｈ；ｏ−ｃＨ２−ｏ）及び６．７５　及
ヒ６．８７　（ａ、２１ｊび１Ｈ；Ａｒ−）。

塩酸塩形成：再結晶した塩基を無水エチルエーテル２０
０１１Ｌｌ中罠溶かし、かつ冷却及び攪拌下に、エタノ
ール中の１１　Ｎ　ＨＣｆ　（ガス）５．０罰を添加す
る。塩酸塩は白色固体として定量的収率で分離する。融
点２１７〜２１９℃、０％　Ｈ％Ｎ及びｃｌの分析値は
妥当である。

工Ｒスペクト＃　（ＫＢｒ　）、ｃｍ−１：　！１２８
０．３２３０．５０００〜２９００，２８６０〜２６０
０．１４８０，１４４０，１３７０゜１２５０．１ｏ８
５．１０３０，９３０゜８６０．８１０゜ 例　　６　　６．ｔ−エリ　ト四−ｆ　−（３’　、　
４’−メチレンジオキシフェニル）−１−（４ −ヒドロキシピペラジン）ゾ筒パンー ２−オール （Ｉ　、　Ｒ１，Ｒ２：　−（Ｏ）！、）２０）ｉｏＨ
（ＯＨ２）２−　）例２におけると同様にしてブロムヒ
ドリン町及び９０＠４−ヒｆａキシビヘリ’）：／２１
．７１１を還流下に無水トルエン１５〇−中で４８時間
処理する。適当に処理する際に２塩基１８．７４．９（
収率６９９６）が粘稠性で結合しない液体として得られ
る。

塩酸塩形成：塩基を塩化メチレン３００−とエチルエー
テル７００−との混合物中に溶かし次いでエタノール中
の１１　Ｎ　ＨＣｊ　（ガス）溶液８．５ｄを、冷却及
び攪拌下に添加する。数時間後に、混合物をｒ過し、か
つ乾燥させると、１　Ｂ、３２．９が得られこれはエタ
ノール及び活性炭中で再結晶させると、白色固体８．０
２．９（２０鳴）が得られる。融点２０５〜２０６．５
’Ｃ（分解）。元素分析でＯ，Ｈ％Ｎ及び但の値は妥当
。

工Ｒスペク）ル（ＫＢｒ　）、Ｃａ１−”　：　５２８
０゜３５４０．３２８０．３０２０．２９９０、２９１
０．２８４ｏ〜２６００．１４４０゜１３７０．１２５
０．１ｏ６５．９５ｏ。

９２０゜ 塩酸塩を＠　ＮＨ４ＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出し
、かつ蒸発させると、塩基が純粋な状態で単離される。

融点７５℃。

ＩＲｘヘク）　ル（ＫＢｒ　）、ｃｓｔ−１：３４００
゜３００５．２９６０〜２９２０，２８００゜２６８０
．１４９５．１４８０，１４３０．１２４０．１０９０
．１０５０，１０３５．９３０゜ ＮＭＲスペクトル（ｏｌＸ２．　）、ｐｐｍ　：　１．
００（（１、３Ｈ，Ｊ　：　６，７　、ＨＥ　：０Ｈ３
−）、１．４〜２．９Ｊ＝　５．５　Ｈｚ、）ａＨ−Ｎ
＜　）、！、、７２　（ｍ、　Ｉ　Ｈ。

６．０　Ｈｚ　；　ａＨ３−０旦０１１！　）、６．０
７　（ｓ、２Ｈ：０−０Ｈ２−０）及び６．０８及び７
．００　（ｓ、２Ｈ及びＩＨ：Ａｒ−）。

例　７　６．ｔ−エリトロ−１−（３’　、　４’−メ
チレンジオキシフェニル）−１−ピロ リジンプロパン−２−オール （Ｉ〜Ｒ１、Ｒ２＝−（ＣＨ２）４）。

ブロムヒドリン（ＩＩ）　２５．０．９とピロリジン１
３．７３　Ｉｉとの混合物を還流下に無水エタノール６
５１１１中で出発物質が消失するまで１９時間処理する
。例４の記載と同様にこの混合物を処理する際に、時間
の経過に伴ない固化する塩基性物質２１．９９　（収率
９１憾）が分離される。

ジイソプロピルエーテル（５０１１７り中での再結晶に
より、白色固体１３．０８　ＩＩ（５２＃Ｉ）が得られ
る、融点９２〜９３．２℃。元素分析でＣ１Ｈ及びＮの
値は妥当である。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ　）、Ｃ１１−”：３４２０゜
５０００．２９６０．２８８０．２８２ｏ、２８００．
１５２０．１４８０，１４！１５．１２５０．１０８０
．１０４０，９４０゜９２０．８０５゜ ＮＭＲｘ　ヘク）　ル（０ＤＣＪ、　）、ｐｐｍ　：　
０．８８　（ｄ。

３　Ｈ，：ｆ＝　５．３　Ｈｇ　；　０Ｈ３−）、１．
５２〜２−Ｄ　７（広、４　Ｂ　：　−（ＯＨ２）２−
　）、２．２０〜２．８０Ｊ　＝　２．８　Ｈｇ　：）
Ｏｉｉ−Ｎ＜　）、２．５７　（ｓ、１Ｈ；−ＯＨ）、
４．１２（ｍ、　　１ａ　ニー０ＨＯＨ）、５．８２（
８，２Ｈ：　０−０Ｈ２−０）及び６．６０及び６．７
４（ａ、２Ｈ及び１Ｈ：ムｒ−）。

塩酸塩形成：再結晶した塩基１２．１　Ｉｉをエチルエ
ーテル３００ｄ中に溶かし、冷却及び攪拌下に、エタノ
ール中の１１　Ｎ　ａｃｔ　６．４−を添加し、０℃で
１夜放置し、これを濾過し、かつ乾燥させると、こうし
て、塩酸塩１３．２１が白色固体として得られる。融点
２０６〜２０７℃（分解）。元素分析値は妥当。

ＩＲ、スペクトル（ＫＢｒ）、ｃｍ−”：３２８０．３
０１０．２９９０．２９３０．２８８０〜２６００．１
５００．１４９０−１１３２０．１２５５．１０９５．
１０４０．９２０゜例　８　６．ｔ−エリトロ−１−（
３’、４’−メチレンジオキシフェニル）−１−ホモ ピペリジンプロパン−２−オール （１，Ｒ工Ｒ２”　−（”＋２）６−　）ブロムヒドリ
ン叫２５．０　＃とホモピペリジン１９．５．９との混
合物を還流下にトルエン１５〇−中で７２時間処理する
。不溶のホモピペリジン塩酸塩（１４，０，９乾燥）を
冷却後に濾過し、トルエン水を先の例と同様に処理する
。時間に伴ない固化する塩基性物質１６．２　ｇが得ら
れる。

メタノール−水（２：１）１２５１Ｅ／中で再結晶させ
ると白色固体５．４．９　（２０，５１）が単離され、
元素分析値は妥当である。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）、ａｍ−１：３５９Ｑ、３
４５０．２９７０．２９２０．２８５０．２８１０．１
５００．１４９０．１４３５．１２４０．１０７０．１
２４０．１０７０．１０３５．９３５．８２０゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ３）、ｐｐｍ　：　１．０
５　（ａ　。

３Ｈ、Ｊ　：　７５．Ｑ　ＩＩ！　：０Ｈ３−）　、１
．５〜２．０（広、ｆ３　Ｈ：　−（０■、）４−）　
、　２．５〜３．１（広、４１！ニーｃＨｏ）ｔ−）　
、５．９６　（Ｂ、２　！Ｉ：０−ｃＨ，−０　）、６
．６〜７．０　（ｍ、　３Ｈ：Ａｒ−）。

塩酸塩形成：再結晶した塩基を無水エチルエーテル１５
０ｄ中に、冷却及び攪拌下に溶かし、これに塩酸塩の沈
殿が完結するまで乾燥ＨＣｊ（ガス）の緩流を施こす。

水浴中で、３時間後に、これを濾過し、乾燥させる。塩
酸塩５．７９が得られる。融点１９１〜１９４℃、元素
分析値は妥当。

工Ｒスヘクトル（ＫＢｒ）、ｃＩＩＬ−１：３４４ｏ。

３２８０．３０１０．２９８０．２９３０．２８８０〜
２６００．１４９５．１４８５．１４４０．１２５０．
１０４０．９２０゜例　９　　ｄ、ｔ−エリトロ−１−
（３’、４’　　−メチレンジオキシフェニル）−１−
ベン ジルアミノプロパン−２−オール （夏　、　　Ｒエ　：　　Ｈ１Ｒ２：　　−０Ｈ２−Ｐ
ｈ　　）トルエン１５０１１７中のブロムヒトリン（Ｉ
Ｆ）２５．０．９とベンジルアミン２０．７　、ｒとの
混合物を還流下に４８時間混合する。不溶のベンジルア
ミン臭化水素酸塩（１４，９，９無水）を濾過し、１回
冷却し、適当に処理することにより、塩基生成物（２３
４１）が単離される（樹脂状の結晶してない生成物）。

塩酸塩形成：前記の塩基を無水エチルエーテル１００′
Ｉｉｌ中に溶かし、冷却下にエタノール中の１１　ＨＣ
ｊ　（ガス）溶液２ｄを添加する。冷却時に３時間保持
の後に、塩酸塩な濾過し、かつ乾燥させる。次いで５．
Ｏｇが得られるからこわをイソゾロパノール（５ＱｍＡ
’）から再結晶させると、白色固体２．５ｇが得られる
。融点２０１〜２０５°Ｃ（分解）元素分析値は妥当。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ）、ｃＩＩＬ″ｌ　：　５３１
６０．３０２０．２９９０〜２８９０．２８５０〜２８
００．１５００．１４８５．１４６５．１２４５．１０
３５．９２５．８１０．７４５．６９０゜ 塩酸塩を濃ＮＨ，ＯＨで中和し、０ＨＣｊａで抽出する
と、粘稠性澄明な液体としての純粋な塩基が単離される
。

工Ｒスペクトル（膜）、ｃｍ−”　：　３３５０．３０
５０、３０２０、２９６０、２８８０．１４９５、１４
８０、１４３５、１２４０．１０９５、１０３５、９３
０、８１　０．５９５゜ＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤ（Ｊ
、　）、ｐｐｍ　：　１．０２（ｄ、　　３　Ｈ％Ｊ　
＝　６．７　Ｈｚ　　：０Ｈ３−）、　２．３３（広、
２　ＨニーＯＨ及び−ＮＨ−）、３．５〜３．８（ｍ　
、　３　Ｈ：　−ＮＨ−ＯＨ２−及び−ＭＥ−ＯＨ＼）
、３．９７　（ｍ、　１Ｈ：　、−ＣＨｏＨ−）、５．
９７（ａ。

２　Ｈ：　−０−ＯＨ２−０−）、６．８０及び６．９
２　（ｆｉ。

２Ｈ；Ａｒ−）及び７．５１　（、ｓ、５−Ｈ：Ａｒ−
）。

例１０　６．ｔ−エリトロ−１−（３’　、　４’−メ
チレンジオキシフェニル）−１−（Ｎ −メチルベンジルアミノ）プロパン− ２−オール （■、Ｒ１＝＝　ＯＨ３、Ｒ，：　−（：Ｒ２−Ｐｈ　
）トルエン１５０１１１Ｊ中のブロムヒトリン０Ｉ）２
５．０　＃とＮ−メチルベンジルアミン２３．４ＩＩと
の混合物を還流下に７２時間処理する。不溶の臭化水素
酸塩（１７，３，９、乾燥）を濾過し、適宜処理すると
、樹脂状の、結晶していない塩基生成物４．！ｌ１ｌ（
１７１）が得られる。元素分析値は妥当である。

■’Ｒｘベクトル（ＫＢｒ　）、ｃｍ−１：３４４０．
６０３０．２９８０．２９００．２８００．１５００．
１４８５．１４４０．１３６５．１２４５．１０６５．
９３０．８１０．７４０゜ＮＭＲｘベクトル（０ＤＣｊ
ｓ　）　、ｐｐｍ　：　１．１３（ｄ、３Ｂ、　：ｒ＝
６．Ｏｍｍ　：　０Ｈ３−）、２．１７（８，）３　Ｈ
：　Ｎ−０Ｈ３）、３．２２　（ｄ、１Ｈ：Ｊ　：　６
．□　Ｈｇ　：　＞Ｏ肚Ｎ＜　）、３．４０　（ｓ、　
　ＩＨニー〇Ｈ）、３．５５　（ａ、２Ｈ：　）Ｎ−（
！Ｈ，−）、４．４０（ｍ、　ＩＨ：　−０！！ＯＨ）
、５．９９（！Ｉ。

２　Ｈ：　０−０Ｈ２−０）、６．８７及び７．００　
（８、！ＩＨ：Ａｒ−）及び７．！１８　（ｓ、５Ｈ：
Ａｒ−）。

塩酸塩形成：塩基を無水エチルエーテル１０〇−中に溶
かし、０〜５℃の温度でＨＣｊ（ガス）を徐々に吹き込
む。２時間後に、不溶の黄色固体な濾過し、かつ乾燥さ
せる：　３．６＃、融点９０〜９４℃（分解）。元素分
析値は妥当。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ　）、［−１：！＋４００、３
０２０．２９７０．２９２０，２８００．１４９５、１
４８５、１４４０、１２４５．１０３０．９２０．７４
０及び６９ｏ０例１１　６．ｔ−エリトロ−１−（３’
　、　４’−メチレンジオキシフェニル）−１−（Ｎ −メチルシクロヘキシルアミノ）ゾロ パンー２−オール （１％　Ｒ，：　（：！Ｈ，、Ｒ２＝＝シクロヘキシル
）エタノール６５−中のブロムヒドリン僚）２５．０．
９とＮ−メチルシクロヘキシルアミノ２．８５　ｇとの
混合物を還流下［１９時間処理する。先の例と同様に処
理すると、樹脂状の結晶してない塩基物質５．５４．９
が単離される。

工Ｒスペクトル（膜）、儂−１：　３４００．３０１０
．２９８０．２９４０．２８６０．２８００．１５００
．１４９０．１４４０．１２４５．１１００．１０４０
．９３５．８１０゜ ＭＭＲスペクトル（ＯＤＣ，１３）、ｐｐｍ　：　　０
．９０（ｄ、３　Ｈ，Ｊ　＝　６．７　ＨＭ　：０Ｈ３
−）、１．０〜１．９５　（広、１０　Ｈニー（Ｃ’Ｈ
ｇ）δ−）、２．２６（３Ｈ：　　、＞Ｎ−ｃｍ３）、
３．２３　（ｍ、　１Ｈ；ｉ　ＨニーＣＨＯＨ）、６．
０５　（８，２Ｈ；→−ｃｕ２−ｏ−）及び６．７３〜
７．０７　（ｍ、３Ｈ：Ａｒ−）。

塩酸塩形成：塩基をエチルエーテル１００１中に溶かし
、０〜５℃に冷却しながら１．沈殿が完了するまで乾燥
ＨＣｊ　（ガス）を吹き込む。

０℃で数時間の後に、ｆ過しかつ乾燥させると、４．８
５　＃が得られ、これは、インゾロパノール約２０１１
７中で再結晶させ、ると、白色固体である塩酸塩２．６
５９が得られる。融点１９４〜１９６℃（分解）。元素
分析値は妥当。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ）：３２５０．３０２０２９４
０．２８６０．１４９５．１４８５．１４４０．１２４
５．１０４０．９２５．８１０゜例１２　　ｄＬ、ｔ−
エリトロ−１−（５’　、　４’−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−シク ロゾロビルアミノプロパン−２−オール（Ｋ％　Ｒ１：
　Ｈ％　Ｒ２＝シクロゾロビル）エタノール６５１中の
ブロムヒドリン四）２５、ＯＩｉとシフ四ゾロピルアミ
ン１１．０３１！どの混合物を先の例と同様に処理する
と、塩基物質８．４Ｉが単離される（３７係）。

ＸＲスペクトル（膜）、グｉ　：　３３５０．３０１０
．２９８０．２９４０〜２７８０．１５００．１４８５
．１４４０．１２４０．１０４０．９３０．８０５゜ ＮＭＲ／Ｃベクトル（ＣＤｃｚ、、　）　、ｐｐｍ　：
　０．５５及び０．４２　（４Ｈ：　０Ｈ２ゝ）、０．
９６（ａ、３Ｈ；Ｃ１（２／ Ｊ”　６．０　Ｈｚ　、　０Ｈ３−）、２．０１　（ｍ
、１Ｈ；−ＭＨ−０とり）、　２．３６　（広、２　Ｈ
：　ＯＨ及びＮＨ）、３．５５（ｄ、ＩＨ％、Ｔ　＝　
４．７　Ｈａ　：　−０Ｈ−ＮＨ−）、３．８１　（ｍ
、　　Ｉ　Ｈ：　０ＨＯＨ）、５．８３　（ｓ、　２８
：０−ＯＨ，−０）及び６．６５及び６．７３（ｓ、３
ａ；ｋｒ−）。

塩酸塩形成：塩基をエチルエーテル１５０−中に溶かし
、０〜５℃に冷却しながら、乾燥ＨＣｊ　（ガス）を吹
き込む。０℃で数時間後に、ｒ遇し、かつ乾燥させる：
白色固体８．０７　Ｌ融点９０℃（分解）。元素分析値
は妥当。

［Ｒ７，ベクトル（ＫＢｒ　）、ｃｍ−１：３３８０．
２９８０．２８４０〜２６００．１４９５．１４８５．
１４４０．１２４５．１０！１０゜例１３：・ａ、Ｚ−
エリトロ−１−（３’　、　４’−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−シク ロヘキシルアミノプロパン−２−オールトルエン３５０
ｗ１ｌ中のデロムヒｒリン＠）６１．６５９とシクロヘ
キシルアミン４７．２０　Ｎとの混合物を還流下に４８
時間処理する。先の例と同様に処理すると、樹脂状の結
晶してない塩基物質１９．２　＃　（２９４）が単離さ
れる。

塩酸塩形成：前記の塩基をエチルエーテル中に溶かし、
冷却ドに乾燥ｍｃｔ　（ガス）を徐々に吹き込む。０℃
で数時間の後に、ｆ過しかつ乾燥させる：黄色固体１９
．７　＃をアセトニトリル（８Ｑｍ）中で再結晶させる
と、白色塩１ｔｔｆ！７．４２．９が得られる。融点２
１０〜２１３℃。

元素分析値は妥当。

エＲスペクトル（ＫＢｒ　）、ｃｍ−’　：　３３９０
．２９７０、２９３０、２８５０〜２６００．１５００
、１４８５、１４５０、１４４０．１２５０、１２３０
、１１００、９３０．８１５゜ 再結晶された塩酸塩の中和により、塩基が白色固体とし
て単離される。融点９５．５〜９７℃。

元素分析値は妥当。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　、）、ｃＩＩＬ″″１：３１
６０．３０００．２９７０．２９２０．２８６０．２８
４０．２７６０．１５００．１４８０．１４３５．１６
７０．１２３０．１１００．１０４０．９４０．９１５
．８５０．８００゜Ｎ１１（Ｒスペクトル（０ＤＣＪ３
　　）、ｐｐｍ　：　０．９９（ａ、　３Ｈ，Ｊ＝６．
ＱＨｚ　：　ｃＨ３−）、１．１〜２．５（広、１３Ｈ
ニジクロヘキサン及び叩−Ｎ！！−）、３．６〜４．１
　（ｍ、　２　Ｈ；　−０ＨＯＨ−）、５．９７　（ｓ
　、　２　Ｈ：　−０−ａＨ２−ｏ−）及び６．８４及
び６．７８　（ａ、　５Ｈ：　Ａｒ−）。

代理人　弁理士　矢　野　敏　雄 第１頁の続き （０発　明　者　ジョセーアルフォンソ・オルテイツ スペイン国バルセローナ２８グラ ン・ヴイア・カルロス・チルセ ロ・ヌ、メロ９４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素原子数、１〜２の
   アルキル基、炭素原子数６〜６のシクロアルキル基又は
   ベンジル基を表わすが、Ｒ１とＲ２との双方が同時に水
   素、シクロアルキル又はベンジルであることはできない
   か、又は、Ｒ１とＲ２は窒素原子と一緒になってベンジ
   ルで置換されている酸素又は窒素から選択された他のへ
   テロ原子よりなっていてよいか又は壌がヒドロキシルで
   置換されていてよい５〜７員の環を形成する〕を有する
   新規の１−　（５’　、　４’−メチレンジオキシフェ
   ニル）プロパン−２−オールの１−位アミノ誘導体及び
   その無害な付加塩。 ２、一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素原子数１〜２のア
   ル中ル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基又はベ
   ンジル基を表わすが、Ｒ１とＲ２との双方が同時に水素
   原子、シクロアルキシ又はベンジル基であることはでき
   ないか、又は、ＲｏとＲ２は窒素原子と一緒になって、
   ベンジルで置換されていて屯よい酸素又は窒素原子から
   選択した他のへテロ原子より成っていてよいか又は環が
   ヒＰロキシル基で置換されていてよい５〜７員の環を形
   成している］を有する新規の１−　（３’　、　４’−
   メチレンジオキシフェニル）プロパン−２−オール又は
   この無害な付加塩を製造するために、エーテル様溶剤中
   に溶かしたインサフロールを臭素で臭素化し、次いで、
   エーテルを真空下に除去し、生じる油状物をアセトン中
   に溶かし、炭酸カルシウム水性懸濁液と共に２時間の最
   適時間の間還流させ、不溶の臭化カルシウムを分離し、
   熱水と約２時間反応させ、アセトンを蒸発させ、残分な
   適当な溶剤で抽出し、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、
   かつ真空下に蒸発させ、こうして得られる■式：の中間
   体と式： ）ＩＮＲＩＲ。 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のアミンと
   を、芳香族炭化水素及び炭素原子数１〜４のアルカノー
   ルから選択した溶剤中で、還流下に１６〜７２時間反応
   させ、芳香族炭化水素を使用した場合には生じるＩＮＲ
   ＩＲ２の臭化水素酸塩をｆ過し、鉱酸の水溶液で抽出し
   、酸性抽出液を弱塩基でアルカリ性にし、不溶相を塩素
   化された炭化水素で抽出し、有機抽出液を水で洗浄し、
   乾燥させ、かつ濃縮乾固させ、アルカノールを使用した
   場合には、これを真空下に蒸発させ、鉱酸を有する水溶
   液を添加し、塩素化された炭化水素で抽出し、ｆｒｊＪ
   記酸性溶酸性溶液し、弱塩基でアルカリ性にし、不溶の
   相を塩素化された炭化水素で抽出し、蒸発乾固させるこ
   とにより化合物を回収し、場合により、エタノール性塩
   酸又はエチルエーテル又はエチルエーテルと塩化メチレ
   ンとの混合物中の塩化水素（ガス）溶液を反応させて相
   応する塩酸塩とし、引続きｆ過し、結晶を乾燥させ、か
   つ最高４の炭素原子数を有するアルコール中で再結晶さ
   せるか、又は、この水溶液から高純度の塩基の形の化合
   物を得る場合には、相応する塩酸塩を水酸化アンモニウ
   ムで塩基性にし、塩素化された炭化水素で抽出し、から
   真空中で蒸発させることを特徴とする、新規の１−　（
   ３’　、　４’−メチレンジオキシフェニル）プロパン
   −２−オール又はこの無害な付加塩の製法。 ３、　ジメチルスルホキシドと水との混合物中のＮ−ブ
   ロムスクシンイミドを用いるイソサフロールの臭素化に
   より■式の中間体を得、引続き重炭酸ナトリウムの水溶
   液で中性にし、適当な溶剤有利にエチルエーテルで抽出
   し、抽出液を水で洗浄し、乾燥及び蒸発させる、特許請
   求の範囲第２項記載の方法 ４、一般式！＝ 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素原子数１〜２のア
   ルキル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基又はベ
   ンジル基を表わすが、Ｒ１とＲ２の双方が同時に水素原
   子、シクロアルキル又はベンジル基であることはできな
   いか又は、Ｒ１とＲ２は窒素原子と一緒になって、ベン
   ジルで置換されている酸素又は窒素原子から選択された
   他のへテロ原子より成っていてよいか又は環がヒＰロキ
   シル基で置換されていてよい５〜７員の環を形成してい
   る〕を有スる新規の１−　（３’　、　４’−メチレン
   ジオキシフェニル）プロパン−２−オール又はこの無害
   な付加塩を含有することを特徴とする鎮痛剤。