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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und Zwischenverbindungen hiefür.
Die EP-A-0 200 444 (Beecham Group plc) beschreibt bestimmte 5-HT(5-Hydroxytryptamin)Antagonisten, von denen angegeben wird, dass sie eine Reihe therapeutischer Einsatzmöglichkeiten aufweisen, wobei sie unter anderem zur Verhinderung von Erbrechen im Anschluss an die Verabreichung cytotoxischer Mittel verwendet werden können. Die in Beispiel 6 beschriebene Verbindung ist das endo-N-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methylindazol-3-carboxamid, und dieser Verbindung wurde der INN Granisetron zugeordnet. Die EP-A-0 200 444 offenbart, dass Granisetron durch Umsetzung von 1-Methylindazol-3-carbonsäurechlorid mit endo-3-Amino-9-
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Es wurde ein neues Verfahren gefunden, das zur Herstellung von Granisetron mit besonders hohem Reinheitsgrad verwendet werden kann. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Granisetron (1) oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes desselben zur Verfügung:
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Abspaltgruppe ist, die durch ein Nucleophil verdrängbar ist, mit einer Schiffschen Base der Struktur (3) umgesetzt wird,
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(2) (3) in welcher R2 Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl oder Aryl ist und R3wahlweise substituiertes Alkyl oder Aryl ist, und Hydrolysieren des Produkts.
Geeignete Abspaltgruppen, die durch ein Nucleophil verdrängbar sind, sind Elektronen-abziehende Gruppen wie Chlor, Phenoxy, 4-Nitrophenoxy, Pentafluorphenyl, Pentachlorphenyl, N-Imidazolyl und andere Gruppen wie jene, die in "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", Hrsg. Katritzky, Meth-Cohn und Rees (Pergamon) 1995, Band 5, Seite 263, aufgelistet sind.
Vorzugsweise ist R1 Chlor.
Beispiele für Alkyl sind C1-12-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, und Beispiel für Aryl sind Phenyl und substituiertes Phenyl wie 4-Methoxyphenyl.
Geeigneterweise wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, wässerigem Aceton oder einem Zweiphasensystem wie Dichlormethan-Wasser ausgeführt. Geeigneterweise wird die Reaktion bei erhöhten Temperaturen, z.B. von 40 bis 80 C, ausgeführt.
Geeignete Bedingungen zur Hydrolyse enthalten die Behandlung mit Wasser oder einem was-
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serigen Lösungsmittel bei Raum- oder erhöhter Temperatur unter neutralen oder sauren Bedingungen.
Nach Meinung der Erfinder kann diese Reaktion über eine Zwischenverbindung der Struktur (4) laufen, die isoliert oder in situ hydrolysiert werden kann, um Granisetron (1) zu erhalten.
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X- ist ein geeignetes Gegenanion, zum Beispiel Chlorid, Bromid oder Methansulfonat.
Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff und R3 ist wahlweise substituiertes C1-12-Alkyl oder Aryl, insbesondere Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, oder R2 und R3 sind beide C1-5-Alkyl.
Schiffsche Basen der Struktur (3) können zum Beispiel durch Umsetzen eines Aldehyds oder Ketons mit dem Amin der Struktur (5) oder durch andere Methoden, die in der Wissenschaft bekannt sind, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter solchen Bedingungen ausgeführt, dass erzeugtes Wasser ständig entfernt wird, zum Beispiel durch azeotrope Destillation.
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In dieser Beschreibung werden die Verbindungen in der Wannen-Sessel-Form gezeigt. Man wird erkennen, dass diese Konfigurationen im Gleichgewicht mit den entsprechenden Sessel-Sessel-Formen stehen, die in der EP-A-0 200 444 gezeigt sind.
Das gesamte Verfahren der Erfindung ist vorteilhaft, da unerwünschte Unreinheiten in dem Amin (5) während der Herstellung der Schiffschen Base (3) entfernt werden können, insbesondere wenn diese ein kristalliner Feststoff ist, und da im Gegensatz zu dem freien Amin die Schiffschen Basen CO2 nicht aus der Luft absorbieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und schränken sie in keiner Weise ein.
Beispiel 1 a) 3-Benzimino-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan [(3) R2= Phenyl, R3 = Wasserstoff]
Eine Mischung aus endo-3-Amino-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan (15,4 g) und Benzaldehyd (10,6 g) in Toluol (250 ml) wurde in einem Dean-Stark-Apparat 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, während die theoretische Wassermenge gesammelt wurde. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, um ein farbloses Öl zu erhalten, das bei Lagerung im Kühlschrank kristallisierte. Die Massenspektralanalyse bestätigte das Molekulargewicht der Schiffschen Base mit 242.
Das IR-Spektrum (Nujol mull) zeigte eine starke Bande bei 1641 cm-1. b) Granisetron-Hydrochlorid
Eine Lösung von 3-(Benzimino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan (164 mg) und 1-Methylindazol-3-carbonylchlorid (150 mg) in einer Mischung aus Aceton (15 ml) und Wasser (100 mg) wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der grauweisse Fest-
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stoff durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, um Granisetron-Hydrochlorid zu erhalten, das durch herkömmliche Techniken gereinigt werden konnte.
Beispiel 2 a) 3-(4-Methoxybenzimino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan [Struktur (3), R2 = 4-Methoxyphenyl, R3 = Wasserstoff]
Die Reaktion von endo-3-Amino-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan (15,4 g) und 4-Methoxybenzaldehyd (13,6 g) unter Verwendung der in Beispiel 1 (a) beschriebenen Bedingungen ergab die Schiffsche Base als kristallinen Feststoff. Die Massenspektralanalyse bestätigte das Molekulargewicht mit 272. Das IR-Spektrum (Nujol mull) zeigte Banden bei 1634,1606,1576 und 1511 cm-1. b) Granisetron-Hydrochlorid i) Eine Lösung von 3-(4-Methoxybenzimino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan (2,72 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde der Reihe nach mit Phenylhydrazin (1,08 g), Essigsäure (0,60 g) und 1-Methylindazol-3-carbonylchlorid (1,94 g) behandelt.
Die Mischung wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Verdünnte (0,5 molar) Salzsäure (50 ml) wurde zugesetzt und die Mischung heftig gerührt. Die wässerige Phase war eine Lösung von Granisetron-Hydrochlorid, das durch herkömmliche Techniken gereinigt werden konnte. ii) Eine Lösung von 3-(4-Methoxybenzimino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan (275 mg) und 1-Methylindazol-3-carbonylchlorid (200 mg) in einer Mischung aus Dichlormethan (5,0 ml) und Wasser (200 mg) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Verdünnte (0,5 molar) Salzsäure (5 ml) wurde zugesetzt und die Mischung heftig gerührt.
Die wässerige Phase war eine Lösung von Granisetron-Hydrochlorid, das durch herkömmliche Techniken gereinigt werden konnte. iii) Eine Lösung von 3-(4-Methoxybenzimino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan (275 mg) und 1-Methylindazol-3-carbonylchlorid (200 mg) in einer Mischung aus Aceton (10,0 ml) und Wasser (250 mg) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann über das Wochenende stehengelassen.
Die wässerige Phase war eine Lösung von Granisetron-Hydrochlorid, das durch herkömmliche Techniken gereinigt werden konnte. iv) Eine Lösung von 3-(4-Methoxybenzimino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan (285 mg) und 1-Methylindazol-3-carbonylchlorid (210 mg) in einer Mischung aus Aceton (15 ml) und Wasser (150 mg) wurde für den Rückfluss erhitzt Die Mischung wurde insgesamt 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der grauweisse Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, um Granisetron-Hydrochlorid zu erhalten.
Beispiel 3
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non (80 ml) in Toluol (100 ml) wurde in einem Dean-Stark-Apparat 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Dean-Stark-Apparat wurde durch einen Druckausgleichstrichter ersetzt, der aktivierte 3 Angstrom Molekularsiebe enthielt, und die Mischung wurde weitere 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft, um das Imin (11,81 g) als gelbes Öl zu erhalten. Das Massenspektrum zeigte das erwartete Molekülion (MH+) bei m/z 209. b) Granisetron-Hydrochlorid
Eine Lösung von 3-(2-Butylimino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan (435 mg) und 1-Methylindazol-3-carbonylchlorid (470 mg) in einer Mischung aus Aceton (15 ml) und Wasser (300 mg) wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wurde gekühlt und der grauweisse Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, um Granisetron-Hydrochlorid zu erhalten.
Beispiel 4 a) 3-(Undecyl-carbonyl-imino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan [Struktur (3), R2 = Undecyl,
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R3 = Wasserstoff]
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Undecylaldehyd (13,46 g, 79,1 mMol) wurde in einem Dean-Stark-Apparat 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Dean-Stark-Apparat wurde durch einen Druckausgleichstrichter ersetzt, der aktivierte 3 Angstrom Molekularsiebe enthielt, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt Die Lösung wurde bis zu Trockenheit eingedampft, um das rohe Imin (17,48 g) als oranges Öl zu erhalten.
Das Massenspektrum zeigte das erwartete Molekülion (MH+) bei m/z 307. b) Granisetron-Hydrochlorid
Eine Lösung von 3-(Undecyl-carbonyl-imino)-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.11-nonan (645 mg) und 1-Methylindazol-3-carbonylchlorid (445 mg) in einer Mischung aus Aceton (15 ml) und Wasser (300 mg) wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, um Granisetron-Hydrochlorid zu erhalten.
PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von Granisetron (1 )
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Granisetron(1 ) oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes desselben ; dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methylindazol-3-carbonsäurederivat (2), in welchem R1 eine durch ein Nucleophil verdrängbare Abspaltgruppe, z. B. Chlor, Phenoxy, 4-Nitrophenoxy, Pentafluorphenyl, Pentachlorphenyl oder N-Imidazolyl ist, mit einer Schiffschen Base der Struktur (3) umgesetzt wird,
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