CH637928A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidinverbindungen. - Google Patents

Description

637 928

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen der Formel

HO\

F~l

(I)

(CH„) -COK^ '

" 15 XR,

worin n 1,2 oder 3, R, und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten und der Stern das Asymmetriezentrum des Moleküls darstellt, entweder als separate Enantiomere oder als ein Gemisch solcher Enantiomere, dadurch gekennzeichnet, dass man y-Amino-ß-hydroxybuttersäure, entweder als separates Enantiomer oder als Gemisch von Enantiomeren unter wasserfreien Bedingungen mit einem Silylierungsmittel zur Reaktion bringt, das erhaltene Produkt durch Erwärmung cy-clisiert und dann in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids mit ls einem Halogenderivat eines Esters einer aliphatischen Säure der Formel Hal(CH2)nCOOR, worin Hai Brom, Chlor oder Jod und R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder einen Trichlor-phenyl-, Nitrophenyl- oder Trichloräthylrest bedeuten, unter Bildung eines Silylderivats der Formel

20

R'>

R'-R'

;SiO>

U*o

(III)

(CK») -COOR t n worin R' Methyl oder Äthyl bedeutet,

umsetzt, dieses zum entsprechenden 4-Hydroxyderivat hy-drolysiert und dieses mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R: • NH • R2, worin Rj und R2 die genannte Bedeutung mit der Massgabe haben, dass nicht beide Wasserstoff sein können, zur Reaktion bringt.

35 2. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Pyrrolidinverbindungen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen der Formel

HO"

(I)

*N

I / 1

(CH ) -CON^ 1

Nr2

worin n 1,2 oder 3, Rt und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten und der Stern das Asymmetriezentrum des Moleküls darstellt, entweder als separate Enantiomere oder als ein Gemisch solcher Enantiomere.

Die Verbindungen der Formel I zeigen sowohl in razemi-scher wie auch in optisch aktiver Form eine interessante Wirkung auf das zentrale Nervensystem und fallen in eine breitere Klasse von Verbindungen, die im CH-Patent 624 935 beschrieben sind. Das dort beschriebene Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen umfasst mehrere Verfahrensschritte, ausgehend von Verbindungen, deren Herstellung komplex ist.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zu schaffen, das im Vergleich zu dem vorstehend genannten Verfahren die Herstellung in einer geringeren Anzahl von Verfahrensschritten und unter Verwendung von 60 einfachen und zweckmässigen Ausgangsmaterialien ermöglicht.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren gelöst.

65 Das erfmdungsgemässe Verfahren kann durch das nachstehende Reaktionsschema dargestellt werden:

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R,\ HaMCHj COOR

* „ 2. n

CH2"f-CH2COOH ST* R'/3i0V-! Âîk H "

SB, OH R1 Ç L b)

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(V) (IV) !

H

SiO-

CU

"S0

c)

-> HO

N

I

(CH_) COOR Z n

(III)

Ammonolyse d)

-N-^O

I

(CH_) COOR z n

(Ii)

HON

O*

1 R

i y i

(CHOC©!?'

2 n

2

(I)

worin R' Methyl oder Äthyl und Alk Natrium, Kalium oder Lithium bedeuten.

In der Praxis können die Verfahrensschritte a), b) und c) im vorstehenden Reaktionsschema ohne Abtrennung der Zwischenprodukte ausgeführt werden, was im Vergleich zu bekannten Verfahren eine weitere Vereinfachung bedeutet.

y-Amino-ß-hydroxybuttersäure der Formel V wird unter wasserfreien Bedingungen zweckmässig in einem inerten ap-rotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Acetonitril, Dioxan oder Xylol, mit einem Überschuss des Silylierungsmittels beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt, und das erhaltene cyclisierte Silyloxyderivat der Formel IV wird mit dem angegebenen Halogenid eines Esters einer aliphatischen Säure zweckmässig in einem aprotischen, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethyl-formamid, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphoramid umgesetzt und danach mit dem Alkylimetall-hydrid, vorzugsweise mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid, zur Reaktion gebracht.

Die Anwendungstemperatur ist für die Reaktion nicht kritisch, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von 35-80 °C,

gegebenenfalls unter Rückflusskühlung während kurzer 35 Zeitdauer zwecks Vervollständigung der Reaktion zur Erzielung der Verbindung der Formel III, aus welcher die Silyl-Schutzgruppe durch Hydrolyse zur Bildung des entsprechenden 4-Hydroxyderivats der Formel II entfernt wird, aus welchen durch Behandlung mit einem Amin der Formel 40 NHR!R2, worin R2 und R2 die angegebene Bedeutung haben, jedoch nicht beide Wasserstoff sein können, die erwünschte Verbindung der Formel I erhalten wird.

Als Silylierungsmittel kann beispielsweise Hexamethyl-disilazan, Bis-Trimethylsilylharnstoff oder -acetamid ver-45 wendet werden, wobei es in der Praxis bevorzugt wird, das jeweilige Silylierungsmittel zusammen mit einem geringen Mengenanteil Trimethylchlorsilan einzusetzen.

Die Verbindungen der Formel I und II können auf bekannte Art zu den entsprechenden 4-Acyloxyderivaten acy-50 liert werden. Besonders bevorzugt werden Derivate mit Es-sig-, Propion-, Butter-, n-Valerian-, Capron-, Malon-, Bernstein- und Benzoesäure.

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht auch die Herstellung von Verbindungen der Formel

HOv

O

(la)

worin R" einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Allyl, Propar-gyl, bedeutet.

Nach dem beschriebenen und vorstehend anhand eines Reaktionsschemas dargestellten Verfahren wird das cycli-

N !

R"

sierte Silyloxyderivat der Formal IV mit einem Alkylhaloge-nid der Formal Hal-R" zur Reaktion gebracht, wobei unter 65 den vorstehend beschriebenen Bedingungen nacheinander die Verbindungen der Formeln lila und IIa nach dem nachstehenden Reaktionsschema erhalten werden:

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•SiO^

rx,

Hai R" Alk H

N !

H

(IV)

;SiCK

N'

I

R" (Illa)

H3°

HOv.

N^O R"

(Ha)

Verbindungen der Formel IIa können auf bekannte Art zu den entsprechenden O-Acylderivaten acyliert werden, wobei Derivate mit Essig-, Propion-, Butter-, Benzoe-, n-Valeri-an-, Capron-, Malon-, Bernstein- und ähnlichen Säuren bevorzugt werden.

Alternativ können O-Acylderivate von Verbindungen der Formel IIa durch Reaktion von Verbindungen der Formel IVa, die in 4-Stellung anstelle eines Silyloxyrestes den gewünschten Acyloxyrest aufweisen, unter den angegebenen Bedingungen mit einem Alkylhalogenid der Formel Hal-R" hergestellt werden.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 10 g y-Amino-ß-hydroxybutter-säure in 200 ml wasserfreiem Xylol werden 26,3 ml Hexame-thyldisilazan und 3 Tropfen Trimethylchlorsilan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss bis zu klarer Lösung und danach während weiteren 30 min erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene verdampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 13,5 g 4-Trimethylsilyloxypyrrolidin-2-on mit Schmelzpunkt 97-98 °C und Rf 0,20 auf Silicagel mit Äthylacetat als Eluie-rungsmittel erhalten werden.

Eine Lösung von 51,5 g des erhaltenen 4-Trimethylsilyl-oxypyrrolidin-2-ons in 500 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 133 ml Äthyl-bromacetat versetzt, auf 50 °C erwärmt, und dann werden in kleinen Portionen 26,7 g einer Dispersion von 80 Gew.-% Natriumhydrid in Mineralöl langsam zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 30 min auf Rückflusstemperatur erwärmt und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dem erhaltenen, ÄthyI-2-(4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)-ace-tat mit Siedepunkt 160 °C bei 3 mm Hg enthaltenden Reaktionsgemisch werden 60 ml IN Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, dann wird das Gemisch während 30 min gerührt und danach zur Trockene verdampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmit-tel über eine Silicagelsäure chromatographiert, wobei 45 g Äthyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetat mit Siedepunkt 180 °C bei 1,06 mbar und Rf 0,17 über Silicagel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel erhalten werden.

Eine Lösung von 7,1 g des erhaltenen Äthyl-2-(4-hy-droxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetats in 7,1 ml Ammoniumhydroxid d2S0,90 wird bei Zimmertemperatur während 15 h gerührt, dann mit 140 ml Aceton verdünnt und bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis die gummiartige Ausfallung unter Bildung weisser Kristalle verfestigt ist. Durch Vakuumfiltration und Trocknung werden 5,1 g 2-(4-Hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit Schmelzpunkt 160-162 °C und Rf 0,32 über Silicagel mit einem volumenmässigen 4:1-25 Gemisch von Acetonitril/Wasser als Eluierungsmittel erhalten.

Beispiel 2

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen und unter Verwendung von R(-) Y-Amino-ß-hydroxybuttersäure als Ausgangsmaterial wird über Äthyl R(+) 2-(4-Hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-acetat mit Siedepunkt 179 °C bei 1,06 mbar, R(+) 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit Schmelzpunkt 135 bis 136 °C und [a]D = + 36,2, Wasser, c 1, erhalten.

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Beispiel 3

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen und unter Verwendung von Äthyl-3-brompropionat anstelle von Äthylbromacetat als Ausgangsmaterial wird über Äthyl-3-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionat mit Siedepunkt 190 °C bei 1,06 mbar unter Zersetzung 3-(4-Hydroxypyrroli-din-2-on-l-yl)-propionamid mit Schmelzpunkt 99-100 °C erhalten.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2 g Äthyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetat in 20 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 0,9 ml Acetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 50 ml Wasser, enthaltend 14 ml Schwefelsäure konz. geschüttet, mit Äthylacetat extrahiert, und die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumsulfat gewaschen, dann getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird über Silicagel mit Diäthyläther als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 2 g Äthyl-2-(4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetat mit Siedepunkt 158 °C bei 0,1 mm Hg und Rf 0,36 mit Äthylacetat als Eluierungsmittel erhalten werden.

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Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen und unter Verwendung von Trichlorphenyl-bromacetat anstelle von Äthyl-bromacetat wird Trichlorphenyl-2-(4-hydroxypyrro-«5 lidin-2-on-l-yl)-acetat erhalten, wovon 5 g in 100 ml Methanol gelöst werden, die Lösung auf 0 °C gekühlt und mit 10 ml Äthylamin versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird während 48 h bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann

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45

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zur Trockene verdampft und chromatographiert, wobei 0,4 g N-Äthyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit Schmelzpunkt 84-86 °C und Rf 0,23 über Silicagel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel erhalten wird.

Die Verbindungen der Formel I zeigen eine interessante Wirkung auf das Erinnerungsvermögen, die hauptsächlich unter Verwendung von Piracetam als Vergleichsverbindung, die den Verbindungen der Formel I in bezug auf chemische Struktur und pharmakologisches Verhalten am nächsten steht, abgeklärt wurde.

Die Abklärung erfolgte nach der in J. Pharmacol. (Paris) 1972, 3, S. 17-30 beschriebenen Methode, wobei Versuchstiere am Eingang eines Labyrinths, das bis zu einer Höhe von 24 cm mit Wasser von 15 °C gefüllt war, hineingeworfen wurden und den Ausgang finden mussten. Eine am Eingang des Labyrinths angebrachte Lampe half den Versuchstieren zum Aufspüren der richtigen Richtung. Im Inneren des Labyrinths befindet sich eine Anzahl von Räumen, die von den Versuchstieren gemieden werden sollten, und der Ausgang ist durch einen rechteckigen Gitterrost aus Metall gebildet, der vom Boden des Labyrinths in einem Winkel von 45°

nach oben verläuft.

Als Versuchstiere wurden «Wistar»-Ratten mit einem Gewicht von 160-170 g verwendet, beim Eingang des Labyrinths eingeworfen und mussten den Ausgang aus dem Wasser über den ansteigenden Gitterrost finden. Nach ihrem Austritt aus dem Labyrinth wurden die Ratten während 1 h in der Wärme unter einer IR-Lampe getrocknet und bis zu ihrem weiteren Einsatz im Labyrinth in ihrem Aufenthaltskäfig gehalten. Die zu beurteilenden Verbindungen, eine Kochsalzlösung als Blindversuch und die Vergleichsverbindung Piracetam wurden 30 min vor und 1 h nach jedem der beiden täglichen Versuche, die um 10.00 und um 16.00 erfolgten, verabreicht. Ausgezeichnet wurde bei jedem Versuch

Anzahl Behandlungsmittel Prüftiere die Anzahl Fehler und die Zeitdauer bis zum Erreichen des Ausgangs aus dem Labyrinth. Es zeigte sich, dass die mit Verbindungen der Formel I behandelten Ratten bedeutend schneller lernten als die mit der Kochsalzlösung im Blindver-5 such und mit der Vergleichsverbindung Piracetam behandelten Ratten.

In der nachstehenden Tabelle sind die durchschnittlichen + S.E.-Werte angeführt, die in jedem Versuch mit der repräsentativsten Verbindung der Formel I, im Blindversuch io und im Vergleichsversuch erzielt wurden.

Aus den Versuchen geht hervor, dass 2-(4-Hydroxypyr-rolidin-2-on-l-yl)-acetamid bei einer Dosis von 10 mg/kg per os (os) gleiche Wirkung zeigt wie Piracetam bei einer Dosierung von 30 mg/kg intraperitoneal (ip), während es bei glei-15 eher Dosierung von 10 mg/kg intraperitoneal sogar eine höhere Wirkung aufweist als Piracetam bei der Dosierung von 30 mg/kg.

Des weiteren zeigen die Verbindungen der Formel I keine hypotensive, tranquilisierende, muskelentspannende und 20 krampfhemmende Wirkung. Bei einer Dosierung von 200 mg/kg und intravenöser (iv) Anwendung auf eine anästheti-sierte Katze zeigt 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-o-l-yl)-acetamid keine Wirkung auf den arteriellen Blutdruck und bei gleicher Dosierung keine Wirkung auf mono- und polysynaptische Reflexe, während es bei einer Dosierung von 500 mg/kg intraperitoneal in Anwendung auf Mäuse keine Wirkung auf den Körpertonus und die spontane Beweglichkeit zeigt.

Die Verbindungen der Formel I haben eine verbessernde Wirkung auf die Lernfähigkeit und zeigen Schutzwirkung gegen die Einflüsse einer Uberdosis von Barbituraten auf das Elektroenzephalogramm (EEG) und gegen die verminderte Leistung nach einer Hirnschädigung, wie zerebrales Ödem.

Dosierung, Anzahl Fehler, + S.E.

mg/kg und Versuch 1 Versuch 2 Versuch 3 Versuch 4 Versuch 5 Anwendungsart

18,8 ±1,2 11,6 ±1,1 7,4 ±0,9 5,6 ±0,9 3,4 ±0,4

Oip 16,5 ±3,0 8,7 ±1,5 *3,3 ±1,0 *2,7 ±1,1 *1,8 ±0,3

Oos 17,0 + 2,0 8,7 ±1,6 *4,6 ±1,0 *2,2 ±0,5 2,0 ±0,4

Oip 18,2 ±1,7 9,2 ±2,0 6,8 ±1,1 *2,1 ±0,4 2,9 ±0,9

25

30

40 Kochsalz

15 2-(4-Hydroxypyrro-

lidin-2-on-l-yl)-acetamid 1

15 2-(4-Hydroxypyrro-

lidin-2-on-l-yl)-acetamid 1

15 Piracetam 3

bezeichnender Unterschied p < 0,05

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