DE2758939A1 - 1-alkyl-4-hydroxypyrrolidin-2-onderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

1-alkyl-4-hydroxypyrrolidin-2-onderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

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DE2758939A1
DE2758939A1 DE19772758939 DE2758939A DE2758939A1 DE 2758939 A1 DE2758939 A1 DE 2758939A1 DE 19772758939 DE19772758939 DE 19772758939 DE 2758939 A DE2758939 A DE 2758939A DE 2758939 A1 DE2758939 A1 DE 2758939A1
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Silvano Banfi
Renato Dr Pellegata
Giorgio Dr Pifferi
Mario Dr Pinza
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J115/00—Adhesives based on rubber derivatives

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
8060 DACHAU BEI MÜNCHEN
O POSTFACH U(S
ö AM HEIDEWEG 2
TELEPHON: DACHAU 43Tt
PBatachacfconto München (BLZ TOO IWM) Konto-Nr. 138· TI
Bankkonto Nr. 906 370 bei dar Kral·- und Stadt-Dachau-Indaradorf (BLZ TM 51140) (VIA Bayer!«*» Landaabank
P 1 068
B e s c h r e i b u ng
zur Patentanmeldung
I.S.F. S.p.A.
Trezzano s/N (Milano), Italien
"betreffend
i-Alkyl-^-hydroxypyrrolidin-2-onderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue 1-Alkyl-4~hydroxypyrrolidin- -2-onderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
In der nicht vorveröffentlichten älteren deutschen Patentanmeldung P 26 35 853.2 (siehe die deutsche Offenlegungsschrift 26 35 853) der Anmelderin sind 4—Hydroxypyrrolidin- -2-on-1-ylalkyloarbon8äureamide, welche sowohl in der
809833/07U
racemisehen Form als auch in den optisch aktiven Formen wertvolle therapeutische Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben, beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, aufweisende neue 4-flydroxypyrrolidin- -2-onderivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind i-Alkyl-4-hydroxypyrrolidin-2-onderivate der allgemeinen Formel
I1 -O
11
R" für einen gesättigten oder unge
sättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
- 3 -809833/07U
R^l Wasserstoff oder einen Acylrest
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und
das Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum dea
Moleküles darstellt,
in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R11 steht, ein solcher mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Acylrest, für den R^. stehen kann, ein aliphatischer Acylrest mit 2 bis 4-, insbesondere 2 oder 3» Kohlenstoffatomen ist.
Nach einer weiteren Alternative ist der Acylrest, für den R^ stehen kann, der Benzoylrest.
Beispiele für Alkylreste, für die R1· stehen kann, sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Allyl- und Propargylreste.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind i-Äthyl-4—benzoyloxypyrrolidin-2-on, 1-Allyl-4-hydroxypyrrolidin-2-on, 1 -Allyl-^--benzoyloxypyrrolidin^-on und 1-(Prop-2'-in-1'-yl)-4~benzoyloxypyrrolidin-2-on.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf das Zentralnervensystem.
809833/07U
ΑΛ
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erflndungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet 1st, daß
a) v-Amino-ß-hydroxybuttersäure der Formel
H O
Il
Ηοσ — σ· — σ — c — oh
II
OH
worin das Sternchen (*) wie oben festgelegt 1st, in form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben unter wasserfreien Bedingungen mit einem mindestens eine Trimethylsilyl- beziehungsweise Triäthylsilylgruppe aufweisenden Silylierungsmittel umgesetzt wird, das Umsetzungsprodukt durch Erhitzen zu einem 4-(Trialkylsilylo3cy)-pyrrolidin-2-on der allgemeinen formel
R1 -Si-O
H1
III
809833/07U
worin R1 für einen Methyl- oder Äthylrest steht und das Sternchen (*) wie oben festgelegt ist, cyclisiert wird und dann dieses in Gegenwart eines Alkalihydrides mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
R1' - HIg
worin HIg für Brom, Chlor oder Jod steht und R1' wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird und das in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben erhaltene 1-Alkyl- -4— (trialkylsilyloxy)-pyrrolidin-2-on der allgemeinen formel
R1 -Si-O
•N·
• I
worin R1, R11 und das Sternchen (*) wie oben festgelegt sind, zum entsprechenden 1-Alkyl- -4-hydroxypyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel I, bei welchem R^ für Wasserstoff steht, in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben hydrolysiert wird und
- 6■-
809833/07U
gegebenenfalls das letztere In an eich bekannter Weise zum entsprechenden 1~Alkyl-4-hydroxypyrrolidin-2-onderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R1 für einen Acylrest steht, acyliert wird oder
b) y-Amino-ß-hydrojcybuttersäure der Formel
Il
— C* — C — O — OH
NH2 OH
worin das Sternchen (*) wie oben festgelegt leb, in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben unter wasserfreien Bedingungen mit einem mindestens eine Trimethylsilyl- beziehungsweise Triathylsily!gruppe aufweisenden Silylierungsmittel umgesetzt wird, das Umsetzungsprodukt durch Erhitzen zu einem 4-(Trialkyl8ilyloxy)-pyrrolidin-2-on der allpomeinen Formel
R'
R1 - Si - O
809833/07U
worin R1 für einen Methyl- oder Äthylrest steht und daa Sternchen (*) wie oben festgelegt ißt, cyclisiert wird, dieses zum 4—Hydroxypyrrolid:iϊ■ι- -2-on der Formel
HO
IJ
worin das Sternchen (*) wie oben festgelegt inh, hydrolysiert wird, dieses zu einem 4—Acyloxypyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel
Ac-O
Ν"
H
worin Ac für einen Acylrest mit Λ bis 7 Kohlen stoffatomen steht und das Sternchen (*) wie ob' festgelegt ist, acyliert wird und das let'/.t'.-.r« in Gegenwart oinea Alkalihydriden mit einom
809833/07U
Alky!halogenid der allgemeinen Formel
H1' - HIg IV ,
worin R'' und HIg wie oben festgelegt sind, zum entsprechenden 1-Alhyl-4-hydroxypyrrolidin-2~ -onderivat der allgemeinen Formel I1 bei welchem R,- für einen Acylrest steht, umgesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein chemisch eigenartiges Verfahren.
Die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
- ο 809833/071*
H2C - σ
Il
C-G
— OH
mittel
I Il
OH
Ca) Ca)
II
H2C - σ
α - σ - oh η·
R1
-Si-O
R1 -
Si - R'
R' Ha B)
III
IV "
AttBlL-
R1
*. R' - Si -
R1
0Η,+
α.
C)
*· Ac-O
H1
Ia E)
(I mit R1 - (gegebenenfalls)
« Wasserstoff)
Acylrest) cn
OO
co
Ib co
(I mit R1 - co
- 10 -
In diesem sind R1, R" , HIg, R1 , Ao und das Sternchen (*) wie oben festgelegt.
In der Praxis kann die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens sehr zweckmäßig mit den Stufen A), B), C) und D) sowie der gegebenenfalls durchgeführten Stufe E) in einem ohne Isolierung der als Zwischenprodukte anfallenden tf-Amino-ß-trialkylsilyloxybuttersäure der Formel Ha, 4-(Trialkylsilyloxy)-pyrrolidin-2-one der Formel III, 1-Alkyl-4-(trialkylsilyloxy)-pyrrolidin-2-one der Formel V und 1-Alkyl-4-hydroxypyrrolidin-2-one der Formel Ia unter Erzielung von guten Ausbeuten durchgeführt werden, was eine besondere Vereinfachung darstellt.
Zweckmäßigerweise können im erfindungsgemäßen Verfahren als Silylierungsmittel Hexamethyldisilazan, bis-(Trimethylsilyl)-harnstoff beziehungsweise bis-(Trimethylsilyl)- -acetamid verwendet werden. In der Praxis ist es bevorzugt, das Silylierungsmittel in Gegenwart von geringen Mengen von Trimethylchlorsilan zu verwenden.
Vorzugsweise wird die ^-Amino-ß-hydroxybuttersäure der Formel II in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben in einem inerten aprotonischen Lösungsmittel, wie Toluol, Acetonitril, Dioxan beziehungsweise Xylol, mit dem Silylierungsmittel im Überschuß bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, im allgemeinen von 30 bis 15O0C, insbesondere 80 bis 140°C, umgesetzt und dabei die zunächst entstehende an ihrer Hydroxygruppe durch eine Trialkylsilylgruppe geschützte ^-Amino-ß-hydroxybuttersäure der Formel Ha zum entsprechenden 4-(Trialkylsilyloxy)-pyrrolidin-2-on der Formel III cyclisiert ^Stufen A) und B)J .
Die Umsetzung des so erhaltenen 4— (Trialkylsilyloxy)- -pyrrolidin-2-ones der Formel III beziehungsweise des nach
- 11 -809833/07U
- yc -
der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen 4-Acyloxypyrrolidin-2-ones der Formel IHb mit dem Alkylhalogenid der Formel IV in Gegenwart des Alkalihydrides [im Falle des erstgenannten Ausgangsstoffes Stufe C) des ReaktionsschemasQ wird vorzugsweise in einem aprotonischen Lösungsmittel, insbesondere einem solchen polarer Art, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsulfoxyd beziehungsweise Hexamethylphosphoramid, durchgeführt. Als Alkalihydrid wird vorzugsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid verwendet. Die Temperatur der Umsetzung ist nicht kritisch, vorzugsweise wird sie jedoch bei einer Temperatur von 35 bis 800C durchgeführt, wobei gegebenenfalls zur Vervollständigung der Umsetzung eine kurze Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wird.
Beispiele für zur gegebenenfalls durchgeführten Acylierung der 1-Alkyl-4-hydroxypyrrolidin-2-one der Formel Ia verwendbare Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, n-Valeriansäure, Capronsaure (Hexansäure), Malonsäure, Bernsteinsäure und Benzoesäure.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 i-Äthyl-4—benzoyloxypyrrolidin-2-on
Es wurden zu einer Suspension von 10 g y-Amino-ß- -hydroxybuttersäure in 200 cm^ wasserfreiem Xylol 26,3 cm Hexamethyldisilazan und 3 Tropfen Trimethylchlorsilan zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis die Lösung klar war, und dann noch 30 Minuten. DLe so
- 12 -809833/07U
erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. So wurden 15,5 g 4— (Trimethylsilyloxy)-pyrrolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98°C und einem Rf-Wert von 0,20 (Silicagel; Eluiermittel: Äthylacetat) erhalten.
Zu einer Lösung von 51|5 S w^e vorstehend beschrieben erhaltenem 4—(Trimethylsilyloxy)-pyrrolidin-2-on in 500 cnr wasserfreiem Acetonitril wurden 98 cnr Äthyljodid zugegeben. Die Lösung wurde auf 50°C erhitzt und es wurden 26,7 g 80%-iges Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) langsam, in kleinen Mengen zugegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Zur 1-Äthy1-4- -(trimethylsilyloxy)-pyrrolidin-2-on enthaltenden Mischung wurden 50 cm* η Salzsäure zugegeben und es wurde 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert. So wurden 1-Äthyl-4~-hydroxypyrrolidin-2-on mit einem Siedepunkt von 160°C/0,8 mm Hg erhalten.
Dann wurden 3 g wie vorstehend beschrieben erhaltenes i-Äthyl^-hydroxypyTrolidin-2-on in 30 cm' wasserfreiem Pyridin gelöst und 2,7 cnr Benzoylchlorid zugesetzt. Das Ganze wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann in Wasser mit einem Gehalt an 20 cnr konzentrierter Schwefelsäure eingegossen. Es wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumsulfatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, worauf eine Trennung durch Chromatographieren erfolgte. So wurden 4·,8 g 1-Äthyl-4~benzoyioxypyrrolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 54-0C und einem Rf-Wert von 0,27 (Silicagel; Eluiermittel: Äthylacetat) erhalten.
- 13 -809833/07U
Beispiel 2 1-Allyl-4-hydroxypyrrolidin-2-on
Es wurden zu einer Lösung von 5 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenem 4-(Trimethylsilyloxy)-pyrrolidin-2-on in 50 cnr wasserfreiem Acetonitril 12,2 cm* Allylbromid zugegeben. Die Lösung wurde auf 500G erwärmt und es wurden 1,39 g 50%-iges Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) in kleinen Anteilen zugesetzt. Als die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 5 cnr einer η Salzsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. So wurden 3 g i-Allyl-4—hydroxypyrrolidin-2-on mit einem Siedepunkt von 165°C/0,7 mm Hg erhalten.
Beispiel 3 1-Ally1-4—benzoyloxypyrrolidin-2-on
Es wurden zu einer Lösung von 2 g wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenem i-Allyl-4—hydroxypyrrolidin-2-on in 25 cnr wasserfreiem Pyridin 1,8 g Benzoylchlorid zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in Wasser mit einem Gehalt an Schwefelsäure eingegossen. Die so erhaltene Mischung wurde mit Äthyläther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde chromatographiert. So wurden 3,1 g 1-Allyl- -4-benzoyloxypyrrolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 670O erhalten.
- 14 809833/0714
Beispiel 4 1-(Prop-2'-in-1·-yl)-4-ben2oyloxypyrrolidin-2-on
Die Verfahrensweisen der Beispiele 2 und 3 wurden mit dem Unterschied wiederholt, daß als Alkylierungsmittel Propargylbromid und als Aoylierungsmittel Benzoylchlorid verwendet wurden. So wurde zunächst i-CProp^'-in-i'-yl)- -^-hydroxypyrrolidin-S-on und dann 1-(Prop-2'-in-1'-yl)- -4-bensoyloxypyrrolidin-2»on mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 71°0 erhalten.
Patentansprüche 809833/ti7U

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    .1.) 1-Alkyl^-hydroxyKrrrolidto-2--oBderivate der allge- ^-^ meinen Formel :Mlil%:<:
    - O
    worin
    I I
    für einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    Ry, Wasserstoff oder einen Acyl-
    rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    das Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum des
    Molekülee darstellt,
    in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben·
  2. 2.) 1-Alkyl-4-hydroxypyrrolidin-2-onderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den H'1 steht, ein solcher mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
    - 16 -
    809833/07U
    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3.) 1-Alky 1-4—hydroxypyrrolidin-2-onderivate nach Anspruch oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest, für den R^j stehen kann, ein aliphatischer Acylrest mit 2 bis 4-, insbesondere 2 oder 3» Kohlenstoffatomen ist.
  4. 4·.) i-Alkyl^-hydroxypyrrolidin^-onderivate nach Anspruch oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest, für den R^ stehen kann, der Benzoylrest ist.
  5. 5·) 1-Äthyl-4—benzoyloxypyrrolidin-2-on.
  6. 6.) i-Allyl-^-hydroxypyrrolidin^-on.
  7. 7.) 1-Allyl-4—benzoyloxypyrrolidin-2-on.
  8. 8.) 1-(Prop-2'-in-1'-yl)-4—benzoyloxypyrrolidin-2-on.
  9. 9.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektioninrungsmitteln.
  10. 10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) y-Amino-ß-hydroxybuttersäure der Formel
    H 0
    C* — G — C — OH II ,
    H2
    OH
    - 17 -
    809833/07 U
    -J-
    worin das Sternchen (*) wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in ^orm der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben unter wasserfreien Bedingungen mit einem mindestens eine Trimethylsilyl- beziehungsweise Triäthylsilylgruppe aufweisenden Silylierungsmittel umsetzt, das Umsetzungsprodukt durch Erhitzen zu einem 4—(Trialkylsilyloaqr)-pyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel
    R1
    R1 -Si-O
    R1
    •N
    III ,
    worin R1 für einen Methyl- oder Äthylrest steht und das Sternchen (*) wie oben festgelegt ist, oyclisiert und dann dieses in Gegenwart eines Alkalihydrides mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
    R'· - HIg
    IV
    - 18 -
    809833/07U
    worin HIg für Brom, Chlor oder Jod steht mad R'1 wie in den Ansprüchen 1, 2 oder 5 bis 8 festgelegt ist, umsetzt und das in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben erhaltene 1-Alkyl-4—(trialkylsilyloxy )- -pyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel
    Si-O
    I I
    worin R', R11 und das Sternchen (*) wie oben festgelegt sind, zum entsprechenden 1-Alkyl-4~ -hydroxypyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel I, bei welchem R-* für Wasserstoff steht, in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben hydrolysiert und· gegebenenfalls das letztere in an sich bekannter Weise zum entsprechenden I-Alkyl-^--hydroxypyrrolidin-2-onderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R^1 für einen Acylrest steht, acyliert oder
    b) v-Amino-ß-hydroxybuttersäure der Formel
    H 0
    Il
    H5C — C* — C — C — OH II ,
    NH2 OH 809833/07U - 19 -
    worin das Sternchen (*) wie oben festgelegt ist, in Form der getrennten Enantiomere oder Mischungen derselben unter wasserfreien Bedingungen mit einem mindestens eine Trimethylsilyl- beziehungsweise Triäthylsilylgruppe aufweisenden Si IyI !erdungsmittel umsetzt, das Umsetzungsprodukt durch Erhitzen zu einem 4-(Trialkylsilyloxy)-pyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel
    R1
    Si-O
    R1
    worin R1 für einen Methyl- oder Äthylront; steht und das Stornchen (*) wie oben fön festliegt ist, cyclisiert, dieses zum 4-Hydroxypyrrolidin-2-on der Formel
    809833/07U
    - 20 -
    -«ff-
    HO
    IHa
    worin das Sternchen (*) wie oben festgelegt isb, hydrolysiert, dieses zu einem 4—Acyloxypyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel
    Ac-O
    ITTb ,
    worin Ac für einen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatomen steht und das Sternchen (*) wie
    809833/07U
    oben festgelegt ist, acyliert und das letztere in Gegenwart eines Alkalihydrides mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
    R1 · - HIg IV
    worin R11 und HIg wie oben festgelegt sind, zum entsprechenden i-Alkyl-4-hydroxypyrrolidin- -2-onderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Rx. für einen Acylrest steht, umsetzt.
    809833/07U
DE19772758939 1977-02-11 1977-12-30 1-alkyl-4-hydroxypyrrolidin-2-onderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben Withdrawn DE2758939A1 (de)

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