DE2603545B2 - Neue 16 a -Methyl-17 a - brom-prednisolon- und prednisonderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue 16 a -Methyl-17 a - brom-prednisolon- und prednisonderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2603545B2 DE2603545A DE2603545A DE2603545B2 DE 2603545 B2 DE2603545 B2 DE 2603545B2 DE 2603545 A DE2603545 A DE 2603545A DE 2603545 A DE2603545 A DE 2603545A DE 2603545 B2 DE2603545 B2 DE 2603545B2
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Description

CO
HO
Br
-CH,
zu bilden, die letztere Verbindung dann mit einem geeigneten Acetylierungsmittel umgesetzt wird, um ein 16«-Methyl-l,43(l l),17(20)-pregnatetraen-21-ol-3-on-20-enoI-20,21 -diacetat der Struktur:
CH2OAc
C O Ac
" CH1
zu erhalten, und ,iese letztere Verbindung in Anwesenheit von Perchlorsäure mit einem N-Bromamid umgesetzt wird, um ein 9a,17«-Dibrom-16<%-methyl-1,4-pregnadien-11 ß21 -diol-3,20-dion-derivat
zu erhalten, das als solches abgetrennt oder über das entsprechende 90,110-Epoxyd-derivat und durch Umsetzen der letzteren Verbindung mit HF in an sich bekannter Weise zu
HO
CH, OAc
umgewandelt wird,
und diese anschließend gegebenenfalls mit Alkali chromaten in Essigsäure oder mit C1O3 oxydiert wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Reihe von 16a-Methyl-17«-brom-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-derivaten der folgenden Struktur:
CH,
worin R = Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X = Wasserstoff oder ein Brom- oder Fluoratom, Y = eine aus Wasserstoff und/oder Sauerstoff bestehende Gruppe einschließlich einer Hydroxylgruppe und Z = Wasserstoff und/oder ein «- oder ^-orientiertes Fluoratom ist und auf Verfahren zu deren Herstellung.
Die vorgenannten Verbindungen besitzen chemotherapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis und ähnlichen entzündlichen Störungen sowie von allergischen Krankheiten.
Sie sind für die orale, parenteral und örtliche Anwendung geeignet und sind praktisch frei von den bekannten Nebenwirkungen, welche bei Verwendung der heute erhältlichen Corticosteroide auftreten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Struktur (A), welche durch die funktionell Gruppierung
16(*-Methyl-17«-brom-1,4-pregnadien-21 -ol-3,20-dion gekennzeichnet sind, sind neu und sind bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.
Soweit der Anmelderin bekannt ist, ist das einzige bekannte Beispiel für ein 17«-Bromderivat eines 16<x-MethyIpregnans das 17ix-Brom-16a-methyl-proge-
Schema 1
steron (J. Org. Chem. 1967, Seite 2321).
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist
die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der
erfindungsgemäBen Derivate. Die erfindungsgemäBen neuen Verfahren können durch Schema 1 und Schema 2
wie folgt dargestellt werden:
CH2OAc
C—O—Mg—Br
(V)
worin Ac die Acetylgruppe ist und X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben. Schema 2
CH,
(II)
(IV)
(VI)
HO
CH2OAc
CO
Br
HO
CH,
C)
(VIII)
worin Ac und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X = Fluor ist.
CH,
Die Ausgangsverbindungen (I) und (II) können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Diese Ausgangsverbindungen (I) und (II) werden einem Standard-»Grignard«-Reagenz, wie z. B. Methylmagnesiumbromid oder -jodid, in Tetrahydrofuran und in Anwesenheit von Kupfer-I-chlorid unterworfen, um das entsprechende 16«-Methyl-20-enol-dlerivat (III) und (IV) zu erhalten. Durch Umsetzen der letzteren Verbindungen (III) und (IV) mit einem geeigneten Acetylierungsmittel, z. B. Acetylchlorid, erhält man dann die entsprechenden Enol-Acetate (V) und (Vl). Diese Enol-Acetate (V) und (VI) werden in Tetrahydrofuran oder in Dioxan gelöst und mit einem N-Bromamid, vorzugsweise N-Bromacetamid oder Dibrom-dimethylhydantoin, in Anwesenheit von Perchlorsäure umgesetzt, um das gewünschte Endprodukt A (siehe Schema 1) bzw. das Zwischenprodukt (VII) (siehe Schema 2) zu erhalten. Von diesem Zwischenprodukt (VII) kann nach bekannten Verfahren über das entsprechende 9ß,\\ß-Epoxyd (VIII) das gewünschte Endprodukt (A) erhalten werden.
Die mit zlle-Pregnenderivaten durchgeführte »Grignardw-Reaktion ist aus der Literatur bekannt. Dagegen sind »Grignard«-Reaktionen, die mit einem ^"-Pregnenderivat, das außerdem auch eine 3-Keto- Δ1'- oder eine 3-K.eto-/4M'*ll>-Gnjppierung enthält, durchgeführt werden, noch niemals in der Literatur erwähnt worden.
Die besten Voraussetzungen dafür, eine vollständige Methylierung zu erreichen sowie die Hydrolyse der 21-Acetatgruppe zu vermeiden, werden geschaffen, indem man etwa 20 bis 30 ml Tetrahydrofuran pro Gramm der Ausgangsverbindung sowie etwa 2,5 bis 3,0 Mol Methylmagnesiumbromid pro Mol der Ausgangsverbindung in Anwesenheit von 0,1 g Kupfer-I-chlorid pro Gramm der Ausgangsverbindung verwendet Was die Temperatur betrifft, so wurden die besten Ergebnisse zwischen etwa — 20 und 0° C erhalten.
Außerdem ist es unerläßlich, die Lösung durch einen kontinuierlichen Strom von Stickstoff von Sauerstoff zu befreien. Es wurde gefunden, daß durch die Anwesenheit von Sauerstoff unerwünschte Nebenprodukte gebildet werden, welche die anschließende Reaktion verhindern.
Wenn die »Grignard«-Reaktion beendet ist (nach etwa 10 bis 30 Minuten) und die Reaktionsmasse eine Temperatur von etwa -1O0C aufweist, wird eine gekühlte Lösung von Acetylchlorid in Tetrahydrofuran in einem Molverhältnis von etwa 1,5 bis !,6, bezogen auf die Ausgangsverbindungen (I) und (II), zugegeben.
Die Zeit, die zum Abschließen der Enol-Acetylierungs-Reaktion benötigt wird, beträgt etwa 10 bis 60 Minuten. Wenn die Enol-Acetylierung vorüber ist, wird die Reaktionsmischung langsam auf eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid, die sich in einem geeigneten Trenntrichter befindet gegossen, und das Produkt wird dann mit Äthyläther extrahiert
Die Zwischenprodukte (V) und (VI) können aus den Ätherextrakten gewonnen werden, indem das Lösungsmittel abgedampft der ölartige Rückstand mit Methanol aufgenommen und etwas Wasser zugegeben wird.
Für die anschließende Stufe (Bromierung) ist es jedoch nicht notwendig, diese Zwischenprodukte abzutrennen, sondern der oben genannte ölartige Rückstand kann direkt in Dioxan oder Tetrahydrofuran gelöst und mit einem geeigneten N-Bromamid, vorzugsweise N-Bromacetamid oder Dibrom-dimethyl-hydantoin, in Anwesenheit von Perchlorsäure bei Zimmertemperatur umgesetzt werden.
Das 90,110-Epoxyd-derivat (VIII) wird hergestellt, indem das entsprechende Bromhydrinderivat (VII), das in Aceton oder Tetrahydrofuran gelöst ist, mit einer > wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat oder -acetat bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Der Epoxydring der Verbindung (VIII) wird mit Hilfe von 70%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 00C geöffnet, um das
ic gewünschte Endprodukt (A) zu erhalten.
Die 11-Keto-derivate der allgemeinen Formel des Endprodukts (A), worin Y = Sauerstoff bedeutet, können hergestellt werden, indem die entsprechenden 1 l/?-Hydroxyderivate mit Alkalichromaten in Essigsäu-
r. re oder mit CrOj oxydiert werden.
Die 21-Acetylestergruppe der Endprodukte oder einiger Zwischenprodukte kann nach Verfahren, die per se bekannt sind, zu der freien 21-Alkoholgruppe hydrolysiert werden, und diese letztere kann wiederum
?ü in eine geeigneis 2!-Acy!estergruppe, die von einer
säure abgeleitet ist, umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch zu _>■> beschränken.
Beispiel 1
ι., 9«,17«-Dibrom-16a-methyl-l,4-pregnadien-
110,21-diol-3,20-dion 21-acetat (VII, Z = H)
Eine Suspension von 0,5 g Kupfer-I-chlorid in einer Lösung von 5 g 1,4,9(11 ),16-pregnatetraen-21-ol-3,20-
j-i dion-21-acetat (II, Z = H) in 100 ml wasserfreiem, Peroxyd-freiem Tetrahydrofuran wurde von Sauerstoff befreit indem etwa 3 Minuten lang Stickstoff durchgeblasen wurde. Dieser Suspension, die auf -150C abgekühlt worden war, wurde im Verlauf von
4(1 30 Minuten unter Rühren ein »Grignardw-Reagenz zugegeben, das aus Methyibromid und 1,2 g Magnesium in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zubereitet worden war. Nachdem noch 5 Minuten lang gerührt worden war, wurden tropfenweise 1,7 g Acetylchlorid, ·, gelöst in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zugegeben. Das Ganze wurde weitere 30 Minuten bei 0 bis 5° C gerührt danach wurde die Mischung auf 80 ml von 10%igem wäßrigem Ammoniumchlorid gegossen. Das auf diese Weise abgetrennte Produkt wurde mit
in Äthyläther extrahiert Die Ätherextrakte wurden zusammengegeben, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft Der halbfeste Rückstand, der aus dem rohen 16a-Methyi-20-enol-acetat (VI, Z = H) bestand, wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 7 ml 7%iger Perchlorsäure und 2$ g Dibrom-dimethyl-hydantoin bei 20 bis 250C umgesetzt und anschließend wurde die Reaktionsmischung noch 1 Stunde lang gerührt Danach wurde der Oberschuß des Bromierungsmittels durch
bo Zugabe einer 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung vernichtet und die Reaktionsmischung wurde auf 500 ml kalten Wassers gegossen. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 35° C Vakuumgetrccknet Die Ausbeute betrag 7 g der rohen Verbindung (Vn1Z=H).
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man
1 l£21-diol-3,20-dion-21-acetat(VII, Z=H).
UV-Spektrum λ J,,1,1,"" = 242Γημ; Ε !?„ =250
[α]ο= +32,2° (c= linDioxan)
IR-Spektrum (KBr) 1748,1730,1659,1618(s),
1606,1297,1244,1042 cm-1.
Empirische Formel:
Be-echnet: Brom 28,62%
gefunden: Brom 28,90%.
Beispiel 2
9^,ll^-Epoxy-l6«-methyl-l7«-brom-l,4-pregnadien-21 -ol-3,20-dion-21 -acetat (VIII, Z = H)
Einer Lösung von 11,5 g Bromhydrin (VII, Z= H), das gemäß Beispiel 1 erhalten worden war, in 460 ml Tetrahydrofuran wurden langsam unter Rühren 4,6 g KäiiüiViCäi uOiiä'i, gciüsi in 290 in! Wasser, lugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf etwa 20 bis 25°C gehalten. Durch Zugabe von 29 g Natriumchlorid wurde bewirkt, daß sich die Reaktionsmischung in 2 Phasen trennte: die obere Phase, welche das gewünschte Produkt enthielt, wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ergab nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Wasser 7,2 g 9^,ll^-Epoxy-16«-methyl-17«-brom-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-2!-acetat.
UV-Spektrum λ !„',', ""248,5 πιμ; E j ^, =
[<x]d 81,2° (c= I Dioxan)
IR-Spektrum (KBr) 1750,1722,1664,1618,
1607,1237 cm-1
328
2 l-ol-3,20-dion-21-acetat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, danach wurde sie langsam in einen Trenntrichter gegossen, der 560 ml Eiswasser, 63 ml 30%iges wäßriges Ammoniak und 200 ml Äthylacetat enthielt. Die Mischung wurde gründlich geschüttelt, dann ließ man sie sich trennen.
Die obere Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und durch eine Chromatographiesäule mit Kieselgel geleitet.
Die Säule wurde dann mit Chloroform, das 2% Aceton enthielt, eluiert. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft, und man erhielt 4 g 9ot-Fluor-16«-methyl-17«-brom-l,4-pregnadien-Π β21 -diol-3,20-dion-21 -acetat.
Empirische Formel:
Berechnet: Brom 16,74%
gefunden: Brom 16,80%
Beispiel 3
9ß,ii ß- Epoxy-16a-methy!-17«-brom-1,4-pregnadien-21 -ol-3,20-dion-21 -acetat (VlI I, Z = H)
Einer Lösung von 1 g Bromhydrin (VII, Z = H), das gemäß Beispiel 1 erhalten worden war, in 10 ml Aceton wurden 3 g Kaliumacetat zugegeben, und die Lösung wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt Danach wurde sie auf 200C abgekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Das dabei ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das rohe, nasse Produkt wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert
Man erhielt 0,6 g reines 9^,llß-Epoxy-16«-methyI-17«-brom-1,4-pregnadien-21 -ol-3,20-dion-21 -acetat,
welches die gleichen Eigenschaften wie die Probe von Beispiel 2 aufwies.
Beispiel 4
9α-Fluor-16a-methyl-17a-brom-1,4-pregnadien-
110,21-dioI-3,2O-dion-21-acetat
(A, worin R = Ac;X = F; Y = OH und Z = H ist)
In ein Polyäthylengefäß, das 35 ml 70%ige Fluorwasserstoffsäure enthielt, die auf -15° C abgekühlt worden war, wurden im Lauf von 15 Minuten unter Rühren 7 g 9ß, 110-Epoxy-16<x-methyl-17«-brom-1,4-pregnadien-
UV-Spektrum λ !„!,','"" 239,4 η\μ; Ε
314
IR-Spektrum (KBr) 1750,1720,1663,1618,
1605,1297,1232,1110cm1
Empirische FöiTflci. C24i Ijoßi FO5
Berechnet: Fluor 3,82%, Brom 16,06%
gefunden: Fluor 3,78%, Brom 16,1%
Beispiel 5
9«, 17«-Dibrom-16«-methyl-1,4-pregnadien-11 ßa 1 -diol-3,20-dion (VI 1-21 -hydroxy; Z = H)
Einer Suspension von 5 g Bromhydrin (VII; Z = H) in 50 ml Methanol wurde 1 ml 70%ige Perchlorsäure zugegeben. Die Suspension wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wurde eine vollständige Lösung beobachtet, worauf der Bromhydrin-21-alkohol ausfiel.
Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert mit etwas Methanol gewaschen und bei 35° C unter Vakuum getrocknet Die Ausbeute betrug 2,7 g 9<%,17«-Dibrom-16a-methyl-1,4-pregnadien-11 ß21 -diol^O-dion.
UV-Spektrum λ :„',V"" =242 mp; E \\ =275
[«]D= +393° (C= 1 Dioxan)
IR-Spektrum (KBr) 1706,1658,1618 (s),
1608,1298,1104,
1070,1040 cm-1
Empirische Formel:
Berechnet: Brom 30,96%
gefunden: Brom 31,2%
Beispiel 6
9ß,\ 10-Epoxy-16oc-methyl-l 7«-brom-1,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion (VIII-21 -hydroxy; Z=H)
Durch Verwendung des im Beispiel 5 erhaltenen Bromhydrins (VII-21-hydroxy; Z=H) und durch Anwendung von entweder dem im Beispiel 2 oder dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 9/M l/?-Epoxy-16a-methyI-17«-brom-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion erhalten, welche die folgenden Eigenschaften aufwies:
UV-Spektrum λ ( m!,',"" = 248,49 πιμ;Ε!™ =359
[*]d 79,7° (c= 1 Dioxan)
IR-Spektrum (KBr) 1712,1662,1621,1607, 1060(S)1IlOOCm1
Empirische Formel:
Berechnet: Brom 1835%
gefunden: Brom 13,50%
Beispiel 7
9(X- Fluor-16ot-methyl-17a-brom-1,4-pregnadien-
110,21-diol-3,2O-dion (A-21-Hydroxy;X = F;Y = OH;Z = H)
Bei Verwendung des im Beispiel 6 erhaltenen 90,1 10-Epoxyderivats (VlII-21-hydroxy; Z = H) und bei Anwendung des im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens wurde die Verbindung 9<%-Fluor-16a-methyl-l 7«-broml,4-pregnadien-110,21-diol-3,2O-dion erhalten, welche die folgenden Eigenschaften aufwies:
UV-Spektrum λ !„',V"" = 239,4 ηιμ; Ε !?„ = 343 lab = -51°(c = 1 Dioxan)
IR-Spektrum (KBr) 1708,1662,1619,1607,
1096(s), 1090 (s), 1046 (s)
Empirische Formel: C22H2sBrFO4
Berechnet: Fluor4,17%, Brom 17,55% gefunden: Fluor 4,08%, Brom 17,45%
Beispiel 8
60- Fluor-9a, 17«-dibrom-16a-methyl-1,4-pregnadien-110,21 -diol-3^0-dion-21 -acetat (VII, Z=0F)
Bei Verwendung von 60-FIuor-l,4,9(ll)J6(17)-pregnatetraen-21-ol-3,20-dion-21-acetat (Verbindung II, Z = 0F) und bei Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Verbindung 60-FIuor-9(X, 17a-dibrom-16«-methyl-1,4-pregnadien-11 0,21 -diol-3,20-dion-21-acetat erhalten, welche die folgenden Eigenschaften aufwies:
Beispiel 9
60- Fluor-90,110-epoxy16«-methyl-17«-brom-1,4-pregnadien-21-ol-3,2O-dion(VIII21-ol;Z=0F)
Bei Verwendung des Bromhydrins VII (Z=0F) und bei Anwendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch das Aceton durch 90%iges wäßriges Methanol ersetzt wurde, erhielt man 60-Fluor-
90,110-epoxy-16«-methyl-17a-brom-1,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion, welches die folgenden Eigenschaften aufwies:
UV-Spektrum λ J11',',"" = 248-249 ιπμ;Ε;:;, =315 1 R-Spektrum (KBr) 1712,1667,1633,1050 cm -'
Beispiel 10
UV-Spektrum λ '„,!,',·"" = 241-242 ηιμ; E] [*]o= -22,4° (C= 1 Dioxan)
IR-Spektrum (KBr) 1746,1721,1665,1628, 1296,1232,1042 cm-'
Empirische Formel:
Berechnet: Brom 27,7%
gefunden: Brom 28,4%
ujj,yx-LJU luui - lUÄ-mciiiy ι-11 ot-ui um-1 ,t-μι c-
gnadien-110,21-diol-3,2O-dion (A 21-OH; X = F; Y = OH; Z = 0F)
Bei Verwendung der im Beispiel 9 erhaltenen
Verbindung und bei Anwendung des im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens wurde 60,9a- Difluor-1 Ia-
: '< methyl-17a-brom-1,4-pregnadien-110,21 -diol-3,20-dion erhalten, welches die folgenden Eigenschaften aufwies:
UV-Spektrum λ !,,',V"" = 239-240 πιμ; E|?„ = 342 [ä]d= -55° (c= 1 Dioxan)
11' IR-Spektrum (KBr) 1710,1668,1631,
1298,1033 cm-1
Empirische Formel: C22H27BrF3O4
Berechnet: Brom 16,9%
Γι gefunden: Brom 17,25%
Beispiel 11
60,9α- Difluor-16a-methyl-17a-brom-1,4-pregnadien-110,21 -diol-3,20-dion-21 -acetat (A;X = F;Y = OH;Z=0F)
Durch Acylieren des im Beispiel 10 hergestellten !Produkts wurde 60,9a-Difluor-16a-methyl-17a-brom-1,4-pregnadien-110i21-diol-3^O-dion-21-acetat erhalten, ι '■ welches die folgenden Eigenschaften aufwies:
UV-Spektrum λ !„',', = 239-240 Γημ; E^ = 305
[a]D= -50,8° (c= 1 Dioxan)
IR-Spektrum (KBr) 1754,1722,1668,1628, ■■>» 1234,1036 cm-1.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 16ot-Methyl-17«-brom-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-derivat der Struktur:
    CH2OR
    to
    15
    worin R = Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X = Wasserstoff oder ein Brom- oder Fluoratom, Y = Wasserstoff, ^-Hydroxy- oder eine Ketogruppe und Z = Wasserstoff und/oder ein öl- oder ^-orientiertes Fluoratom bedeutet 2. Verfahren zur Herstellung eines 16«-Methyl-17«-brom-l,4-pregnadien-21 -ol-3,20-dion-derivats der Struktur:
    CH2OAc
    20
    CO
    Br CH,
    ί
    Z
    worin Y eine /J-Hydroxy- oder eine Ketogruppe bedeutet, X = Wasserstoff oder ein Fluoratom, Z = Wasserstoff oder ein <x- oder /ϊ-orientiertes -r> Fluoratom und Ac = die Acetylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,4,16-Pregnatrien-110,21 -diol-S^O-dion-derivat der Struktur:
    CH2OAc CO
    HO
    worin X, Z und Ac die oben genannte Bedeutung haben, in Anwesenheit von Kupfer-I-Chlorid unter einer Stickstoffatmosphäre einer »Grignard«-Reaktion mit Methylmagnesiumbromid unterworfen wird, um ein 16a-Methyl-l,4,17-(20)-pregnatrien-21-
    ol-3-on-20-enol-derivat der Struktur:
    herzustellen, welches dann mit einem geeigneten Acetylierungsmittel umgesetzt wird, um ein
    16«-Methyl-l,4,17(20)-pregnatrien-21-ol-3^d-20-enol-20^1 -diacetat der Struktur:
    C H, OAc
    i C —O—Ac
    HO
    CH3
    zu erhalten, wobei diese letztere Verbindung dann mit einem N-Bromamid in Anwesenheit von Perchlorsäure zu
    CH2OAc CO
    OH
    Br CH,
    umgesetzt wird,
    und diese anschließend gegebenenftüs mit Alkalichromaten in Essigsäure oder mit CrOs oxydiert wiri
    3. Verfahren zur Herstellung eines 16«-Methyl-17«-brom-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-derivats der Struktur:
    CH2OAc
    I co
    Y - , J Hr
    CII1
    worin Y die oben genannte Bedeutung hat,
    X = Wasserstoff oder ein Brom- oder Fluoratom, Z — Wasserstoff und/oder ein α-oder ^-orientiertes Fluoratom und Ac = die Acetylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,4,9(1 l),16-Pregnatetraen-21-ol-3,20-dion-derivat der Struktur:
    IO
    I)
    20
    worin Z die oben genannte Bedeutung hat, in Anwesenheit von Kupfer-I-chlorid unter einer Stickstoffatmosphäre einer »ürignard«-Reaktion ::; mit Methylmagnesiumbromid unten/orfen wird, um ein 16«-Methyl-l,4,9(l l),17(20)-pregnatetrae;i-21-ol-3-on-20-enol-derivat der Struktur:
    der Struktur:
    CH, OAc
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US4990612A (en) * 1984-06-11 1991-02-05 The Upjohn Company 16α-methylation process
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US3350427A (en) * 1966-01-28 1967-10-31 Schering Corp Process for the dehydrohalogenation of steroids
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