<EMI ID=1.1>
3-onen." <EMI ID=2.1>
trienen, de overeenkomstige 3,5-dienen, een werkwijze ter bereiding van die verbindingen, alsmede een werkwijze voor de omzetting ervan
<EMI ID=3.1>
algemene formule 1 beschreven, waarin op de 1,2-plaats een dubbele binding aanwezig kan zijn en waarin R3 een waterstof- of halogeenatoom
<EMI ID=4.1>
dioxy groep vormen.
Volgens een ander aspec-c van de uitvinding wordt een werkwijze beschreven voor de directe omzetting van deze verbindingen in de over-
<EMI ID=5.1>
ben.
Volgens de uitvinding worden de nieuwe verbindingen met de alge-
<EMI ID=6.1>
acetaat in aanwezigheid van een - bij voorkeur sterk - zure katalysator. De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een <EMI ID=7.1>
een sulfonzuurhars, zoals Amberlite IR 120. De reactie kan vorden uitgevoerd bij een temperatuur, velke ligt tussen kamertemperatuur en de
<EMI ID=8.1>
De verbindingen met de algemene formule 3 kunnen onder toepas-
<EMI ID=9.1>
ven in "Steroid Reactions" door C. Djerassi, 1963.
Voorbeelden van bij voorkeur te bereiden verbindingen volgens de uitvinding zijn de navolgende:
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
Opgemerkt wordt, dat de reactieomstandigheden voor de vorming van de enolacetaten in het algemeen tot de acetylering van alle aanwezige vrije hydroxylgroepen leidt. Gebleken is echter, dat door toepassing van milde reactieomstandigheden (lage temperaturen, minder katalysator of de toepassing van een zure hars als katalysator) een
<EMI ID=12.1>
Het verloop van de reactie volgens de uitvinding is verrassend, omdat verwacht mocht worden, dat de toegepaste sterk zure reactie-
<EMI ID=13.1>
ketonen, een dienon-fenol-omlegging ondergaan onder zure acylerende omstandigheden. Overgelijk Merck Index, 9e editie, blz. ONR-24 en R. Gardi en A. Ercoli in "Organic Reactions in Steroid Chemistry",
<EMI ID=14.1>
Bailey et al (J.Chem.Soc. 19bl, �535) het aromatiseren van prednisonacetaat, prednisolonacetaat en overeenkomstige verbindingen onder zure acetylerende omstandigheden beschreven. In dit werk was het gebruikte acetylerende middel azijnzuuranhydride in aanwezig van p-tolueensulfonzuur of perchloorzuur.
<EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1>
ketostroiden, welke geen 96,116-epoxygroep bevatten, onder sterk basische omstandigheden. Beschouwing van de gebruikte basen (metaalalkylverbindingen) leert, dat deze methode niet toepasbaar geacht moet
<EMI ID=17.1>
De reactieomstandigheden, zoals beschreven voor de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding, zijn eerder voorgesteld voor de
<EMI ID=18.1>
for Organic Synthesis", John Wiley, 1968), doch zij zijn niet eerder voorgesteld voor & ' -3-ketosteroiden.
De verbindingen volgens de uitvinding zi jn in het bi j zonder ge-
<EMI ID=19.1>
langdurige en kostbare procedures , welke in het algemeen de micro-
<EMI ID=20.1>
geen praktische methode beschikbaar voor het omzetten van de gemakke-
<EMI ID=21.1>
gesubstitueerde derivaten. Zo wordt door Barton et al in "Nouveau
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
moeten worden tot de 6a-halogeenderivaten in een navolgende reactie-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
hierboven gegeven betekenissen hebben en waarin een dubbele binding aanwezig kan zijn op de 1,2-plaats met een positief-halogeen leverend middel.
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1> hydantoine, chloor, perchlorylfluoride, fluor, fluoroxytrifluormethaan.
Als reactieomstandigheden kunnen zulke worden gekozen, welke gebruikelijk zijn voor het invoeren van halogeensubstituenten. De reactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in een waterhoudende oplossing, welke een met water mengbaar organisch oplosmiddel bevat, waarin het steroide oplosbaar is. Bij voorkeur is een base aanwezig. Geschikte organische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld aceton, dioxan, ethanol, tetrahydrofuran enz. Geschikte basen zijn pyridine, triethylamine of kaliumacetaat. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -80 en +30 [deg.]C, zulks afhankelijk van het te gebruiken halogeneringsmiddel.
<EMI ID=28.1>
middel bij voorkeur chloor gebruikt. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door het leiden van chloorgas door een oplossing van het steroide in 65%-ig waterhoudend dioxan, dat eventueel een spoor <EMI ID=29.1>
te gebruiken fluoriderend middel perchlorylfluoride. Deze verbinding
<EMI ID=30.1>
voorkeur door de oplossing van het steroide in ethanol, dat kaliumacetaat bevat, geleid bij een temperatuur tussen -10 en +20 [deg.]C.
Vastgesteld werd, dat onder bepaalde omstandigheden de reactie
<EMI ID=31.1>
hoeveelheden van de overeenkomstige 6a-chloor analogen, welke gewoon-
<EMI ID=32.1>
worden. Onder toepassing van de voorkeursreactieomstandigheden wordt
<EMI ID=33.1>
Bij voorkeur te bereiden verbindingen volgens dit aspect van de uitvinding zijn de navolgende:
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
De verbindingen met de algemene formule 2 kunnen gemakkelijk en onder toepassing van bekende methoden worden omgezet in waardevolle
<EMI ID=36.1>
beeld zoals beschreven door Fried en Sabo in "Journal of the American
<EMI ID=37.1>
en M. Fieser (1959), blz. 680-686. Zo kan bijvoorbeeld, elocortolon-
<EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>
hydrolyse met base en/of verestering.
Andere belangrijke corticoiden, welke in positie 9 niet gesub-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
betekenissen hebben, kunnen worden verkregen door behandeling van de stoffen, verkregen onder toepassing van de uitvinding, met een vaterstofhalogenide, bij voorkeur waterstofbromide, gevolgd door dehalogenering, bijvoórbeeld zoals beschreven in het Amerikaanse octrooi-
<EMI ID=42.1>
3,20-dion tot flurandrenolide-acetaat, waaruit flurandrenolide kan worden verkregen door een bekende basische hydrolyse.
Andere welbekende verbindingen, zoals paramethasonacetaat,
<EMI ID=43.1>
halogenering, gevolgd door aelectieve dehalogenering, eventueel ge-volgd door een bekende hydrolyse met base en/of vereetering en/of
<EMI ID=44.1>
roerd onder uitsluiting van vocht. De aldus verkregen oplossing werd afgekoeld, geneutraliseerd met pyridine (5 ml) en ingedampt tot een
<EMI ID=45.1>
vanuit een vaterhoudende dioxanoplossing, velke een spoor pyridine
<EMI ID=46.1>
5[deg.]C gehouden en de kleurloze granulaire kristallen verden verzameld, gewassen met methanol-pyridine (19:1) en vervolgens met ether en
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
liseerd, waarna het analytisch monster met de navolgende eigenschappen verd verkregen:
smeltpunt: 177[deg.]C
<EMI ID=49.1>
VOORBEELD II
10 g van een sulfonzuurhars (amberlite IR 120, in de handel gebracht door Rohm & Haas Co.) werden gedehydrateerd door middel van een azeotropische destillatie met benzeen. De droge hars verd gesus-
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
residu, dat uit methanol (0,5% pyri dine) kristalliseerde, gaf in hoge <EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
Dezelfde verbinding verd verkregen vanneer de werkwijze werd her-
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
voerd.
<EMI ID=57.1>
Aan een (oplossing van 2 g p-tolueensulfonzuur in 100 ml isopro-
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
De aldus verkregen oplossing werd afgekoeld, geneutraliseerd met pyridine (3 ml) en onder hoogvacuum ingedampt, waarna het ruwe 96,116-
<EMI ID=60.1>
harde gom (25 g) werd verkregen, welke gom niet tot kristallisatie kon worden gebracht.
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
vaste stof verkregen.
<EMI ID=64.1>
VOORBEELD V
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1> vaste stof verkregen.
<EMI ID=67.1>
VOORBEELD VI
Onder toepassing van de werkwijze, zoals beschreven in voorbeeld
<EMI ID=68.1>
l,3,5-trieen-20-on verkregen.
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Onder toepassing van de werkwijze, zoals 'beschreven in voorbeeld
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
VOORBEELD VIII (Vergelijkend voorbeeld)
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
Na afkoeling tot kamertemperatuur kristalliseerde het mengsel en na
<EMI ID=76.1>
noloplossing, welke 0,5% pyridine bevatte, en vervolgens onder vacuum
<EMI ID=77.1>
l7-isopropylideendioxy-pregna-l,3,5-trieen-20-on. Eigenschappen van deze verbinding:
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
met � g perchlorylfluoride gedurende 4 uren. Vervolgens werd de tem-
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
na roeren gedurende twee uren op een temperatuur van 0�5 C werd het
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
11,21-diacetaat (vergeli jk Brits octrooischrift 1.375.770) en 90% van het 6a-epimeer bevatte, verkregen.
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
verkregen als beschreven in voorbeeld III, werden opgelost in 300 ml absolute ethanol, welke 15 g kaliumacetaat bevatte. Het mengsel werd
<EMI ID=87.1>
perchlorylfluoride gedurende 3 uren, waarna 4 g gas was geabsorbeerd.
<EMI ID=88.1>
volgens uitgegoten in een groot volume water. Het gevormde neerslag
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
een monster verkregen met de navolgende fysische eigenschappen:
Smeltpunt : 229[deg.]C
<EMI ID=91.1>
VOORBEELD X
Onder toepassing van de werkwijze zoals beschreven in voorbeeld
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
VOORBEELD XI
Onder toepassing van de werkwijze zoals beschreven in voorbeeld
<EMI ID=95.1>
Smeltpunt: 229[deg.]C (ontleding)
<EMI ID=96.1>
VOORBEELD XII
<EMI ID=97.1>
pregna-l,3,5-trieen-20-on, bereid zoals bes chreven in voorbeeld I, werden behaudeld zoals beschreven in voorbeeld IX en er werden 13 g
<EMI ID=98.1>
Smeltpunt: 235oC
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
le hoeveelheid van ongeveer � g perchlorylfluoride ingeleid bij deze temperatuur en binnen een tijdsbestek van 4 uren. Verder werd gewerkt <EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
Smeltpunt: 223[deg.]C
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
VOORBEELD XVI
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
gewassen met water en onder vacuüm gedroogd. Opbrengst: 19,5 g.
Een monster, dat uit ether verd herkristalliseerd, had de navolgende f�rsische eigenschappen:
Smeltpunt: 211[deg.]C.
<EMI ID=115.1>
VOORBEELD XVII
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
chloorgas op dezelfde wijze zoals beschreven in voorbeeld XVI. Aldus
<EMI ID=118.1>
3,20-dion verkregen, waaruit, na kristallisatie uit methanol, 15 g kleurloze kristallen met de navolgende fysische eigenschappen werden verkregen:
Smeltpunt: 255[deg.]C
<EMI ID=119.1>
VOORBEELD XVIII
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
handeld met chloorgas, op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld
<EMI ID=122.1>
kristallisatie uit ether de navolgende fysische eigenschappen te bezitten:
Smeltpunt: 211[deg.]C (onder ontleding)
<EMI ID=123.1>
In de navolgende voorbeelden wordt toegelicht hoe de verbindingen,' verkregen onder toepassing van de uitvinding, omgezet kunnen vorden
<EMI ID=124.1>
gedurende 20 uren en vervolgens uitgegoten in vater en geneutraliseerd met kaliumcarbonaat. Na extractie met chloroform en kristallisatie uit
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
Op soortgelijke vijze werd door behandeling van het 6a-fluorepoxyde, dat verkregen was onder toepassing van de verkwijze volgens
<EMI ID=127.1>
21-acetaat verkregen.
In de volgende voorbeelden wordt verduidelijkt, hoe de verbindingen verkregen onder toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding omgezet kunnen worden in 9a-ongesubstitueerde corticoiden.
VOORBEELD XX
Aan een oplossing van 10 g van het 6a-fluor-epoxyde, dat verkre-
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
waterstofbromide toegevoegd. Na 30 minuten werd het reactiemengsel uitgegoten in vater, waardoor in kwantitatieve opbrengst het overeen-
<EMI ID=130.1>
in reactie gebracht met een dehalogenerend middel, zoals tributyltinhydride, waarna 7,5 g flurandrenolide-acetaat verden verkregen.
Op soortgeli jke wijze werden de 6a-fluor-epoxyden, verkregen <EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
son-diacetaat verkregen.