DE2916889C2 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 6α-Halogen-3-Keto-Δ↑1↑↑,↑↑4↑-pregnadienderivaten - Google Patents
Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 6α-Halogen-3-Keto-Δ↑1↑↑,↑↑4↑-pregnadienderivatenInfo
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- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von
prcgnadienen, insbesondere der 6ff-Fluorderivate gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
prcgnadienen, insbesondere der 6ff-Fluorderivate gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Bekanntlich werden diese Derivate gewöhnlich durch Behandlung von .43'5-Dien-3-ol-äthern, die von
.d4-3-Ketosteroiden abgeleitet sind, mit halogenierten elektrophilen Re.igentien hergestellt. Es wurde nun
gefunden, daß das gleiche Verfahren auch unter Verwendung von Jli4-3-Ketoverbindungen als Ausgangsmaterialien
erfolgreich durchgeführt werden kann.
Es ist aus der Literatur (US-PSen 35 06 650 und 36 29 299) bekannt, daß eine A M-3-Keto-Gruppierung nur in
der begrenzten Klasse der Derivate, die eine 11-Ketogruppe enthalten, enolisiert werden kann. Dies bedingt ein
kompliziertes Verfahren zur Umwandlung der 11-Ketogruppe in den aktiveren 1 ljS-Hydroxyverbindungen mit
oder ohne 9-Halogensubstituenten.
Die DE-OS 29 13 147 betrifft S-Acetoxy^llß-oxidopregna-M^-triene und -3,5-diene, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Umwandlung in 6ar-Halogenpregna-l,4-dien-3-one und -pregna^-en-S-one.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 3-Enolderivate von 9jS-ll>3-Oxido-.41'4-pregnadien-3-onen,
d. h. die 9AHj8-Oxido-^li3i5-pregnatrien-3-ol-3-äther, in hohen Ausbeuten hergestellt werden können,
indem das 9jff,ll/ö-Oxidosteroid mit Trialkylorthoformiaten unter geregelten Arbeitsbedingungen umgesetzt
wird. Die gebildeten 3-Enolderivate werden dann unter Verwendung geeigneter Halogenierungsmittel, beispielsweise
N-Halogenamiden oder Perchlorylfluorid, zu den 6-Halogenderivaten halogeniert.
Die Halogenierung kann am vorher isolierten 3-Enolderivat oder direkt am Enolisierungsreaktionsgemisch
durchgeführt werden. Im letzteren Fall genügt es, nach beendeter Enolisierungsreaktion den größten Teil der
Lösungsmittel oder Reaktionsteilnehmer unter vermindertem Druck sorgfaltig zu entfernen und den Rückstand
im erforderlichen Lösungsmittel für die nächste Stufe zu lösen.
Durch die Erfindung ergibt sich der Vorteil, daß das in dieser Weise hergestellte 6-Halogenderivat allgemein
das α-orientierte Epimere oder wenigstens ein Gemisch ist, in dem das e-Epimere überwiegt.
Das neue Verfahren gemäß der Erfindung kann durch das folgende Schema dargestellt werden:
CH2R
r— W
R'O
(I)
CH2R
Hierin sind
R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest,
R' ein Alkylrest,
Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe,
W ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder ein Methylrest,
X ein Halogenatom.
Wenn in der Ausgangsverbindung (I) Z eine Hydroxylgruppe und W eine α-orientierte Hydroxylgruppe ist,
können diese cis-Diole mit einem Molekül eines Ketons oder eines Aldehyds unter Bildung einer 16a, 1 Ta-Acetal-
oder -ketalgruppe kondensiert werden.
a) Zu einer Suspension von 10 g 9j!Ul/K)xido-16ff,17if,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,]7-acetonid-21-acetat
in 50 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Methylorthoformiat und 20 ml absolutem Methanol werden
400 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach Auflösung des
AusgangsTiaterials wird das Reaktionsgemisch insgesamt 6 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 1 ml Pyridin wird
die Lösung unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei 5 g
S-Methoxy-^lljß-oxido-loir.nff^l-trihydroxypregna-l^.S-trien^O-on-loJT-acetonid^l-acetat vom
Schmelzpunkt 172°C erhalten werden.
Xlx°H 250 πΐμ und 320 ΐημ (ε = 2900 bzw. 4150).
[a]D-164° (Dioxan).
[a]D-164° (Dioxan).
A b) In eine Lösung von 3 g dieser Verbindung in 60 ml Pyridin läßt man 10 Minuten Perchlorylfluorid perlen.
'f Nach Entfernung des überschüssigen Reagenz durch Einleiten von Stickstoff wird die Lösung in Eiswasser
ί gegossen. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen, getrocknet und aus Methanol kri-
50 stallisiert, wobei 2 g 6ff-Fluor-9/Uljß-oxido-löö-JTff^l-trihydroxipregna-l^-dien-S^O-dion-lo.n-acetonid^ 1 -
; acetat, Schmelzpunkt 232°C.
Λ 246 nm (c = 15 900)
Ia]0 +59° (Dioxan), erhalten werden.
c) Eine Lösung von 2 g des gemäß Beispiel 1 (a) hergestellten 3-Methyl-enoläthers in 40 ml Aceton wird mit
0,4 g wasserfreiem Natriumacetat, 6 ml Wasser und 1,06 g N-Chlorsuccinimid behandelt. Das Gemisch wird
über Nacht gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen,
getrocknet und mit Methanol verrieben, wobei 1,5 g oar-Chlor^lljß-oxido-loa.nff^
dienO^O-dion-lo.n-acetonid^l-acetat vom Schmelzpunkt 1990C erhalten werden.
Amax 247 τημ (c = 14 500)
[a]D +53° (Dioxan).
[a]D +53° (Dioxan).
' Beispiel 2
Auf die in Beispiel la beschriebene Weise wird das 21-Acetat von 9jß,ll/?-Oxido-16a-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion
mit Methylorthoformiat umgesetzt. Nach Entfernung des größten Teils der Lösungs-
- .,g.,.---"Ii-JJi^
mittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Pyridin gelöst und auf die in Beispiel 1 b beschriebene
Weise mit Perchlorylfluorid behandelt, wobei 6a-Fluor-9JM^oxido46a^methyI-214iydroxypregna-l,4-dien-
m 3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 178°C erhalten wird.
j
Weise mit Perchlorylfluorid behandelt, wobei 6a-Fluor-9JM^oxido46a^methyI-214iydroxypregna-l,4-dien-
m 3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 178°C erhalten wird.
j
[a]D +87° (Dioxan).
55
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 6ff-Halogen-3-keto-^It4-pregnadienderivaien der Formel
CH2R
—W
in der R und Z Wasserstoff oder Hydroxylgruppen oder von Carbonsäuren mit bis 9 C-Atomen abgeleitete
Acyloxygruppen sind oder, wenn Z eine Hydroxylgruppe und W eine α-orientierte Hydroxylgruppe ist,
gemeinsam eine Gruppe der Fonnei
CH3
CH3
bilden können, W Wasserstoffoder eine Hydroxylgruppe oder ein Methylrest und Xein Halogenatom, insbesondere
Fluor und Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein3-KetcK41>4-pregnadienderivat der
Formel
CH2R
0)
in der R, Z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Irialkylorthoformiat in Gegenwart
eines sauren Katalysators zum entsprechenden 3-Enolderivat der Formel
CH2R
CO
(U)
R'O
umsetzt, in der R, Z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben und R' ein Alkylrest ist, und
das 3-Enolderivat mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zur gewünschten Verbindung III umsetzt.
2. Verbindungen der Formel
αν)
CH3O
in der R, Z und W die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
3. 3-Methüxy-9jS,lljS-oxido-16fi, na^l-trihydroxypregna-U.S-trien^O-on-lö.n-acetonid^l-acetat.
4. S-Methoxy-PjS.lljS-oxido-nff^l-dihydroxy-loe-methylpregna-l^.S-trien^O-on^l-trimethylacetat.
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