CH639981A5 - Procedimento per la preparazione di 6-alfa-alo-3-cheto-delta-1,4-pregnadieni. - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo procedimento per la preparazione di noti ô-alfa-alo-S-cheto-A1'4--pregnadieni di formula generale III:
CH,R
I 2
CO
X
dove R e Z rappresentano un idrogeno o un ossidrile o un gruppo acilossi;
W rappresenta un idrogeno o un ossidrile o un gruppo metile;
o Z e W, presi insieme, rappresentano un gruppo
0-^ ^CH,
3
—-o^ ch3
X rappresenta un alogeno,
che sono importanti intermedi nella sintesi di numerosi prodotti farmaceutici.
Aprendo infatti nel modo convenzionale l'anello epossidico di tali 6-alfa-alo-A1,4-3-cheto derivati con acidi alo-genidrici, si ottengono facilmente i corrispondenti 6-alfa-9--alfa-d'ialo-11 ß-ossi-A1,4-pregnadien-3-oni altamente attivi.
Diversi metodi sono noti nell'arte per la preparazione dei composti di formula III.
La maggior parte di essi usa come materiale di partenza un intermedio preparato dalla Diosgenina a mezzo di numerosi passaggi tutti di difficile realizzazione su larga scala industriale. Le sopraddette difficoltà derivano principalmente dall'introduzione di una funzione ossidrilica nella posizione 11 della molecola stereoidea mediante un processo microbiologico e dall'introduzione di un doppio legame nella posizione 1, 2.
La susseguente alogenazione, inoltre, fornisce praticamente solo i 6ß-alogeno derivati che devono essere epime-rizzati a 6-alfa-alogeno derivati in un passaggio successivo.
Un vantaggio del procedimento dell'invenzione risiede nell'uso di materiali di partenza quali i 9ß,llß-ossido-A1'4--3-cheto steroidi (Formula I) facilmente accessibili per sintesi dal prednisolone che già contiene un gruppo ossidrile in posizione 11 ed un doppio legame in posizione 1, 2.
È anche noto dalla letteratura (U.S. Patent N. 3 506 650 e U.S. Patent 3 629 299) che è possibile enolizzare il rag-
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gruppamento A1,4-3-chetonico solamente nella limitata classe di derivati aventi un gruppo chetonico in posizione 11. Ciò implica però successivi laboriosi processi per trasformare il gruppo chetonico in 11 nei più attivi llß ossi derivati con o senza un. sostituente alogenato in posizione 9 alfa.
È stato ora sorprendentemente trovato che i 3-enolde-rivati di 9ß,llß-occido di A1,4-pregnadien-3-om, ad esempio i 9ß,llß-ossid'o-A1'3'5-pregnatrien-3-oli 3-esteri o 3-eteri, possono essere preparati con alte rese ponendo a reagire in condizioni controllate i 9ß,llß-ossido-A1'4-3-cheto steroidi con un opportuno agente esterificante o eterificante, come anidridi aciliche, isopropenil acetato, trialchilorto-formiati. I 3-enol-derivati, una volta formati, sono quindi anlogenati a 6-aloderivati usando adatti agenti alogenati, come N-alo-amidi, perclorilfluoruro ecc.
La reazione di alogenazione, che fornisce l'epimero a orientato o una miscela in cui l'epimero a è predominante può essere condotta sui 3-enol-derivati previamente isolati oppure direttamente sulla miscela della reazione di enolizzazione. In questo caso è sufficiente, una volta completata la reazione di enolizzazione, rimuovere accuratamente dalla miscela di reazione la maggior parte dei solventi o reattivi sotto vuoto e di sciogliere il residuo nel solvente richiesto per condurre la successiva reazione.
Il nuovo processo oggetto di questa invenzione è rappresentato dal seguente schema:
io
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II
x in dove:
R rappresenta un idrogeno o un ossidrile o un gruppo acilossi;
R' rappresenta un radicale acilico o alchilico;
Z rappresenta un idrogeno o un ossidrile o un gruppo acilossi;
W rappresenta un idrogeno o un ossidrile o un metile;
X rappresenta un alogeno, preferibilmente fluoro o cloro.
In particolare:
quando nel composto di partenza (I) Z è un ossidrile e W è un ossidrile alfa-orientato questo cis-diolo può essere condensato con una molecola di un chetone o di un'aldeide dando luogo a un raggruppamento 16-alfa, 17-alfa--acetalico o chetalico, quando R oppure Z, oppure W alfa--orientato sono presenti nel composto di partenza (I) come ossidrili, e il processo di enolizzazione del A1,4-3-ketone consiste in una enol-esterificazione, le precedenti funzioni ossidriliche subiscono la reazione di acilazione e sono presenti nei composti di formule II e III come gruppi aciloilici nei quali il residuo acilico è lo stesso dell'agente enol-esteri-ficante impiegato.
Tali gruppi acilossi, a seconda del prodotto finale derivato, possono essere o mantenuti o rimossi, mediante procedimenti convenzionali, per dare i corrispondenti alcooli liberi.
L'invenzione è illustrata dai seguenti esempi, ma non si intende limitata agli stessi.
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Esempio 1
a) Una soluzione di 9ß,llß-ossido-16 alfa, 17 alfa-21--triossi-pregna-l,4-dien-3,20-dione 16,17-acetonide 21-ace-tato (10 gr.) e ac. p.toluensolfonico monoidrato (1,5 gr.) in 50 isoprenile acetato (200 cc.) è distillata lentamente per 10 ore mantenendo il volume di reazione intorno ai 100 cc. mediante periodica aggiunta di isopropenile acetato.
La soluzione è lasciata raffreddare fino a temperatura ambiente e quindi trattata con 10 gr. di sodio bicorbonato. 55 II reagente in eccesso è eliminato per distillazione sotto vuoto e il residuo è sbattuto con etere e acqua.
Si separano gli strati e lo strato acquoso è estratto per due volte con etere.
Gli strati eterei riuniti vengono lavati con acqua, quindi 60 con soluzione satura di sodio cloruro e asciugati su sodio solfato. La soluzione eterea è quindi concentrata sotto vuoto e il residuo ripreso con metanolo; si ottiene in tal modo il 3, 21-diacetossi-9ß,llß-ossido-16alfa, 17alfa-dios-si-pregna-l,3,5-trien-20-one-16,17-acetonide sotto forma cri-65 stallina, che viene isolato per filtrazione (10 gr.) p.f. 182°C X £oh 211 nm e 311 nm (s = 10.350 e 5.600 rispettivamente)
[a]D —195° (Diossano)
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b) Il composto ottenuto sopra (9,5 gr.) viene sciolto in 400 cc. di tetraidrofurano contenente il 20% di acqua. Nella soluzione si gorgoglia lentamente fluoruro di perclo-rile per 45 minuti. L'eccesso di reagente viene eliminato mediante gorgogliamento di azoto e la soluzione viene concentrata sotto vuoto, per eliminare la maggior parte di solvente. Il residuo è estratto con etere, gli estratti eterei riuniti sono lavati con una soluzione al 5 % di sodio bicarbonato, quindi con acqua.
Dopo asciugamento su solfato sodico il solvente è allontanato per concentrazione sotto vuoto e il residuo viene triturato con metanolo.
Si ottiene in tal modo il 6 alfa-fluoro-9ß-ossido-16alfa, 17 alfa, 21-triossipregna-l,4-dieni-3,20-dione 16, 17-aceto-nide 21-acetato cristallino (7 gr.)
p.f. 232°C (con decomp.)
A ®°H 246 nm (e = 15,900)
[a]D +59° (Diossano)
Esempio 2
Cin que grammi di 9ß,llß-ossidö-17alfa, 21-diossi-preg-na-l,4-dien-3,20-dione sono fatti reagire con isopropenile acetato esattamente come descritto nell'esempio la.
Dopo eliminazione del reagente il residuo è sciolto in tetraidrofurano acquoso (200 cc.) e trattato con fluoro di perclorile secondo il procedimento descritto nell'esempio lb, ottenendosi così il 6alfa-fiuoro-9ß,llß-ossido-17-alfa,21-di-ossipregna-l,4-dien-3,20-dione 17,21-diacetato (3,4 gr.) p.f. 224°C (con decomp.)
/. ^°H 247 nm (e = 15.300)
[x]n +3; 14° (Diossano)
Esempio 3
Dodici grammi di 9ß,llß-ossido-16 alfa-metil-17 alfa, 21-diossipregna-l,4-dien-3,20-dione sono posti a reagire come descritto nell'esempio 2.
Il 6 alfa-fluoro-9ß,llß-ossido-16alfa-metil-17alfa, 21--diossi-pregna-l,4-dien-3,20-dione 17, 21-diacetato grezzo (8.7 gr.) viene sospeso in una miscela di cloruro di metile-ne-metanolo e trattato in atmosfera di azoto con una quantità catalitica di potassa metanolica a temperatura ambiente per 90 minuti. Dopo neutralizzazione con acido acetico al 10% la soluzione è concentrata sotto vuoto e il residuo è cristallizzato da metanolo. Si ottiene in tal modo il 6 alfa--fluoro-9ß, llß-ossido-16 alfa-metil-17 alfa, 21-diossipre-gna-1.4-3.20-dione (6,5 gr.)
p.f. 268°C (con decomp.)
/. ™°H247 nm (e = 36.150)
[aln +31° (Dimetilformamide)
Esempio 4
a) Una sospensione di 9ß,llß-ossidö-16alfa, 17alfa, 21-Triossipregna-l,4-diene-3.20-dione 16,17-acetonide 21--acetato (10 gr.) in tetraidrofurano (50 cc.), metilortoformia-to e metanolo assoluto (20 cc.) viene trattata con ac.p. to-luen-solfonico (400 mg) e agitata a temperatura ambiente. Il prodotto di partenza passa in soluzione gradatamente e la miscela viene tenuta sotto agitazione per circa 6 ore.
Si aggiunge piridina (1 cc.) e la soluzione viene concentrata sotto vuoto.
Si ottiene un residuo che viene ripreso con metanolo e cristallizzato dallo stesso solvente. Si ottiene così il 3-me-tossi-9ß, llß-ossido-16 alfa, 17 alfa, 21-triossipregna-l,3,5--trien-20-one-16, 17-acetonide 21-acetato (5 gr.)
p.f. 172°C
X 250 nm e 320 (s = 2,900 e 4.150 rispettivamente) [a]D —164° (Diossano)
b) In una soluzione del composto precedente (3 gr.) in piridina (60 cc.) si fa gorgogliare lentamente fluoruro di perclorile per 10 minuti. Dopo eliminazione dell'eccesso di reattivo mediante spostamento con azoto, la soluzione è versata in acqua e ghiaccio.
Il solido cristallino è filtrato, lavato a fondo sul filtro con acqua, asciugato e cristallizzato da metanolo ottenen* dosi in tal modo il 6alfa-fluoro-9ß, llß-ossido-16alfa,
17alfa, 21-triossipregna-l,4-dien-3,20-dione 16,17-aceto-nide 21-acetato (2 gr.) identico a quello ottenuto nell'esempio lb.
c) Una soluzione del precedente 3-metil-enoletere ottenuto al punto a) (2 gr.) in acetone (40 cc.) è trattata con sodio acetato anidro (0,4 gr.) acqua (6 cc.) e N-clorosucci-nimide (1,06 gr.). La miscela è tenuta sotto agitazione per una notte quindi precipitata in acqua e ghiaccio. II precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato bene con acqua, asciugato e triturato con metanolo dando ini tal modo il 6alfa-Cloro-9ß, llß-ossido-16alfa, 17alfa, 21-triossipre-gna-l,4-diene-3,20-dione 16,17-acetonide 21-acetato (1,5 gr.) p.f. 199°C
*ma°H 247 nm (e = 14.500)
[a]D +53° (Diossano)
Esempio 5
Secondo quanto descritto nell'esempio 4a, si pone a reagire il 21acetato di 9ß, llß-ossido-16 alfa-metil-21ossipre-gna-l,4-dien-3,20-dione con metil ortoformiato. Dopo aver eliminato la maggior parte dei solventi sotto vuoto il residuo è sciolto in piridina e trattato con fluoruro di perclorile come descritto nell'esempio 4b, ottenendosi in tal modo il 6 alfa-fluoro-9ß,llß-ossido-16 alfa-metil-21ossipre-gna-1,4-dien-3,20-dione 21-acetato:
p.f. 178°C
[a]D +87° (Diossano)
Esempio 16
Operando come descritto nell'esempio 2 ed impiegando come prodotto di partenza il 9ß, llß-ossido-16ß-metil--17alfa-ossipregna-l,4-dien-3,20-dione si ottiene il 17-ace-tato di 6 alfa-fluoro-9ß,llß-ossido-16ß-metil-17aIfa-ossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione.
p.f. 212°C (con decomp.)
X m™ 246 nm (e = 15.500)
[a]D +41,2° (Diossano)
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Claims (5)
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- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'agente esterificante è un anidro aci-lico o un isopropenil acetato.2RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di 6-alfa-alo-3--cheto-A1,4-pregnadieni di formula generale III:(jH2RXdove R e Z rappresentano un idrogeno o un ossidrile o un gruppo acilossi;W rappresenta un idrogeno o un assidrile o un gruppo metile;o Z e W, presi insieme, rappresentano un gruppo 0\ ^CH0/-cC 3—-o^ CHjX rappresenta un alogeno,caratterizzato dal fatto che composti di formula gene-co dove R, Z e W sono come sopra definiti, vengono fatti reagire con agenti esterificanti o eterificanti, in presenza di un catalizzatore acido, ed i composti risultanti di formula generale II: pu rR1dove, R, Z e W sono come sopra definiti ed R' è un al-chile o acile inferiore, vengono alogenati con un agente alogenante per ottenere i composti desiderati.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che l'agente eterificante è un trial-chil ortoformiato.
- 4. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 a 3, caratterizzato dal fatto che il catalizzatore acido è l'acido p-toluensolfonico.
- 5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 a 4, caratterizzato dal fatto che l'agente alogenante è una N-alo-amide e perclorile fluoruro.
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