JPS591720B2 - ６−ハロ−プレグナン化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−ケト−９β・１１β−オキシド−Δ１゜４
−プレグナジエン誘導体を適当なエーテル化剤と反応さ
せてエノール誘導体を得、次いでハロゲン化剤と反応さ
せて６α−ハロ一３−ケトΔ１゜４−プレグナジエン誘
導体を得ることからなる新規な製造方法に関する。

本発明は、Δ１゜４−３−ケトープレグナジエンの６α
−ハロ誘導体、特に６α−フルオロ誘導体の如き高活性
ステロイド化合物を製造する新しい方法に関する。

そのような誘導体は通常Δ４−３−ケト−ステロイドか
ら誘導されたΔ３゜５−ジエン一３−オールのエステル
又はエーテルをハロゲン化された親電子的試薬で処理す
ることによつて製造されることは知られている。

今回、我々は同じ方法がΔ１゜４−３−ケト化合物から
出発して成功的に成し遂げ得ることを見出した。

１１−ケト基を有する誘導体のうち限定された化合物に
おいてのみ、Δ１゜４−３−ケトをエノール化できるこ
とは文献（米国特許３５０６６５０及び米国特許３６２
９２９９）により知られている。

この事実は１１−ケト基がより活性な１１βヒドロキシ
化合物に（９−ハロ置換体を伴つて又は伴わずに）変換
する複雑な過程を含んでいる。

我々は驚くべきことに、制御された操作条件下９β・１
１β−オキシド−Δ１゜４−プレグナジエン一３−オン
の３エノール誘導体つまり９β・１１β−オキシド−Δ
１゜３゜５−プレグナトリエン一３−オールの３−エー
テルは９β・１１β−オキシド−ステロイドと、オルト
ギ酸トリアルキルエステルの如き適当なエーテル化剤の
反応によつて、高収率で製造できることを見出した。３
−エノール誘導体をいつたん生成せしめ、次いでＮ−ハ
ロアミド、フツ化過クロリル、その他の如き適当なハロ
ゲン化剤を用いて６−ハロ一誘導体にハロゲン化する。

このハロゲン化は、予め単離された３−エノール誘導体
に対して、又は直接にエノール化反応混合物に対して実
施することができる。

この場合、エノール化反応が完了した後、ほとんどの溶
媒又は反応物質を真空下、注意深く除去し、残留物を次
の工程に用いられる溶媒の中に溶解することが重要であ
る。

本発明の製造法においては、９β・１１β−オキシド−
Δ１゛４−３−ケト−ステロイドの３−エノールエーテ
ルの如き新規ステロイド中間体が、製造過程において生
成する。

Δ１゜４−３−ケトステロイドの６−ハロ誘導体製造の
簡易な製法を提供することが本発明の目的である。

本発明の利点は、このようにして製造された６−ハロ誘
導体が一般に、α配位のエピマーか又は少なくともα一
エピマ一を主体とする混合物であることである。６α−
ハロ一Δ１゜４−３−ケト誘導体のようなもののエポキ
シ環をハロゲン化を起す酸を用い、通常の方法で開環す
ると、対応する高活性６α・９α−ジハロ一１１β−ハ
イドロキシ−Δ１゜４プレグナジエン一３−オンが容易
に得られる。

所望の最終生成物が９の位置に置換基を有しない６α−
フルオロ誘導体である場合は、エポキシドの開環はフツ
化水素酸とは別のハロゲン化を起す酸で行われ、そして
反応生成物の９−ハロ誘導体は当業において知られてい
る方法による脱ハロゲン化を受ける。本発明の目的であ
る新製法は下記の式 （式中、Ｒはアセトキシル基であり；Ｚは水素またはｗ
といしつしよになつてで示される基であり つしよになつて ；Ｗはメチル基またはｚとい で示される基である；Ｘはハロゲンである）で表わされ
る。

出発化合物（１）において、ＺとＷがいつしよになつて
形成するで示される基は、Ｚがヒドロキシ基でｗがα配
位のヒドロキシ基のシスジオール化合物をケトンの１分
子と縮合して得られるものである。

下記の実施例で本発明を説明する。

実施例 １ （ａ）テトラヒドロフラン５０ｍ１１オルトギ酸トリメ
チルエステル１０ｍ１及び無水メタノール２０ｍ１中の
９β・１１β−オキシド−１６α・１７α・２１−トリ
ヒドロキシプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオ
ン１６・１７−アセトニド２１−アセテート（９β・１
１β０ｘｉｄ０−１６α・１７α・２１ ｔｒｉｈｙｄｒ０ｘｙｐｒｅｇｎａ−１・４−Ｄｉｅｎ
ｅ−３・２０−ＤｌＯｎｅ−１６・１７−ＡｃｅｔＯｎ
ｉｄｅ−２１一Ａｃｅｔａｔｅ）１０７の懸濁液にｐ−
トルエンスルホン酸４００ηを加え、そしてこの混合物
を室温で攪拌する。

出発物質は溶解する。

そしてこの反応混合物を総計６時間攪拌する。ピリジン
１ｍ１を加え、そしてこの溶液を減圧下蒸留する。

残留物をメタノールから結晶化して３−メトキシ−９β
・１１β−オキシド−１６α・１７α・２１−トリヒド
ロキシプレグナ一１・３・５−トリエン一２０−オン−
１６・１７アセトニド一２１−アセテート（３−Ｍｅｔ
ｈＯｘｙ一９β・１１β−０ｘｉｄｅ−１６α・１７α
・２１−ＴｒｉｈｙｄｒＯｘｙｐｒｅｇｎａ−１・３・
５一Ｔｒｉｅｎｅ−２０−０ｎｅ−１６・１７ａｃｅｔ
０ｎｉｄｅ−２１−Ａｃｅｔａｔｅ）５ｇｒを得る。

Ｍ．Ｐ．ｌ７２゜ＣλＥｔＯＨ２５Ｏｍμ及び３２０ｍ
μ（各々εＭａｘ２９ＯＯ及び４１５０） 〔α〕Ｄ−１６４５（ＤｉＯｘ） （ｂ）ピリジン６０ｍ１中の上記化合物３ｇｒの溶液に
フツ化過クロリルを１０分間泡立てて吹き込む。

窒素の泡立て吹込みによる過剰の試薬の除去後、この溶
液を氷水に注ぐ。結晶状の固体を濾過し、水でよく洗い
、乾燥し、そしてメタノールから結晶化して６α−フル
オロ−９β・１１β−オキシド−１６α・１７α・２１
−トリヒドロキシプレグナ一１・４−ジエン一３・２０
−ジオン−１６・１７アセトニド一２１−アセテート（
６α一ＦｌｕＯｒＯ−９β・１１β−０ｘｉｄｅ−１６
α・１７α・２１−ＴｈｉｈｙｄｒＯｖｐｒｅｇｎａ−
１・４ｄｉｅｎｅ−３・２０−ＤｉＯｎｅ−１６・１７
一ＡｃｅｔＯｎｉｄｅ−２１−Ａｃｅｔａｔｅ）２ｇｒ
を得る。

（ｃ）アセトン４０ｍ１中の（ａ）で得られた上記３−
メチル−エノールエーテル２ｇｒを無水酢酸ナトリウム
０，４ｇｒ、水６ｍｅ及びＮ−クロルスクシンイミド１
．０６ｇｒで処理する。この混合物を一夜攪拌し、次い
で氷水に注ぐ。沈澱を濾過により集め、水でよく洗い、
乾燥し、そしてメタノールで摩砕して６α−クロル９β
・１１β−オキシド−１６α・１７α・２１−トリヒド
ロキシプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン１
６・１７−アセトニド一２１−アセテート（６α−Ｃｈ
ｌＯｒＯ−９β・１１β−０ｘｉｄｅ−１６α・１７α
・２１ｔｒｉｈｙｄｒ０ｘｙｐｒｅｇｎａ−１・４−Ｄ
ｉｅｎｅ−３・２０−ＤｌＯｎｅ−１６・１７−Ａｃｅ
ｔＯｎｉｄｅ−２１ａｃｅｔａｔｅ）１．５ｇｒを得る
０Ｍ．Ｐ．１９９゜Ｃ λＮｌａｘ２４７ｍμ（ε−１４５００）〔α〕Ｄ＋５
３７（ＤｉＯｘ） 実施例 ２ 実施例１ａで述べられている通りに、９β・１１β−オ
キシド−１６α−メチル−２１−ヒドロキシプレグナ一
１・４−ジエン一３・２０−ジオンの２１−アセテート
（２１−ＡｃｅｔａｔｅＯｆ９β・１１β−０ｘｉｄｅ
−１６α−Ｍｅｔｈｙｌ−２１ｈｙｄｒ０ｘｙｐｒｅｇ
ｎａ−１・４−Ｄｉｅｎｅ−３・２０ｄｉ０ｎｅ）をオ
ルトギ酸メチルエステルと反応する。

真空下溶媒の大部分を除去した後、残留物をピリジンに
溶解し実施例１ｂで述べたのと同様にフツ化過クロリル
で処理し６α−フルオロ−９β・１１β−オキシド−１
６α−メチル−２１−ヒドロキシプレグナ一１・４−ジ
エン一３・２０−ジオン−２１−アセテート（６α−Ｆ
ｌｕＯｒＯ−９β・１１β−０ｘｉｄｅ−１６α−Ｍｅ
ｔｈｙｌ−２１ｈｙｄｒ０ｘｙｐｒｅｇｎａ−１・４−
Ｄｉｅｎｅ−３・２０ｄｉ０ｎｅ−２１−Ａｃｅｔａｔ
ｅ）を得る。Ｍ．Ｐ．ｌ７８℃〔α〕ｏ＋８７℃（Ｄｉ
Ｏｘ） 通常の方法によるフツ化水素との反応により上記化合物
はジフルコルトロンの２１−アセテート（２１−Ａｃｅ
ｔａｔｅＯｆＤｉｆｌｕｃＯｒｔＯｌＯｎｅ）に変化さ
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアセトキシル基であり；Ｚは水素またはＷ
   といつしよになつて▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基であり：Ｗはメチル基またはＺといつしよ
   になつて▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基である） の３−ケト−Δ＾１＾・＾４−プレグナジエン誘導体を
   エーテル化剤と、酸触媒の存在下、反応させて対応する
   構造式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（II）
   （式中、Ｒ、Ｚ及びＷは上述の意味を有し；そしてＲ′
   はアルキル基である）の３−エノール誘導体を得、そし
   てこれを次いでハロゲン化剤と反応させて次式（III）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ
   、Ｚ及びＷは上述の意味を有し；Ｘはハロゲンである。 ）で示される６α−ハロ−３−ケト−Δ＾１＾・＾４−
   プレグナジエン誘導体を得ることを特徴とする６−ハロ
   −プレグナン化合物の製造法。