PT102628B

PT102628B - Novo processo de preparação de flumetasona e do seu análogo 17-carboxilo androsteno

Info

Publication number: PT102628B
Application number: PT102628A
Authority: PT
Inventors: Joao Emerico Villax; Zita Maria De Mouro Vaz Azevedo Mendes
Original assignee: Hovione Farmaciencia S A
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2001-06-12
Publication date: 2010-09-09
Also published as: ES2338768T3; CN1531544A; PL367843A1; CA2450661A1; RU2260596C1; ZA200309656B; RU2004100309A; CY1109960T1; WO2002100878A1; PT102628A; JP2004534795A; CN1244593C; DK1395603T3; EP1395603A1; NO20035517D0; IL159343A; CA2450661C; JP4095018B2; ATE460422T1; DE60235625D1

Abstract

NOVO PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE 21-ACETATO DE FLUMETASONA NUMA SEQUÊNCIA DE REACÇÃO EFICIENTE E DE RENDIMENTO E PUREZA ELEVADOS, E A SUA HIDRÓLISE E OXIDAÇÃO SIMULTÂNEA PARA PREPARAR 6Α,9Α-DIFLUORO-11Β,17Α-DIHIDROXI-16Α-METIL-17Β-CARBOXILANDROSTA-1,4-DIENO-3-ONA DE PUREZA ELEVADA.

Description

A fiumefasana, ^Oa^dífíuuro^^metílprednisoícna, foi pela primeira. vez descrita em 1982. È um ccrticoesteróide difmorado com uma actividade anti-inflamalòria incrementada, mas do ponto de vista clinico-a sua aplicação ê menos frequente,

A sua preparação económica a nível industriai ó actualmente cada vez mais importante devido ao facto de ser uma matéria pnma de eleição de novos difluoroV-carboxilo androstenos de grande importância clínica.

A fiumetasona foi pela- primeira vez descrita na patente norte-amaricana USP 3,499,016 (1962)0, entre outras, na patente britânica 982,292 (1970)..

As novas técnicas sintéticas desenvolvidas desde. 1970 naturalmente permitem a produção da flumstasona com um-reduzido número de passos e ccm um rendimento francamente mais elevado dô que cs processos acima citodos.

presente invento refere-se a um novo processo para- a preparação eficiente de 8u .9u 'diOuorc-11 β< 1 Zu-dihidroxí-l 6a-msrii-17(><.arbcxi-androsta-1,4-dlen-o~3-ona. também conhecido como hidroxiâcido'', excelente maíène puma para a produção de fiuvcasona. e de outros novos compostos anfMnflamaíórios da série- andros-ta*

1,4-dieno. Este ^::hidraxíácido^!í foi descrito e reivindicado na patente norte-americana USP 3,636,910, com prioridade da 1968.

A patente EP 0: 610 136 81 (1994) descreve: uma nova via sintética pare a preparação do chamado “hidroxiácido”. No entanto, o presente invente representa de maneira surpreendente vantagens consideráveis em reíaçãe ao processo descrito na referida patente, nomaadamente:

a sequêncja da: reacção é reduzida: por um passo químico s peia eliminação do passo de desolvatação de 6a_s9a-difluorc-11 β,17a~dihídroxi 16u~metii 17βmetoxmarbonil androsta-1 .d-dieno-B-ona, um passo adicionai da produção,.

o presente processo evita o uso de um reagente ahamente tóxico, ou seja o sulfato de dimetiio,

permita a desaoetiíaçãa a cxideçao simultânea da cadeia lateral do pregnano formando directamente o derivado androstan equivalente, maior rendimento do hidroxiéoido cem excelente pureza.

Enquanto que, segundo o presente invento, todos os passos da reacção, excepta o último, são realizados na série pragnanc, permitindo assim uma eficíénté preparação da fiumetasona, a sequéncm da reacção descrita na EP 0 610 138 81 transforma: a matéria prima da partida comum de ambos os processos desde o primeiro passo na sérm androstanç_; a»

Segundo o presente invente, á preparação da flumetasona e do seu análogo 173carboxiio androsteno segue os seguintes passos:

a) O composto da: matéria prima de partida da fórmula:

é feito reagir com cloreto de benzoílo para obter o composto cova da fórmula:

b) Em seguida, faz-se reagir o benzoato da fórmula (íll a) com um agente de fluoraçào eiectrofílico para introduzir o fíuor na posição C6, que fornece o composta novo de fórmula.

Em seguida, forma-se © ocmpcsto desprotegido -em: C3 da fórmula:

o

di O composto (IV) é então feito reagir wm ácido fluorídrico para fornecer a numetasona 21 -acetato:

em que Ré um resto de ácido acético, ou seja 21 -acetato de^: &xM-difiuorò~ 11 β, 17 α,21 4π&0ΓθχΕ16α^ό1ΗγΙρΓβ9η8··1,4ΌΙοηο·-3,20··0ΐοη8.

ei) Em seguida, este composto é hidrolizado com- hidróxido de potássio metenólino pera fornecer a fíumeiasona álcool em que R é hidrogénio.

e2) Alternativamente, a flumelasona 21-acetate é reagida com .hidróxido de potássio, metenoi e água oxigenada, fornecendo direotamente o composto desejado, ou seia o '‘hídroxiàcido’·’. da formula:

Assim, o presente inventa permite a transformação- da flumetasona acetato direclamente no composto (i).

w

Os dois novos compostos Hl a) o lilb) estão representados peia formula geral (V) na reivindicação 7,

O composto 0) pode ser também obtido polo processo conhecido do patente norteamericana USP 3,636,010, processo agora no domínio público, partindo da flumetasona,

A matéria prima para a sequência da reacçâo acima é um produto comercial, utilizado na preparação de corticoesterôides, tais como a dexametasona e icomatasona..

Para poder introduzir o fluor em C6 por um agente de fluoraçào eleclrofílico, é necessário activar a posição C6. Assim, o grupo 3-ce(o é enolízado por um cloreto de um ácido carboxihoo aromático, formando um resíduo de éster er-óhco da fórmula -COR, em que R é aromática 0 composto de escolha para a enolizaçâo é o cloreto de benzoiío, que fornece- o composto da fórmula (Hl a) em presença dá uma amina terciária, tal como a piridina. 0 solvente preferido ê a N,IM’~ dimeiíiacefamida e a reacçao é efectuada a uma temperatura de bCF-SfFC, formando enolbenzoato- Δ3.5. Fazendo reagir o composto (Hl a) com um agente dá fluoração electrofílico, obtém-se o derivado 6-fluor. 0 agente de fluoração preferido é o i-cloromeíiM-êuorO' i ,4'diazomabiC:Cio[2.2.2joctarm bis(ielrafluoroborato). SeleoífluodF A fluoração em C6 a reai^ada, utilizando acetonitriío como solvente, em presença de água, a uma temperatura de -6*C ±2^cC.

Após a introdução do fluor em CS, o S-éster enóbco pode ser facilmente transformado no sistema 3-ceto-1.4-dieno, ou seja o composto (IV) A eliminação do éster enóllco é realizada por meio de uma solução aquosa de metabissulfito de sódio a de amónia.

Em seguida, a função 9,11-epoxi do cc-mpesto (IV) é feltá reagir com uma solução aquosa concentrada de ácido fluorldrico ou ainda uma solução de HF dissolvido em N.M^dimetiiformamrda por processos bem conhecidos “per se^a a uma temperatura inferior a 25*C. Quando a presença do composto (IV) é nsaligivei, deita-se a mistura da reacção sobre gelo e amónia a fim de neutralizar o ácido flucridrico e precipitar a flumetasona 2t-acetato com um rendimento e pureza elevados. Naturalmente, o produto ass:m abudo pode ser amca recnsiai-zacc por exemplo de metanos Este poce ser hidrolizado por qualquer um dos processos conhecidos a fim de obter a fiumetasona álcool livre. Um dos processos preferidos e realizado por hidróxido de potássio melanólico desgaseiflcado a uma temperatura entre -1ο°0 e -·0^ί:0. Após 1 hora de reacção, começa-se a controlar o fim da reacçâo por HPLC, que se considera completa quando o produto de partida for inferior a i %>.

Para realizar esta oxidação degradativa segunde a arte anterior, suspende-sa a flumetasona em tetrahidrofurano, à qual se junta, gota-a-gota, uma solução do agente de oxidação. O substrato começa a dissolver-se e a seguir precipita de novo. Esta oxidação realiza-se, de preferência, a 20'0. por exemplo com ácido periódico. Ao fim do 1 hora de agitas3o começa-se a -controlar por HPLC o decorrer da reacção. que se considera \m o ma quando o composto de partida presente for inferior a 0,3%, a seguir, deifa-se o composto (I) sobre uma mistura dé scluçàc aquosa de meiabissulfito de sódio e geio.

Segunda .o presente inventa, é possível realizar a desacetílação e a oxidação simultânea da flumetasona 21-acetato com hidróxido de potássio metanóiíco e uma solução aquosa de peròxido de hidrogénio a uma temperatura do 10^ôC ±2^SC até se completar a reacção, fornecendo o hidroxiácido desejado, ou seja o composto (l;·, apus acidificaria a misturada reacção -com ácido clorídrico diluído até pH 2.

rendimento estequiométrico cumulativo da patente EP 0 610 138 B1 até obter o composto rl) sem recrlstalizaçâo é 48,9% partindo da 9,11|^póxido-l7m2idínídroxi-pragna-rt .rt-dlenu-B^Q-díona, enquanto que, segundo o presente processo, o rendimento esiequiométnco cumulativo é 62,4%, de acordo com os exemplos 1 b), 2 e 4, partindo dó 21-acetato de composto de partida acima. A fim de se obter uma comparação válida de rendimentos, primeiro acetifou-so o composto de partida da EP 0 810 138 BI com um rendimento-de 110% _:p/p e caloitou-se o rnndiméhto astequiomátrico cumulativo à base deste valor o dos exemplos 1 b), 2 e 4, que foi de 61,7%.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem. porém, limitar o seu âmbito

2Vaçetato de fellâ^óxidofewfluqr-17^ dfenpTOJO-dspna (Fórmula IV)

a) Em atmosfera inerte. dissolve-se 50 g de 21-acetâfo de 9,T1|~epóxído~ 17«_%21 -dihidraxÊ1&wmetilpregnanQ’1 fe-diano-OMO-diona em 25 mi de dimetiiacetamida (DMA) Adiciona-se 65 ml de pindina e aquece-se entre 80°C e 85°C com agitação. A esta temperatura adiçiona-se 33 mi de cloreto de benzollo. Ao abrigo da luz. agita-se durante 2-3 horas entre 80⁹C e 8S°C e quando a reacção estiver completa arrefece-se a 40^sC. Em seguida, a esta temperatura,, adici-ona-se 75 mi de metanol Amfa-se a 40^oC durante 36 minutos, ao fim dos quais se cmxa arrefecer entre 20*0 e 25°C. Precipita-se pera uma solução arrefecida entre 10*0 e 15°C contendo 1060 ml de água, 57,5 ml de ácido clorídnco e WO ml de dmiorcmatanc. As fases são separadas e a fase aquosa ê de novo extrafea com 100 mt de diotorometa.no. Em seguida, lava-se a fase orgânica com água: e eom uma solução aquosa de hidróxido de sódio Evapora-se o diclorometanc soó vácuo até óleo, e ao óleo obtido adiciona-se 150 ml da acetcnitrilo, arrefecido entre 0^ôC e 5^eC. Adiciona-se ientamente a solução de enolbenzoatc. sem deixar subir a temperatura acima de 5⁵C, a urna suspensão de 44,5 g de 1-ciOFO.mstil-4-fluoro-1,4dia£oniabiclclo(2 2.2]cctano bis(tetrafluorobcraío), (Seiectfíuofe), 175 ml de acetcnitrilo em 5 mi de água.

Quando a reacção de flucração estiver completa em C6 (Formula UI b)_:: praoipíta-se a suspensão aedando-a para uma solução contendo 100 ml de água, 1,2 g de metabissulfitc de sódio, 5 ml de amónia a 25¾ e 200 ml de diclorometano. Ajustase o pH. da solução á 7-5 e deixa-se agitar durante 30 minutos Em seguida, as fases são separadas e lava-se a fase orgânica com uma solução de amónia a 12,5%. Evapora-se o solvente orgânico sob vácuo até seco e substitui-se por metanol. O produto desejado cristaliza de metanol e ern seguida é filtrado e seco entre 4Q°C e 45^í5Q. Obtêm-se 40 g de 21-acetato de 9,11U-epãxfeo«8a-fluor-17a_t21dihidroxi-ISu-meliipregnano-l^-dieno-S.zO-diona com uma pureza por HPLC, em área, de 30%.

b) Repete-se o Exemplo 1 a), mae omite-se a extracção do 3-enol benzoato formado e adimuaa--se ientámeníe e directaments à mistura da reacção 44.5 g de Oeíectfiuom cnstais em quatro: porções. Quando o teor do composto de partida e Inferior a 1%, deita-se a mistura da reacção em 100 mi de água contendo 1,2 g de metabíssulfito de sôdm. A segmr ajusta-se o pH entre 7 e 7,5, agda-se aiinda durante 30 minutos, e depois fiilra-sa e lava-se o precipitado. Em seguida lava-se o produto assmi obtido, suspendendo-o em 150 mi de metanol com agitação. Apôs agitação durante 30 minutes. filtra-se e seca-se a uma temperatura entre 40*C e 45*0. Obtêm-se 46 g de 21-acetato de 9.1i3-epõxido-6a-fiuDro~i7a.,2idihidroxiISa-matii-pregna-IM-dseno-OMO-dmna com uma pureza de 91,6%.

EXEMPLO 2

3,26- diona (Fiumeiasona acetato)

Em atmosfera inerte. dissoive-se 36 g de 21-acetato do 9<l1p-epòxido-6a~flucr17a, 21 -díhídrexi-1 6a-metnprognanc-1 .4-disno-3_:20-diona, obtido no exemple antenor, em 380 mi do complexo ácido fluoridrico dimeiiiformamida (-64% p/p) à temperatura de 20^Q±3*C Agóa-se a esta temperatura durante 3 horas e preoipita-sa para uma solução de 3000 mi de água. 1000 mi de geia e 800 ml de amáma a 25%, mantendo durante a precipitação uma temperatura inferior a 25*0. Adiciona-se amónia até pH 4,5-5,0 e agita-se a este pH durante 1 hora. Fntra-se e lava-se com. ãgua atè pH neutro. Depois de seco, dissolve-se o produto numa mistura de 333 ml de diotorometano e 148 mi de metanol. Evapora-se o solvente até um volume de 89 mi O produto desejado cristaliza de metanol Depois de saco entre 4Q°C e 45^CC, obtém-se 29.2 g de 21-aoetato de 8u.,9a-dífiuofo-lΐρ,17α,21 ~trinidroxí~18m~ metiipregnano-1,4-dieno-3_;20-diona com uma pureza por HPLC, em área, de 95%.

EXEMPLO 3 (Flumetasona)

Em atmosfera inerte, díssoive-se em 140 mi de metanol, desgaseificado, 1,4 o de hidróxido de potássio e arrefece-se a solução entre 0°C e -5®C. Adiciona-se esta solução lentamente à suspensão de 28 g de 21-acetato-6a,9a~difluoro~11^,17adih:dro.xi-18u-maiilpregnano-1 4-dleno-3.20-diona. ootido no exemplo aniencr. em 700 mi de metanol desgaseiflcado. Agita-se durante 1-2 horas à temperatura de -1Ο^ί5Ο±2°Ο e. quando a reacção estiver completa (controlo por HPLC), adiciona-se ácido acético até pH 7 e evapora-se. sob vácuo, até um volume de -224 ml. Arrefece-se a 10°C e adiciona-se 140 ml de água arrefecida. Depois de agitar durante 1 hora entre 5*C e 10^aC. iliira-se e seca-se a 45*C. Obtém-se 22,4 g de 8u,9(í.-difluoro-11 β. 17α, 21 -trihidroxi-16o:-metilpregnano-l ,4-dísno-3.20-diona (Flumetasona) com urna pureza por HPLC, em área, de 36%.

EXEMPLO 4

6(x,9(x-difluprc-1.10.l7g_;:fó.ihigroxh16aeneti|170-çafbgxi-andfOsta:1._Í4;dfóno-3yCna (Fórmula L ‘'hídroxiácido')

Em atmosfera inerte, dissolve-se, numa mistura de 100 mi de metanol e 100 ml de àgua, 2 g de hidróxido da potássio Adiciona-se 10 ml de água oxigenada (130 voi.) e, depois de arrefecer a 10^δ±2^δ0. adiciorta-se $ g de fiumeiasona 21 -acetato. Agítase durante 24 horas a Ι0^δ±2°0 e, quando a reacção estiver completa, adiciona-se àcído clorídrico até pH 2 Em seguida, filtra-se. lava-se com água até pH neutro e seca-se a 46°C. O rendimento é de 80% p/p, correspondendo a um rendimento estequíomãtrico de 91₁3%

LXEMPLQ 3 d^,OoBifiuc,rp~11QJ7g~dihidrpx,?-16çx-metii-i78-oarbpxi-andrgs:a-l:.4-OfenG3-pna Em atmosfera inerte, suspende-se 22 g de fiumetasona em 110 ml de tetrahidrofurano e arrefece-se a 20°±2°C. Adiciona-se ieniamenie a esta suspensão uma outra de 17,6 g de ácido periódico em 70 mi de água. Agila-se a 20^δ±2^δ0 durante -2 horas até a reacção completa, fazendo o controlo da reacção per HPLC. Quando a reacção estiver completa, precipita-se para 770 ml de água em que se dissolveu 33 g de metabissuifito de sódio e a que se adicionou 330 ml de gelo, f-iitra-se o produto, lava-se até pH neutro e seca-se a 40M5^BC. Obtém-se 21 g de Sn .9u· -difiuoro-i 1 β, 17a-dihidroxi-16«-metil-170-carboxi-androsta-1 ₍4-dieno-3-ona com uma pureza por HPLC. em área, de 96%.

Após recnsializaçào do produto em etanol, obtem-se Sm9à-difluóro-11p,1nadihKlroxí16c-metil-17p“Carboxnandrosta-i _;4-dieno-3-ona com os seguintes dados anaiibcos:

- Rotação ~ *64,4° (C“1%Df4F)

- KF - 0.09%

- Pureza por HPLC «· 99,2% em área

- .Absorção w IM a lOéSçm'· - 16S0cm'^s e ISIAcm' - 1603cm'\

ΒΤφόο l a e-md _s a

Claims

1. Processo de preparação de f Inaetasesa (€a_; Sa-difluoro··· IIkP 17a_; il- trixi.xd.rco:i·1Ρη·Όθό il-pregna- 1 ,.·4-dieno-30 0dional _f íluwtasona 21 -acetato cu. dc cru análogo 17oartooilo androsmo de. fóxnnloa caracteriasde per edepreender oe pauaos da:

{a} reagir o coripoeto de f cirro la XX i eco cloreto de berooilo para terpar ο 3-eoter enólico da fóxotda (XXXa) :

bl ο

reagir o enoi beúsòato (IXIa} cor um agente de fluoráção electrcfxlico para iatroduzir um átomo de flúor na posição ctt de mudo a formar o compondo de fdrmula {,IIIT>) i

c) desproteger o comporto (Illb) em O para formar o composto de formula (IV);

ο

d) finosação do grupo 9 < 1l-epdxido do exposto (IV) por rsacçao cost ácido finarfdrieo para obter a fliasctaàona 22r e ta to o op c i ona laent η _γ ejh.idreli.sar a flecotasone 21- acetato, na presença ou ausência de us agente oxidaste, para. obter <' corposto (I) ou fIwstasora, respeotivaaente.

2ãrouusso de acordo eco a reivindicação 1 caracte risada pelo facto de passo (ej a flumetasóda 21-acetato ser hidrolisada cos hidróxido de potássio oetanolino,

3, Proòéssò de acordo: coo a rai vindlca/ção 1 ou 2 caxaeteriçado pela facto de no passo (suo agente oxida-ite ser ursa, solução aquosa de peróxido de hidrogénio.

4. Processo de acordo cot· a xeivindioaçao 1, 2 ou 3 naracterisado pelo facto de o agente de flaoração electrof ilico ser 1 - ei evo-set 11 - 4-f luoro-1,4da.asoni,ahioiclo (2,2.2] octananis {tetra! luoroborato) .

51. án processo de acordo coo qnalqner noa das reivindicações

1 a 4 oaracterisede pelo facto de no passo (o) a desprotenção n® poroçao CS set realisiada ca; ws gúgÇg aquosa. dá a® ta a u'1 fito e aodrd a ,

§. Uá processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e ar ao torneado pelo facto de o meio reatsional ser áo passo Uó tld't dimetilaoatahida e piridiua a no passo <b} aoetonltrile ua presença de agua.

7, Precesse da acordo úom qualquer uma das reivindicações 1 a

8 . caracterizado pelo fasto de a temperatura de reacçao ser ao passe (a) 80 a 88 ' C é no passo ífj -8 â

8, Composto de fórmula (V) ?

earauteriaado por X ser hidrogénio ou flúor.