CN1531544A - 氟米松及其17-羧基雄甾烯类似物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氟米松(6a，9a－二氟－11β，17a，21－三羟基－16a－甲基－孕甾－1，4－二烯－3，20－二酮)、氟米松21－乙酸酯或其17－羧基雄甾烯类似物的制备方法，所述方法包括使式(IIIa)的化合物与亲电子氟化剂反应。

Description

氟米松及其17-羧基雄甾烯类似物的制备
本发明涉及氟米松、氟米松21-乙酸酯及其17-羧基雄甾烯类似物的制备方法，并涉及用于该方法的一些起始原料。
1962年，氟米松，6a，9a-二氟-16a-甲基氢化波尼松首次得到描述。尽管该皮质甾类具有增强的抗炎活性，但其在临床上一直没有被广泛使用。从临床角度来说，新的二氟-17-羧基雄甾烯正变得越来越重要，由于氟米松也是生产新的二氟-17-羧基雄甾烯的极好起始原料，因而在当前，氟米松的经济的工业规模的制备更为重要。
氟米松及其生产是包括US 3499016(1962)和英国专利902292(1970)在内的多个专利的主题。与最初的专利相比，自1970年以来开发的新合成技术必然更加有效地生产氟米松，具有显著提高的收率。
现在，我们发明了用于制备氟米松的新方法，也用于制备6a，9a-二氟-11β，17a-二羟基-16a-甲基-17β-羧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮，它也被称为“羟基酸”，是用于生产氟替卡松和雄甾-1，4-二烯系列的其它新的抗炎化合物的极好起始原料。该“羟基酸”在US 3636010(优先权1968)中首次得到描述并要求保护。
欧洲专利0 610 138 131(1994)描述了用于制备所谓的“羟基酸”的合成路线。然而，和这些现有技术方法专利相比，本发明具有显著的意想不到的优点，即：
—反应序列减少一个反应步骤，且排除了6a，9a-二氟-11β，17a-二羟基-16a-甲基-17β-甲氧羰基-雄甾-1，4-二烯-3-酮的去溶剂化步骤这一附加生产步骤；
—本发明的方法避免了使用高毒性试剂硫酸二甲酯；
—允许孕甾烷侧链的同时脱乙酰化和降解氧化，直接形成相等的雄甾烷衍生物；—羟基酸的收率提高且纯度极好。
同时，除了最后一步外，本发明的所有反应步骤都在孕甾烷系列中实现，从而有效地制备氟米松，EP 0 610 138 131的反应序列是将两种方法的共同起始原料从第一步转化成雄甾烷系列。
根据本发明，提供氟米松(6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)、氟米松21-乙酸酯或其下式的17-羧基雄甾烯类似物的制备方法：
Figure A0281176600061
所述方法包括：
(a)使式(II)的化合物
Figure A0281176600062
与苯甲酰氯反应，形成式(IIIa)的3-烯醇酯：
Figure A0281176600071
(b)使苯甲酸烯醇酯(IIIa)与亲电子氟化剂反应，在6a-位引入氟，形成式(IIIb)的化合物：
(c)将式(IIIb)的化合物在C3脱保护，形成式(IV)的化合物：
(d)通过使化合物IV与氢氟酸反应而将其9，11-环氧基氟化，得到氟米松21-乙酸酯；以及
(e)在有或没有氧化剂存在下，任选地水解氟米松21-乙酸酯，分别得到式(I)的化合物或氟米松。
本发明还提供式(V)的化合物：
其中X为氢或氟。
在该方法的步骤(d)中，形成的氟米松21-乙酸酯具有下列结构式：
Figure A0281176600082
也就是6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯。如果将该化合物水解，优选用含甲醇钾羟化物(methanolic potassium hydrxide)水解，则形成氟米松游离醇。
或者，如果将氟米松乙酸酯水解，优选用甲醇钾羟化物水解，然后氧化，优选用过氧化氢溶液氧化，则获得下式的所谓的“羟基酸”：
本发明可以将氟米松乙酸酯直接转化成化合物I。
两个新化合物IIIa)和IIIb)在权利要求8中以通式(V)表示。
化合物I也可以按美国专利3636010所述经氧化氟米松游离醇而获得。
本方法的方法的起始原料是可商购的并广泛用于制备诸如地塞米松和丁酸氯地米松(icomethasone)的皮质甾类。
为了通过亲电氟化而在C6位引入氟，必须首先活化C6位。为此目的，3-酮基经羧酸氯烯醇化，形成式-COR的烯醇酯残基，其中R为芳基或芳烷基。用于烯醇化的优选化合物为苯甲酰氯，在叔胺，如吡啶存在下得到式IIIa)的化合物。优选的溶剂为N，N’-二甲基乙酰胺，反应优选在80-85℃的温度下进行，得到？3，5苯甲酸烯醇酯。其后，使化合物IIIa)与亲电子氟化剂反应，得到相应的6氟衍生物。优选的氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)(1-chloromethyl-4-fluoro-1，4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate))，Selectfluor。为了在C6位实现氟化，优选的溶剂为于优选温度-5℃±2℃的在水存在下的乙腈。C6氟化之后，可以将3烯醇酯容易地转化成3-酮-1，4-二烯体系，得到化合物IV。该烯醇酯的消除优选用焦亚硫酸钠和氨水的水溶液实现。
在下一步骤中，通过本领域已知的方法，在低于25℃的温度下，在N，N’-二甲基甲酰胺中，使化合物IV的9，11-环氧基与浓氢氟酸水溶液或氟化氢溶液反应。当化合物IV几乎反应完全时，将反应混合物倒入冰和氨的混合物中，它足以中和氢氟酸并同时以高收率和纯度沉淀出氟米松21-乙酸酯。所获得的产品可以重结晶，例如用甲醇重结晶。所获得的21-乙酸酯随后可以通过任何已知方法水解，得到氟米松游离醇。一个优选的方法为在-15℃至-5℃的温度下用脱气甲醇钾羟化物实现。一小时后，用HPLC确定反应的终点，当起始化合物的量低于1％时认为反应完全。
为了进行降解氧化，根据现有技术，将氟米松悬浮在四氢呋喃中，逐滴加入氧化剂溶液。底物首先开始溶解，接着沉淀。氧化优选在20℃下采用例如高碘酸进行。搅拌一小时后，通过HPLC控制反应的结束。一旦未反应的氟米松的量低于0.3％，即认为反应结束。接着，含有化合物I的反应混合物通过加入焦亚硫酸钠和冰的水溶液进行沉淀。
根据本发明，氟米松21-乙酸酯可以用甲醇钾羟化物和含水过氧化氢同时去乙酰化和氧化，反应结束后，通过用稀盐酸将反应混合物酸化至pH2而得到所要的羟基酸，化合物I。该反应在10℃±2℃和搅拌下进行，直至反应结束。
EP 0610138 B1中所述方法的累积化学计量收率，从9，11β-环氧基-17a，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮开始，获得未重结晶的化合物I的收率为48.9％，然而，根据本发明的方法，按照实施例1b)、2和4，从上述起始原料的21-乙酸酯开始，累积化学计量收率为62.4％。为了获得收率的有效比较，首先将EP 0610138B1的起始原料以110％w/w的收率乙酰化，并基于这个值以及实施例1b)、2和4计算累积化学计量收率，结果为61.7％。
下面的实施例是为了阐释本发明，而对其范围没有限制作用。
实施例1
9，11β-环氧基-6a-氟-17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯(式IV)
a)在惰性气氛中，在25ml二甲基乙酰胺(DMA)中溶解50g 9，11β-环氧基-17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯。加入65ml吡啶，并在搅拌下将反应混合物加热至80-85℃。
接着，加入33ml苯甲酰氯，避光，在该温度下继续搅拌两到三小时，当反应结束时，将其冷却至40℃。随后，加入75ml甲醇，在40℃下再继续搅拌30分钟，接着将反应混合物冷却至20-25℃。随后，向反应混合物中加入1000ml含有57.5ml盐酸和100ml二氯甲烷的水。萃取后，分离各相，水相再用另外的100ml二氯甲烷萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状的3-苯甲酸基-9，11β-环氧基-17，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，3，5-三烯-20-酮-21-乙酸酯(式IIIa)，将其用150ml冷却至-5至0℃的乙腈吸收。接着，将该苯甲酸烯醇酯溶液加入44.5g 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)Selectfluor在175ml含有5ml水的乙腈中的悬浮液中。
一旦C6位的氟化反应结束(式IIIb)，即将反应混合物倒入100ml水、1.2g焦亚硫酸钠、5ml 25％氨和200ml二氯甲烷的溶液中。将该溶液的pH调至7-8，并搅拌30分钟，随后分离各相，有机相用12.5％的氨洗涤。接着，将有机相真空蒸发至干，并用甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶，并在40-45℃下干燥，得到40g标题化合物，以峰面积表示的HPLC纯度为90％。
b)重复实施例1a)，但省略萃取所形成的苯甲酸3-烯醇酯，并向反应混合物中缓慢直接分四批加入44.5g Selectfluor结晶。当起始原料的含量低于1％时，将反应混合物倒入含有1.2g焦亚硫酸钠的100ml水中。随后将溶液的pH调至7-7.5，将溶液搅拌30分钟，过滤沉淀并洗涤。接着，将这样获得的产物通过悬浮在150ml甲醇中并搅拌而洗涤。搅拌30分钟后，过滤，并在40-45℃的温度下干燥，得到46g 9，11β-环氧基-6a-氟-17a，21-二羟基-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯，纯度为91.6％。
实施例2
6a，9a-二氟-11β，17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯(氟米松乙酸酯)。
在惰性气氛中，在20±3℃的温度下将36g实施例1所得的化合物溶解于360ml的氟化氢和二甲基甲酰胺(～64％ w/w)的复合物中。在此温度下搅拌三小时后，在搅拌下将其倒入3000ml水、1000ml冰和800ml 25％氨的混合物中，并在整个沉淀过程中将温度保持在25℃以下。用氨调将pH调至4.5-5，再继续搅拌一个小时。接着，过滤沉淀，并用水洗涤直至中性pH。干燥后，将该化合物溶解于333ml二氯甲烷和148ml甲醇的混合物中。将溶液浓缩直至体积达到89ml。所需的产物结晶。过滤后，在40-45℃将其干燥，得到29.2g 6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-3，21-乙酸酯，以峰面积表示的HPLC纯度为95％。
实施例3
6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(氟米松)
在惰性气氛中，将1.4g氢氧化钾溶解于140ml脱气甲醇中，且将溶液冷却至0℃至-5℃。接着，在搅拌下将该溶液加入28g前面实施例得到的化合物在700ml脱气甲醇中的悬浮液中。在-10±2℃的温度下将其搅拌1-2小时。用HPLC检测，一旦反应结束，即加入醋酸直至pH7。接着，在真空下将体积减少至～224ml。然后将其冷却至10℃，并加入140ml冷水。在5-10℃下搅拌一小时后，过滤化合物，用水洗涤并在45℃下干燥，得到22.4g标题化合物，以峰面积表示的HPLC纯度为96％。
实施例4
6a，9a-二氟-11β，17a-二羟基-16a-甲基-17β-羧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮(式I，“羟基酸”)
在惰性气氛中，将2g氢氧化钾溶解于100ml甲醇和100ml水的混合物中。接着，加入10ml过氧化氢水溶液(130体积)，随后将反应混合物冷却至10±2℃，并加入5g氟米松21乙酸酯。在该温度下搅拌过夜，一旦反应结束，用盐酸将其调至pH2。接着，过滤，用水洗涤直至中性pH，并在45℃下干燥。标题化合物的收率为80％w/w，相应的化学计量收率为91.3％。
实施例5
6a，9a-二氟-11β，17a-二羟基-16a-甲基-17β-羧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮
在惰性气氛中，将22g实施例3所得到的氟米松游离醇悬浮于110ml四氢呋喃中，并将其冷却至20±2℃。在搅拌下缓慢加入在70ml水中的17.6g高碘酸。在相同温度下搅拌后，用HPLC控制反应终点，通常反应在两小时后结束。接着，将反应混合物倒入33g焦亚硫酸钠在770ml水和330ml冰中的溶液中。产物沉淀，过滤，用水洗涤直至中性pH，在40-45℃下干燥，得到21g标题化合物，以峰面积表示的HPLC纯度为96％。
将这样得到的化合物在乙醇中重结晶，得到高纯度的6a，9a-二氟-11β，17a-二羟基-16a-甲基-17β-羧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮，其具有下列分析值：
—旋光度＝+64.4°(c＝1％DMF)
—KF-0.09％
—HPLC纯度＝99.2％(峰面积)
—红外主要吸收峰为1698cm-1-1660cm-1和1614cm-1-1603cm-1。

Claims (8)

1.氟米松(6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)、氟米松21-乙酸酯或其下式的17-羧基雄甾烯类似物的制备方法：
所述方法包括：
(a)使式(II)的化合物
与苯甲酰氯反应，形成式(IIIa)的3-烯醇酯：
(b)使苯甲酸烯醇酯(IIIa)与亲电子氟化剂反应，在6a-位引入氟，形成式(IIIb)的化合物：
(c)将式(IIIb)的化合物在C3脱保护，形成式(IV)的化合物：
(d)通过使化合物IV与氢氟酸反应而将其9，11-环氧基氟化，得到氟米松21-乙酸酯；以及任选地
(e)在有或没有氧化剂存在下，水解氟米松21-乙酸酯，分别得到式(I)的化合物或氟米松。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤(e)中，用甲醇钾羟化物水解氟米松21-乙酸酯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤(e)中，氧化剂为过氧化氢水溶液。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其中亲电子氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)。
5.根据权利要求1至4之任一项的方法，其中在步骤(c)中，用偏亚硫酸氢盐和氨的水溶液实现C3位脱保护。
6.根据前述权利要求之任一项的方法，其中在步骤(a)中，反应介质为N，N’-二甲基乙酰胺和吡啶；而在步骤(b)中，反应介质为水存在下的乙腈。
7.根据权利要求1至6之任一项的方法，其中在步骤(a)中，反应温度为80-85℃，而在步骤(b)中，反应温度为-5±2℃。
8.式(V)的化合物：
Figure A028117660004C1
其中X为氢或氟。
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