KR100441187B1

KR100441187B1 - 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의17-에스테르의제조방법

Info

Publication number: KR100441187B1
Application number: KR10-1998-0710995A
Authority: KR
Inventors: 도-용 앨버트 콱; 데이비드 제이 에스 채; 초우-홍 탄; 샤오용 푸
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2004-11-03
Also published as: DE69709655D1; PT923599E; EP0923599A1; CA2258681A1; SK283666B6; NZ333410A; HK1017899A1; SK177898A3; PL185637B1; DK0923599T3; JP2000514058A; NO986086L; CN1228782A; EP0923599B1; WO1998000437A1; IL127782A; CA2258681C; NO986086D0; AR007485A1; IL127782A0

Abstract

본 발명은 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르의 개선된 제조방법을 제공하는데, 특히 하기의 반응식에 따라 소염 스테로이드의 17-에스테르를 제조하는 개선된 방법을 제공한다.

상기식에서, RCO, R¹, X, Y 및 점선은 명세서에 정의된 것과 같다.

이 신규한 방법은 특히 모메타손 푸로에이트의 제조에 적합하다.

Description

9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르의 제조 방법

9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)로서 달리 공지된 모메타손 푸로에이트는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 강력한 소염 스테로이드이다.

모메타손 푸로에이트는 미국특허 제 4,472,393호의 실시예 12에 상세하게 기술되어 있다. 실시예 12에는 모메타손 푸로에이트의 제조를 위한 2가지 방법, 방법 I 및 II가 기술되어 있는데, 이 방법들은 출발물질로 각각 9β,11β-에폭시-17α,21-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 및 21-클로로-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4,9(11)-프레그나트리엔-3,20-디온을 사용한다. 방법 I만이 본 발명에 관련된다; 그것은 다음과 같이 설명할 수 있다.

미국특허 제4,472,393호의 실시예 12의 방법 I

상기 반응식에서, 4-DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다. 실시예 12의 방법 I은 상기의 반응식에서 나타낸 바대로 3개의 분리된 별개의 단계로 수행된다.

이 방법을 좀 더 연구한 결과, 각 단계에서 수 많은 스테로이드 부산물이 생겨서 수율이 감소되고 정교한 정제가 요구된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 첫번째 단계(21-염소 원자의 도입)에서는 또한 하이드록시설톤(하기 참조), 9α,11β-클로로하이드린, 및 21-피리디늄 염(이 최종 화합물은 NMR 분석에 의하면 산물의 약 5％에 달한다)도 생긴다. 에스테르화하여 17-(2-푸로일-옥시)기를 도입하는 두번째 단계에서는 전형적으로 에놀 디푸로에이트 에폭사이드(21-클로로-9β,11β-에폭시-20(21)-엔-17α,20-디올 17,20-디푸로에이트)의 수율이 약 4-6％이다. 본 발명자들은 설톤의 구조가이고 에놀 디푸로에이트 에폭사이드의 구조가임을 밝혀냈다.

세번째 단계(에폭사이드 환의 개방)에서는 전형적으로 9,10-결합이 끊어진 방향족화 환 A를 갖는 두가지 분해 산물이 약 7-8％ 생긴다. 그러므로, 이 모든 단계는 불순물을 생기게 해서, 목적 산물의 수율이 감소되어, 최종 산물은 조심스러운 정제를 필요로 하게 되어 더 많은 손실을 초래한다.

그러므로 본 발명의 목적은 모메타손 푸로에이트 및 관련된 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르, 특히 소염 스테로이드의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은, 아래의 단계를 포함하는 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르의 제조 방법을 제공한다:

(1) 9β,11β-에폭시-프레그난-17α,21-디올-20-온을 트리알킬아민 및 불활성 유기 용매의 존재하에 과량의 유기(방향족 또는 알킬) 설포닐 할라이드와 반응시켜서 21-설포네이트 에스테르를 형성시킨 후에, 당해 반응 혼합물에 과량의 설포닐 할라이드와 실질적으로 등량의 알코올을 가해서, 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온을 생성시키는 단계;

(2) 생성된 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온을 트리알킬아민의 존재하에, 카복실산의 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 9 β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온의 17-에스테르를 형성시키는 단계; 및

(3) 생성된 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온 17-에스테르를 불활성 유기 용매의 존재하에 수성 할로겐화수소와 반응시켜 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르를 형성시키는 단계.

본 발명은,

A) 하기 화학식 III의 화합물을 트리알킬아민 및 불활성 유기 용매의 존재하에 약 0.03 내지 약 3몰 당량 과량의 유기(방향족 또는 알킬)설포닐 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 21-설포네이트 에스테르를 형성시킨 후에, 당해 반응 혼합물에 과량의 설포닐 할라이드와 실질적으로 등량의 저급의 일차 알칸올을 가해 하기 화학식 IV의 화합물을 생성시키고;

B) 생성된 화학식 IV의 화합물을 트리알킬아민의 존재하에 카복실산 RCOOH(여기서 RCO는 아래에 정의된 것과 같다)의 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키며; 이어서

C) 생성된 화학식 V의 화합물을 불활성의 수-불혼화성 유기 용매의 존재하에 수성의 HX(여기서 X는 위에 정의된 것과 같다)와 반응시켜 위에 정의된 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 스테로이드의 제조방법을 제공한다.

상기식에서,

X는 불소, 염소 또는 브롬 원자이고;

Y는 불소, 염소 또는 브롬 원자이며;

RCO(또는 COR)은 카복실 아실기이고;

R¹은 수소 또는 저급의 알킬기(α-또는 β-배위)이며;

1,2-위치의 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.

또한 발명은,

A. 화학식 IIIA의 화합물을 트리알킬아민 및 불활성 유기 용매의 존재하에 약 0.03 내지 약 3몰 당량 과량의 유기(방향족 또는 알킬) 설포닐 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 21-설포네이트 에스테르를 형성시킨 후에, 당해 반응 혼합물에 과량의 설포닐 할라이드와 실질적으로 등량인 알칸올 및 1당량 이상의 이온성 요오다이드를 가해서 하기 화학식 IVA의 화합물을 생성시키고;

B. 생성된 화학식 IVA 화합물을 트리알킬아민의 존재하에 카복실산 RCOOH(여기서, RCO는 아래에 정의된 것과 같다)의 무수물, 클로라이드, 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 VA의 화합물을 형성시키고; 이어서

C. 생성된 화학식 VA의 화합물을 불활성 유기 용매의 존재하에 수성의 HX(여기서 X는 위에 정의된 것과 같다)와 반응시켜 위에 정의된 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IIA의 스테로이드의 제조방법을 제공한다.

상기식에서,

X는 불소, 염소 또는 브롬 원자이고;

Y는 요오드 원자이며;

RCO는 카복실 아실기이고;

R¹은 수소 또는 알킬기(α-또는 β-배위)이며;

1,2-위치의 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.

바람직한 양태의 상세한 설명

9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르를 제조하기 위한 본 방법에 있어서,

단계(1) [9β,11β-에폭시-프레그난-17α, 21-디올-20-온을 유기(방향족 또는 알킬) 설포닐 할라이드와 반응시킴]에서는, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3몰 당량 초과의 설포닐 할라이드를 사용하여 수행하며, 설포닐 할라이드는 바람직하게는 방향족 설포닐 플루오라이드 또는 특히 방향족 설포닐 클로라이드 또는 방향족 설포닐 브로마이드이고; 아민은 바람직하게는 트리(저급알킬)아민이다; 불활성 유기 용매는 바람직하게는 수-불혼화성이고; 알칸올은 바람직하게는 저급의 일차 알칸올(예: 메탄올)이다.

단계(2)(생성된 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온을 카복실산의 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시킴)에서, 바람직하게는 트리(저급 알킬) 아민의 존재하에 헤테로아릴 카복실산의 클로라이드를 사용하여 수행하고;

단계(3)(생성된 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온 17-에스테르를 불활성 유기 용매의 존재하에 수성의 할로겐화수소와 반응시킴)에서, 바람직하게는 수-불혼화성 불활성 유기 용매의 존재 및 수-혼화성 유기 조용매(co-solvent)의 존재하에 수성 HF, 수성 HCl 또는 수성 HBr를 사용하고, 보다 더 특별히 수성 HCl를 사용하여 수행한다.

위에 정의된 화학식 II 또는 IIA의 스테로이드의 제조방법의 A, B 및 C 각각의 단계에 비슷한 조건이 적용된다.

본 발명은 9α,21-디할로-11β,17α-디하이드록시-20-케토 스테로이드의 17-에스테르의 제조, 특히 소염성인 프레그난 계열의 9,21-디할로-11β,17α-디하이드록시 스테로이드의 17-에스테르의 제조를 위한 신규한 방법을 제공한다. 더욱이, 신규한 방법은 공지된 방법, 보다 구체적으로 모메타손 푸로에이트 및 유사한 소염성 스테로이드의 제조를 위한 미국특허 제4,472,393호의 실시예 12의 방법 I하에 요약된 방법에 비해 이점을 가진다. 따라서, 본 방법에서 생성된 쓸모없는 부산물의 양은 상기의 방법 I의 과정에 비해 상당히 감소될 수 있으며, 이 신규한 방법은 세가지 상이한 용매를 사용하는 세개의 분리된 별개의 단계 대신에 하나의 유기 용매 속에서 동일계 반응(in situ reaction) 또는 원-포트 반응(one-pot reaction)으로 수행되어, 시간이 덜 걸리고 보다 적은 용적의 용매가 사용된다. 보다 구체적으로, 모메타손 푸로에이트의 제조는 미국 특허 제4,472,393호의 방법 I보다 50％ 까지 더 높은 수율로, 단지 반시간만에 진행될 수 있다. 더욱이, 방법 I의 공정에 필요한 몇가지 시약을 사용하지 않을 수 있으며, 잠재적인 발암물질인 염화메틸렌의 사용량을 반으로 줄일 수 있다.

본 명세서에서, 용어는 달리 명시하지 않는 한 하기의 의미를 가진다.

"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 포화된 지방족 기(saturated aliphatic group)를 나타내고, "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 포화된 지방족기, 특히 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.

'방향족 설포닐 할라이드'와 관련하여 "방향족"은 할로겐 원자 및 저급 알킬기로부터 선택된 0,1 또는 2개의 치환체를 가지는 벤젠 또는 나프탈렌 핵을 나타내는데, 설포닐기가 당해 핵에 결합된다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

카복실산 RCOOH의 "아실"기는 RCO기(상기 화학식에서 'COR'로 나타냈음)이고, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 예로 들 수 있다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합 및 2 내지 10개의 탄소원자 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 기를 나타낸다.

"아릴"은 6 내지 10개의 탄소원자를 가지고 하나 이상의 벤젠환을 가지는 카보사이클릭기(carbocyclic group)를 나타내는데, 카보사이클릭기의 모든 이용가능한 치환가능한 탄소원자는 결합이 가능한 곳으로 되고, 전술한 카보사이클릭기는 1 내지 3개의 Q기로 임의로 치환되는데, 각각의 Q기는 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시 및 디알킬아미노기로 부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 아릴기는 페닐, 치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인다닐 이다.

"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 가지는 포화된 카보사이클릭기를 나타낸다.

"헤테로아릴"은 카보사이클릭 환 구조에 개재된 하나 이상의 O, S 및/또는 N(예: 1-4개, 바람직하게는 1-3개, 특히 1 또는 2개)을 가지고, 방향족의 특성을 제공하는 충분한 수의 탈위된(delocalized) 파이 전자(pi electron)을 가지는 사이클릭 방향족기를 나타내는데, 2 내지 9개, 바람직하게는 4 또는 5개의 탄소 원자를 가지는 방향족 헤테로사이클릭기(예: 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 5- 또는 6-[1,2,4-트리아지닐], 3-또는 5-[1,2,4-티아디아졸릴], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴 또는 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴 등)이다. 바람직한 헤테로아릴기는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴 또는 7-인돌릴을 포함한다.

"헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)-를 나타내는데, 여기서 헤테로아릴은 위에 정의된 대로이며 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 특히 2-푸릴, 2-또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴 또는 7-인돌릴이다.

화학식 II 또는 IIA의 화합물에서:

X는 바람직하게는 불소 또는 염소이고;

R¹은 바람직하게는 α-배위로 존재하며 특히 메틸기이며;

1,2-위치의 점선은 바람직하게는 이중결합을 나타내고;

RCO기는 바람직하게는 헤테로사이클릭-카보닐기이다. 헤테로사이클(바람직한 화합물에서 R)은 바람직하게는 0 또는 S 원자를 포함하고 있는 5-원 헤테로사이클이다. 헤테로사이클릭-카보닐은 예를 들면 2- 또는 3-푸로일, 또는 2- 또는 3-테노일, 특히 2-푸로일이다.

화학식 II의 화합물에서, Y는 바람직하게는 브롬, 또는 가장 바람직하게는 염소이다.

본 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물은 다음을 포함한다:

9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온의 17-(2-테노에이트), 17-(3-테노에이트), 17-(2-푸로에이트) 에스테르 및 특히 17-(3-푸로에이트) 에스테르;

9α-플루오로-21-클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온의 17-(2-테노에이트), 17-(3-테노에티트), 17-(2-푸로에이트) 및 17-(3-푸로에이트)에스테르;

9α-브로모-21-클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온의 17-(2-테노에이트), 17-(3-테노에이트), 17-(2-푸로에이트) 및 17-(3-푸로에이트)에스테르; 및

이들의 6α-플루오로 유도체.

하기의 단락에서,

'첫번째 단계'는 상기의 단계(1) 또는 단계 A를 말하고, '두번째 단계'는 상기의 단계(2) 또는 단계 B를 말하며, '세번째 단계'는 상기의 단계(3) 또는 단계C를 말한다.

첫번째 단계에서, 설포닐 할라이드는 바람직하게는 방향족 설포닐 할라이드이므로 설톤(설포닐 할라이드가 알킬 설포닐 할라이드인 경우에 빈번한 부산물임)의 형성을 피할 수 있다. 설포닐 할라이드는 바람직하게는 설포닐 클로라이드 또는 설포닐 브로마이드, 특히 설포닐 클로라이드이고, 이의 방향족기는 벤젠 또는 나프탈렌 핵일 수 있다. 특히, 방향족기는 바람직하게는 염소 원자 또는 메틸기와바람직하게는 4-위치에서 치환될 수 있는 벤젠 핵이다. 따라서 방향족 설포닐 할라이드는 벤젠설포닐 클로라이드, 4-클로로베젠설포닐 클로라이드 또는 특히 4-톨루엔설포닐 클로라이드일 수 있다. 사용될 수 있는 다른 설포닐 할라이드는 메탄- 및 에탄-설포닐 클로라이드 및 브로마이드를 포함한다.

트리알킬아민은 염기 및 산-결합제로서 기능한다. 이런 기능을 수행할 수 있고 수성산과의 반응 혼합물로부터 쉽게 제거될 수 있는 어떤 트리알킬아민도 적당하다. 따라서 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 트리알킬아민은 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리(2-프로필)아민, N,N-디(2-프로필)에틸아민 및 트리부틸아민 같은 트리(저급 알킬)아민을 포함한다. 트리에틸아민은 효과적이고, 구입가능성 및 낮은 비용 때문에 특히 바람직하다. 방향족 설포닐 할라이드는 반응해서 21-설포네이트 에스테르를 형성하고, 이의 할라이드가 예를들어 트리(저급 알킬)아민 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드로서 결합되어 있다.

불활성 유기 용매는 바람직하게는 비극성의 수-불혼화성 용매이고, 편의상 염화메틸렌 및 CH₂Cl₂이다. 다른 사용가능한 용매는 사염화탄소, 사이클로헥산, 그리고 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다.

설포닐 할라이드는 바람직하게는 약간 과량(예: 모두 약 1.1 내지 2.5당량)으로 사용되고, 보다 바람직하게는 약 1.3 내지 2당량(예: 1.5 내지 1.8 당량 즉 약 0.5 내지 0.8 당량 과량)으로 사용된다. 트리알킬아민(바람직하게는 트리(저급알킬)아민)은 과량을 조절하기 위해서 소량으로(예: 모두 약 2 내지 6 당량, 바람직하게는 약 3 내지 4 당량) 사용된다.

반응은 바람직하게는 중온 내지 저온(예: -20℃ 내지 실온)에서, 보다 바람직하게는 약 -10℃ 내지 10℃에서 1-10 시간 동안 수행된다. 완전히 즉 본질적으로 화학식 III 또는 IIIA의 스테로이드 모두가 이의 21-설포네이트 에스테르로 전환될 때까지 반응시킨다. 9β,11β-에폭시-17α,21-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온이 이의 21-토실레이트로 전환되는 반응에는 전형적으로 수 시간(예: -5℃ 내지 +5℃에서 약 3-4시간)이 걸린다.

매우 소량 초과(예: 0.01 내지 0.2)의 알칸올이 바람직하고, 바람직하게는 0.05 내지 0.1 당량 과량이 바람직하기는 하지만, 소량의 알코올(예: 메탄올 같은 저급의 일차 알칸올)을 당해 반응 혼합물에 과량의 설포닐 할라이드와 실질적으로 등량으로 가하는데, 이에 의해 설포네이트 에스테르(예: 저급 알킬 방향족-설포네이트 에스테르)가 형성된다. 알코올의 첨가는 과량의 설포닐 할라이드를 억제하고 21-설포네이트 에스테르기를 치환할 수 있는 할라이드 이온을 추가로 방출케 한다. 메탄올의 첨가는, 이를 첨가하지 않으면 형성되는 불순물의 양을 현저히 감소시키고, 할라이드(플루오라이드, 클로라이드, 또는 브로마이드)에 의한 21-설포네이트 에스테르의 치환률을 증가시킨다. 이 개선된 방법에서는 21-설포네이트 에스테르를 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드로 효과적으로 치환시키기 위해서 할라이드를 추가로 가할 필요가 없다; 반응 혼합물에 이미 존재하는 할라이드가 필요한 치환을 가져온다. 따라서, LiCl 또는 LiBr 같은 클로라이드 또는 브로마이드의 첨가(미국 특허 제4,472,393호의 실시예 12의 방법 I의 공정의 경우)는 불필요하다. 그러나, 21-요오다이드를 생성시키기 위해서는, 요오드화 칼륨 또는 테트라 알킬암모늄 요오다이드와 겉운 가용성 요오드화물을 반응 혼합물에 가해야 한다.

이 반응은 편의상 중온(예: 20-50℃)에서, 바람직하게는 30-40℃에서 수 시간 동안 수행된다. 염화메틸렌이 용매로서 존재하는 경우에는, 반응은 환류 온도 바로 아래(즉, 40℃보다 약간 아래)에서 4-8 시간 동안, 바람직하게는 5-6 시간 동안 수행될 수 있다. 예를들면, 9β,11β-에폭시-17α, 21-디하이드록시-16α-메틸 -1,4-프레그나디엔-3, 20-디온 21-토실레이트가 21-클로로-9β, 11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온으로 전환되는 데는 전형적으로 수 시간, 예를들면 염화메틸렌내에서 환류 온도보다 약간 낮은 온도에서 약 4-8시간이 걸린다.

그리고나서 위에 정의된 에스테르화기 RCO를 도입하기 위한 두번째 단계에서의 에스테르화는 비록 무수 RCOOCOR 또는 혼합된 무수 RCOOR²(여기서 R²는 트리메틸아세트산 같은 강력하게 제어된 산의 아실기이다)도 또한 사용될 수 있기는 하지만, 바람직하게는 아실 브로마이드 RCOBr 또는 특히 아실 클로라이드 RCOCl을 가함으로써 수행된다. 바람직한 에스테르-형성 유도체는 산 클로라이드(예: 2-푸로일 클로라이드)이다. 에스테르화는 염기로서 트리알킬아민이 존재하면 일어난다; 그래서 첫번째 단계로부터 생긴 산물의 분리나 정제없이 반응이 일어날 수 있는데, 바람직하게는 동일한 트리(저급 알킬)아민(예: 트리에틸아민)이 이 두번째 단계에서 염기로서 사용된다. 과량의 에스테르-형성 유도체는 바람직하게는 예를 들어, 전부 1.2 내지 2.5몰, 바람직하게는 전부 1.5 내지 2.0몰, 특히 약 1.8몰이 사용된다. 반응은 중온 내지 저온에서, 전형적으로는 0-30℃ 그리고 특히 실온 또는 실온 이하에서 수 시간 동안(예:5-15℃에서 5-15시간) 실행된다. 21-클로로-9β,11 β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온이 트리에틸아민 및 염화메틸렌(첫번째 단계로부터 용매로 남아있음)의 존재하에 2-푸로일 클로라이드와 반응함으로써 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)로 전환되는 경우에, 그 반응은 전형적으로 10-14시간내에(예: 5-15℃에서 약 12시간, 약 10℃에서 약 12시간) 완성된다.

이어서 염기[트리(저급 알킬)아민]는 두번째 단계에서 생긴 반응 용액을 수성산으로 새척하여 제거된다. 황산 같은 희석된 무기 강산이 편리하다. 세번째 단계에서 에폭사이드 환을 개환시켜 각각 9α-클로로-스테로이드 또는 9α-브로모-스테로이드를 생성시키기 위해서 산이 사용될 경우에는, 염산이나 브롬화 수소산도 또한 편리하게 사용될 수 있다.

그리고나서 화학식 II 또는 IIA의 9α-할로-11β-하이드록시 스테로이드를 형성키위해 9β,11β-에폭사이드 환을 개환시키는 마지막 즉 세번째 단계는 요구되는 할로겐화 수소에 의해 수성 용액 내에서 실행된다. 농축된 수성 할로겐화 수소 (여기서, 할라이드는 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 이다)가 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알칸 산 특히 빙초산, 저급 케톤(예: 아세톤), 저급 알칸올(예: 에탄올, DMF, DMSO, THF, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄)같은 불활성의 수-불혼화성 유기용매와 함께 화학식 IV 또는 IVA의 스테로이드 용액에 가해진다. 첫번째와 두번째 단계로부터의 불활성의 수-불혼화성 유기용매(전형적으로 염화메틸렌)는 또한 이 세번째 단계를 통해 전달된다. 이 반응은 바람직하게는 매우 과량 (예: 10-20당량, 바람직하게는 약 15당량)의 할로겐화 수소로 수행되는데, 이는 그 반응이 본질적으로 두단계이기 때문이다; 그러므로 교반하여 섞어줄 필요가 있다. 전형적으로는 저온 내지 중온에서 수 시간(예: 0-20℃에서 1-4시간)이 걸린다. 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)가 아세트산 및 염화메틸렌의 존재하에 12N 수성 HCl(약 15당량)과 반응하여, 9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)로 전환되는 경우에, 그 반응은 바람직하게는 약 0℃에서 1-3시간 동안 그리고나서 약 20℃에서 약 1-3시간 동안 수행된다.

그런 후에 수용성 물질 특히 산을 제거하기 위해서 세척한후 분리 및 재결정화하는 것 같은 표준 공정에 의해 스테로이드 산물이 분리될 수 있다. 9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'프로에이트)를 분리할때는 염화메틸렌을 증류에 의해 메탄올로 바꾸는 것이 특히 이롭다; 스테로이드를 침전시킨 다음에 여과하여 CH₂Cl₂및 CH₃OH로부터 재결정화 함으로써 제약학적인 순도의 모메타손 푸로에이트를 생산할 수 있다.

특히, 본 발명은 아래의 단계를 포함하는, 9α,21-디클로로-1β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)의 개선된 제조방법을 제공한다:

Al. 9β,11β-에폭시-17α,21-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 트리에틸아민 및 염화메틸렌의 존재하에 4-톨록엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 21-토실레이트를 형성시킨 후에, 메탄올을 가해 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 형성시키는 단계;

Bl. 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온(분리하지 않음)을 트리에틸아민의 존재하에 2-푸로일 클로라이드와 반응시켜 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔 -3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 생성시킨 후에, 산 세척(바람직하게는 수성 HCl 같은 무기산 사용)하여, 트리에틸아민 및 다른 수용성 물질을 제거하는 단계; 및

C1. 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)(분리하지 않음)를 아세트산의 존재하에 농축된 수성의 HCl과 반응시켜 9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 수득하는 단계.

A1 단계는 바람직하게는 감온(예: -5 내지 5℃)하에서 2-4 시간 동안 약 3-5당량의 트리에틸아민 및 충분한 염화메틸렌(예: 약 6 용적, 여기서 '1용적'은 스테로이드 kg당 1리터를 나타낸다)의 존재하에서 약간 과량(약 0.4 내지 1.0 당량 초과)의 4-톨루엔설포닐클로라이드와 함께 수행된다. 그리고나서 충분한 메탄올을, 바람직하게는 설포닐 클로라이드에 관해서는 0.01 내지 0.1 당량 과량으로 가해 초과량의 4-톨루엔설포닐클로라이드를 억제한다. 그리고 반응 혼합물을 환류 온도부근(약간 아래)(예: 35-40℃)에서 4-8시간 동안 가열한다. 이 기간 동안 4-톨루엔설포닐클로라이드로부터 유리된 클로라이드는 21-(4-톨루엔설포닐옥시)기를 치환시키고, 21-클로로 화합물인, 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온이 생성되는데, 미국특허 제4,472,393호의 실시예 12의 방법 I의 특징인 불순물이 실질적으로 형성되지 않는다.

B1 단계를 수행하기 위해서 이 화합물을 분리할 필요가 없다; 반응 혼합물을 약 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 약간 과량(예: 모두 1.5 내지 2당량)의 2-푸로일클로라이드를 가한다. A1 단계에서의 염기인 트리에틸아민은, 비록 보통 더 많은 양(예: 1-5 당량, 바람직하게는 3-4 당량)을 가하는 것이 바람직하기는 하지만, 다시 염기로서 기능한다. 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)의 17 에스테르가 형성된다. 에스테르화는 바람직하게는 감온하(예: 5-15℃)에서 약 10-14 시간 동안 수행된다.

다시 그 산물(17-에스테르)을 분리할 필요가 없다; B1단계의 끝에 반응 혼합물을 희석된 무기산, 바람직하게는 수성 HCl로 간단히 세척하여 트리에틸아민(및 다른 수용성 물질)을 제거한다. 그리고나서, C1 단계에서, 세척한 반응 혼합물을약 0℃로 냉각시키고, 0.5 내지 2 용적의 빙초산과 함께 매우 과량(예: 10-15당량)의 농축된 (12N) HCl을 가한다. 이 반응은 바람직하게는 0℃에서 짧은 시간 동안 (예: 약 1-3시간) 교반한 후 실온(약 20℃)에서 약 1-3 시간 동안 교반하여 수행한다.

본 방법은 하기와 같이 나타낼 수 있다:

상기 반응식에서, TsCl은 4-톨루엔설포닐클로라이드이고, TEA는 트리에틸아민이며, 2-Fu-Cl은 2-푸로일클로라이드이다.

상기 반응식의 방법은 배경부분에서 보여준 방법 I(미국 특허 제4,472,393호)의 방법에 비해 몇가지 이점을 가진다. A1 단계에서 4-톨루엔설포닐클로라이드의 사용은 하이드록시-설톤의 형성을 배제한다(왜냐하면 4-톨루엔설포닐클로라이드의 황원자 위에는 활성화된 메틸 또는 메틸렌기가 없기 때문이다). 더욱이, 트리에틸아민을 염기로서 사용(약간 과량으로)하는 것은 21-4차 암모늄염의 형성을 충분히 배제한다; 트리에틸아민은 피리딘(용매로서 매우 과량으로 사용됨) 및 4-디메틸아미노피리딘 보다 그런 염을 형성하는 경향이 훨씬 작다. 더욱이, 9α-클로로-11β-하이드록시 산물(9β,11β-에폭사이드 환의 조기 개환에 의해 형성됨)의 양은 매우 감소된다. 게다가, 21-설포네이트 에스테르기를 치환하기 위한 염화리튬의 사용이 배제된다. 그리고, 21-클로로 화합물의 용액 수율은 약 77％로 부터 약 98％로 올라간다. 반응 혼합물은 그 상태대로 다음 단계에서 이용될 수 있다; 어떤 후처리 정제도 필요 없을 것이다.

B1 단계에서, 트리에틸아민을 4-DMAP 대신에 염기로서 사용하면 위에서 언급한 방법 I의 상응하는 단계의 에놀 디푸로에이트 부산물[21-클로로-20(21)-엔-17α,20-디올 17,21-디푸로에이트]의 형성이 매우 감소된다: 방법 I의 공정에서의 약 4-6％로부터 B1 단계에서의 1％미만(예: 약 0.5％)까지. 더욱이, 17-(2'-푸로에이트)에스테르의 용액 수율은 약 82％로 부터 약 97％로 올라간다. 무기산으로 세척한 후에, 반응 혼합물은 그 상태대로 다음 단계로 통해 전달될 수 있다; 어떤 후처리 정제도 필요없을 것이다.

C1 단계에서, 조심스런 온도조절과 함께 약 0℃에서 반응을 시작하고 약 20℃에서 반응을 완성시키는 두 단계 시스템의 이용은 9-10 결합이 끊어진 방향족화환 A를 가지는 부산물의 수율을 약 7-8％로부터 3％미만으로 감소시킨다. 더욱이, 9α,21-디클로로-11β-하이드록시 화합물의 용액 수율은 약 83％로부터 약 95％로 올라간다. HPLC는 목적 산물로 약 95％가 전환되었음을 나타낸다.

게다가, 방법 I의 상응하는 단계에 비하여 A1 단계에서의 부산물이 전반적으로 감소한 것은 훨씬 적은 부산물이 생기고 B1 및 C1 단계를 통해 전달됨을 의미한다; 비슷하게, 방법 I의 상응하는 단계에 비해 B1 단계에서의 부산물이 감소하는 것은 훨씬 적은 부산물이 거기에서 생기고 C1 단계를 통해 전달됨을 의미한다. 따라서 본 방법은 미국 특허 제4,472,393호의 방법 I보다 더 순수한 산물을 현저하게 더 높은 수율로 제공한다; 이 더 순수한 산물은 칼럼 크로마토그래피 대신에 용매 교체 및 재결정화와 같은 간단한 방법에 의해 정제될 수 있다. 이 모든것은 매우 중요한 이점인데, 특히 공정이 상업적 규모로 가동될 때 그렇다.

본 방법의 또 다른 이점은, 그것이 중간 생성물의 분리 및 정제없이, '하나의 포트'공정('one-pot' process)으로서 수행될 수 있다는 점이다. 이것은 주로 동일한 용매, 가장 바람직하게는 CH₂Cl₂내에서 작동되도록 조심스럽게 고안되고 개발된 신규하고 효과적인 A1, B1 및 C1 반응 단계의 신규한 발명 때문이다. 그래서 본 발명은 매우 향상된 효율의 모메타손 푸로에이트 제조방법을 제공한다. 결과적으로 본 방법을 한번 끝내는데 필요한 총 시간은 8일에서 4일로 감소될 수 있다. 더욱이, 본 방법의 전체 수율은 재결정화된 산물에 기초하여 약 52％에서 약 80％로 증가되고, 그 산물은 보다 질이 좋다. 더구나, 신규한 방법은 (예를 들어) 피리딘, 4-DMAP, 염화리튬 및 실리카 겔(크로마토그래피에 의한 정제를 위함)의 사용을 피하고, 염화메틸렌(강력한 발암원)의 사용을 약 50％까지 감소시킨다는 점에서 환경친화적이다. 이 신규한 방법은, 특히 9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온17-(2'-푸로에이트)[모메타손 푸로에이트]의 제조를 위한 바람직한 양태에서, 큰 상업적 이점을 가지고 매우 중요한 기술발전을 제공한다.

본 발명은 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르의 신규한 합성방법, 특히 염증성 질병의 치료에서 유용한 합성 소염 스테로이드 (anti-inflammatory steroid)인 모메타손 푸로에이트(Mometasone Furoate)의 합성에 관한 것이다.

하기의 실시예는 본 발명을 설명하지만 어떤식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다:

실시예 1

21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온

9β,11β-에폭시-17α,21-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온(50.0g, 순도 약 98％)을 온도계, 질소 주입구 및 기계적 교반기가 장착된 1L 들이 3구 플라스크(three-neck flask)에 담았다. 그 반응 내내 질소 대기를 유지했다. 4-톨루엔설포닐 클로라이드(41.0g, 수분함량<0.3％) 및 CH₂Cl₂(300mL, 수분함량<0.05％)를 가한후, 반응물을 교반하면서 -5 내지 5℃로 냉각했다. 트리에틸아민(56.0mL, 수분함량＜0.3％)을 효과적으로 교반하면서 -5와 5℃ 사이에서 조심스럽게 온도를 조절하면서 그 반응물에 천천히 가했다(2 내지 3시간에 걸쳐). 반응온도는 9β,11β-에폭시-17α,21-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 21-토실레이트 형성이 본질적으로 완성되었음을( <0.4% 9β,11β-에폭시-17α,21-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온) HPLC에 의해 알아낼때까지(보통 3 내지 4시간) -5 내지 5℃에서 유지시켰다. 그런 후에 메탄올(3.80mL, 수분함량<0.2％)을 -5 내지 5℃에서 천천히 가하고 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 천천히 실온으로 가온하였다.

그리고나서 반응 혼합물을 35 내지 40℃로 가열했는데, 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온의 형성이 본질적으로 완료되었음을 HPLC에 의해 알때까지(예: <0.1％의 21-토실레이트가 남아 있음, 보통 4 내지 8시간) 이 온도를 유지했다. 그런 후에 반응 용액을 0 내지 5℃로 냉각했다.

실시예 2

21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)

트리에틸아민(56.0mL)를 실시예 1의 차가한 반응 용액에 0 내지 10℃에서 가했다. 그런 후에 프로일 클로라이드(23.8mL)를 0 내지 10℃에서 천천히 가했다; 발열 반응이 일어났고, 첨가와 온도는 조심스럽게 조절될 필요가 있었다. 반응 용액의 온도는 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온이 1.0％ 미만으로 남을때까지(전형적으로 10 내지 14시간) 5 내지 12℃로 유지시켰다. 그리고나서 반응 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2N HCl(약 170mL)을 냉각 및 교반하면서 천천히 그리고 조심스럽게 가했다. 발열 반응이 일어났지만, 온도는 20℃를 넘지 않게 했다. 수성층의 pH가 1과 2사이가 되도록 2N HCl의 양을 조절했다. 그 용액을 분액 깔때기에 옮겨 15분간 놓아 두었다. 그런 후에 아래의 유기층을 1L들이 3구 플라스크에 다시 옮기고, 수성층을 CH₂Cl₂(100mL)로 추출했다. 유기층[21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 함유]을 합하여 -5 내지 5℃로 냉각했다.

실시예 3

9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-프로에이트)

농축된 HCl(160mL, 36％ 또는 12N)을 가한후에 빙초산(50mL)을 가했는데, 각각을 가할때 온도는 -5 내지 +5℃로 유지했다. HPLC에 의해 모니터한 바에 따라 5％ 미만의 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)가 남을때까지 (전형적으로 1-3시간) 이 온도를 더 유지했다. 그런 후에 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고, 에놀 디푸로에이트 클로로하이드린(에놀 디푸로에이트 에폭사이드로부터 형성되는데, 에놀 디푸로에이트 에폭사이드는 배경기술 부분에서 언급되었다)의 양이 0.6％ 미만이 될때까지(전형적으로 1 내지 3시간) 이 온도를 유지했다.

MeOH(50mL)를 가하고 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 아래의 유기층을 분리하고 위쪽의 수성층을 CH₂Cl₂(25mL)로 추출했으며, 유기층을 합했다. MeOH(50mL)을 추가로 가하고 고체가 남지 않을 때까지 혼합물을 교반하였다. 그런 후에 물(200mL)을 유기층에 가하고나서 25％ NaOH(약 18-25mL)에 의해pH를 4-7로 조정했다. 유기 용액[9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 함유]을 분리했다.

1L들이 3구 플라스크의 300ml에 미리 눈금을 긋고 유기 용액을 가했다. 증류에 의해 미리 눈금을 그은 표시(300ml)까지 그 용액을 농축시켰다. MeOH(200mL)를 추가로 가하고, 혼합물을 300mL까지 농축했다(이 단계의 종료시에 침전물이 형성될 수 있다).

다시 MeOH(200mL)를 추가로 가하고, 혼합물을 300mL로 농축했다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 20-25℃로 천천히 냉각시키고나서 5-10℃로 추가로 냉각시켰으며, 이 온도에서 약 1-2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에 9α,21-디클로로-11 β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 여과하고나서 냉 메탄올(0 내지 10℃, 2×50mL)로 세척하였다.

실시예 4

9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)의 정제

실시예 3으로부터의 젖은 덩어리[9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)]를 300mL에 미리 표시를 한 1L들이 3구 플라스크에 담았다. 탈색 목탄(decolorizing charcoal, 5g, 'Darco'), CH₃OH(200mL) 및 CH₂Cl₂(200mL)를 가하고, 교반하여 스테로이드를 용해시켰다. 그런 후에 그 용액을 여과하고, 플라스크와 여과지를 CH₂Cl₂(50mL)로 헹구고행군 용액을 그 용액과 합했다. 그런 후에 합한 용액을 증류에 의해 300mL로 농축했다(때때로 슬러리가 생긴다). MeOH(200mL)를 가하고 혼합물을 300mL로 농축했다. 그런 후에 30분에 걸쳐 20-25℃로 천천히 냉각한 다음 5-10℃로 추가로 냉각한 후, 이 온도에서 약 1-2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에 9α,21-디클로로-11 β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 여과하고 냉 메탄올(0 내지 10℃, 2×50mL)로 세척하였다.

9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4--프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 건조에 의한 손실이 0.2％ 미만이 될 때까지 65-70℃에서 진공 오븐안에서 건조시켰다. 56g의 산물을 수득했다(수율: 80％).

본 발명에서 인용된 모든 출판물 및 특허출원은 각각 개개의 출판물 또는 특허출원이 특수하게 그리고 개개로 참조 문헌으로서 삽입된 것을 가리키는 정도로 참조 문헌으로서 삽입되었다.

수많은 본 발명의 양태들이 본 명세서에 기술되어 있으나, 그 양태들은 본 발명의 조성물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하기 위해 바뀔 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 앞의 명세서에 정의된 것과 다른 양태 및 변이를 포함하는 것으로 인식될 것이다; 그리고 본 발명은 실시예에 의해 본 명세서에 제시된 특수한 양태로 제한되지 말아야 한다.

Claims

(1) 9β,11β-에폭시-프레그난-17α,21-디올-20-온을 트리알킬아민 및 불활성 유기 용매의 존재하에 과량의 유기(방향족 또는 알킬) 설포닐 할라이드와 반응시켜서 21-설포네이트 에스테르를 형성시킨 후, 당해 반응 혼합물에 과량의 설포닐 할라이드와 실질적으로 등량인 알코올을 가해서, 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온을 생성시키는 단계;

(2) 생성된 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온을 트리알킬아민의 존재하에, 카복실산의 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온의 17-에스테르를 형성시키는 단계 및

(3) 생성된 9β,11β-에폭시-21-할로-프레그난-17α-올-20-온 17-에스테르를 불활성 유기 용매의 존재하에 수성 할로겐화수소와 반응시켜 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르를 형성시키는 단계를 포함하는, 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의 17-에스테르의 제조 방법.
제1항에 있어서,

(1) 단계에서, 설포닐 할라이드가 약 0.01 내지 약 3몰 당량 과량으로 사용되는 방향족 설포닐 할라이드이고, 트리알킬아민이 트리(저급 알킬)아민이며, 불활성 유기 용매가 수-불혼화성이고, 알코올이 저급 1차 알칸올이며;

(2) 단계에서, 카복실산의 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드가 헤테로아릴 카복실산의 클로라이드이고, 트리알킬아민이 트리(저급 알킬)아민이며;

(3) 단계에서, 수성 할로겐화 수소가 수성 HF, 수성 HCl 또는 수성 HBr인 방법.
A) 하기 화학식 III의 화합물을 트리알킬아민 및 불활성 유기 용매의 존재하에 약 0.03 내지 약 3몰 당량 과량의 유기(방향족 또는 알킬) 설포닐 플로오라이드, -클로라이드 또는 -브로마이드와 반응시켜 21-설포네이트 에스테르를 형성시킨 다음에, 당해 반응 혼합물에 과량의 설포닐 할라이드와 실질적으로 등량의 저급 1차 알칸올을 첨가하여 하기 화학식 IV의 화합물을 생성시키는 단계,

B) 생성된 화학식 IV의 화합물을 트리알킬아민의 존재하에 카복실산 RCOOH(여기서, RCO는 하기 화학식 II에서 정의된 바와 같다)의 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키는 단계, 및

C) 생성된 화학식 V의 화합물을 불활성의 수-불혼화성 유기 용매의 존재하에 수성의 HX(여기서, X는 하기 화학식 II에서 정의된 것과 같다)와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 스테로이드의 제조 방법.

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

화학식 V

상기식에서,

X는 불소, 염소, 또는 브롬 원자이고;

Y는 불소, 염소 또는 브롬 원자이며;

RCO는 카복실 아실기이고;

R¹은 수소 또는 저급 알킬기(α-또는 β-배위)이며;

1,2-위치의 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
제3항에 있어서,

X는 F, Cl 또는 Br이고, Y는 Cl 또는 Br이며, R¹은 α-메틸기이고, 1,2 위치의 점선은 이중결합을 나타내며, RCO는 헤테로사이클릭-카보닐기인 방법.
제3항에 있어서,

A 단계에서, 방향족 설포닐 할라이드가 클로라이드 또는 브로마이드이고; 트리(저급 알킬)아민은 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리(2-프로필)아민 또는 트리부틸아민이며; 불활성 유기 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르, 사이클로헥산 또는 방향족 탄화수소이고; 방향족 설포닐 할라이드가 염소 원자 또는 메틸기에 의해 치환될 수 있는 벤젠설포닐 클로라이드인 방법.
제3항에 있어서,

A 단계가, 9β,11β-에폭시-17α,21-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 트리에틸아민 및 염화메틸렌의 존재하에 -10 내지 10℃에서 1 내지 10시간 동안 1.1 내지 2.5 당량의 4-톨루엔설포닐클로라이드와 반응시켜 21-토실레이트를 형성시킨 후에, 당해 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 생성시킴으로써 수행되고;

B 단계가, 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 트리에틸아민 및 염화메틸렌의 존재하에 5 내지 15℃에서 2-푸로일클로라이드와 반응시키고 분리없이 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)을 형성시키고, 그 후에 트리에틸아민을 무기산으로 추출하여 제거함으로써 수행되고;

C 단계가, 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 아세트산 및 염화메틸렌의 존재하에 약 0℃에서 1 내지 3시간 동안 및 약 20℃에서 2 내지 4 시간 동안 약 12N 수성 HCl과 반응시켜 9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 형성시키고, 그 후에 당해 반응 혼합물을 세척하여 산을 제거하고, 염화메틸렌을 메탄올로 교체하여 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 침전물로서 분리시킴으로써 수행되는 방법.
제3항에 있어서,

A 단계가, 9β,11β-에폭시-17α,21-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 트리에틸아민 및 염화메틸렌의 존재하에 4-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 21-토실레이트를 형성시킨 후, 메탄올을 첨가하여 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 형성시킴으로써 수행되고;

B 단계가, 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 분리하지 않고 트리에틸아민의 존재하에 2-푸로일 클로라이드와 반응시켜 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 생성시키고, 그 후에 산 세척에 의해 트리에틸아민 및 기타 수용성 물질을 제거함으로써 수행되며;

C 단계가, 21-클로로-9β,11β-에폭시-17α-하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 분리하지 않고 아세트산의 존재하에 농축된 수성의 HCl과 반응시켜 9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 생성시킴으로써 수행되는, 9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)의 제조 방법.
제7항에 있어서,

A 단계가, 약 3 내지 5 당량의 트리에틸아민 및 충분량의 염화메틸렌의 존재하에 -5 내지 +5℃에서 2 내지 4 시간 동안 약 0.4 내지 1.0 당량 과량의 4-톨루엔설포닐클로라이드와 함께 수행되고, 그후에 과량의 4-톨루엔설포닐클로라이드가 충분량의 메탄올을 가함으로써 제거되며, 반응 혼합물이 35 내지 40℃에서 4 내지 8 시간 동안 가열되고;

B 단계가, 약 5 내지 15℃에서 1.5 내지 2 당량의 2-푸로일클로라이드의 존재하에 수행되며;

C 단계가, 9α,21-디클로로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)를 생성시키기 위해서 0℃에서 약 1 내지 3 시간 동안 교반한 후 약 20℃에서 약 1 내지 3 시간 동안 교반함으로써 수행되는 방법.
A) 화학식 IIIA의 화합물을 트리알킬아민 및 불활성 유기 용매의 존재하에 약 0.03 내지 약 3몰 당량 과량의 유기(방향족 또는 알킬) 설포닐 클로라이드 또는 -브로마이드와 반응시켜 21-설포네이트 에스테르를 형성시킨 다음에, 당해 반응 혼합물에 과량의 설포닐 할라이드와 실질적으로 등량인 알칸올 및 1당량 이상의 이온성 요오다이드를 가하여 화학식 IVA의 화합물을 생성시키는 단계,

B) 생성된 화학식 IVA 화합물을 트리알킬아민의 존재하에 카복실산 RCOOH(여기서, RCO는 하기 화학식 IIA에서 정의된 바와 같다)의 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 화학식 VA의 화합물을 형성시키는 단계, 및

C) 생성된 화학식 VA의 화합물을 불활성 유기 용매의 존재하에 수성의 HX(여기서 X는 하기 화학식 IIA에서 정의된 바와 같다)와 반응시켜 하기 화학식 IIA의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 IIA의 스테로이드 제조 방법.

화학식 IIA

화학식 IIIA

화학식 IVA

화학식 VA

상기식에서,

X는 불소, 염소 또는 브롬 원자이고;

Y는 요오드 원자이며;

RCO는 카복실 아실기이고;

R¹은 수소 또는 알킬기(α-또는 β-배위)이며;

1,2 위치의 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.