CN105566437B - 一种8dm衍生物及利用其合成糠酸莫米松的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种8DM衍生物及利用其合成糠酸莫米松的方法即采用化合物1与糠酰氯反应酯化生成化合物2即8DM衍生物，化合物2即8DM衍生物在浓盐酸存在下发生开环反应的同时发生21位氯代反应生成化合物3即糠酸莫米松。本发明有效解决了原工艺路线长，反应体系复杂，耗时长等不足。本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种8DM衍生物及利用其合成糠酸莫米松的方法。
背景技术：
糠酸莫米松为一半合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，且每天仅使用一次。糠酸莫米松对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒有良好的治疗效果。
目前糠酸莫米松的生产，大多以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(8DM)为起始物料，存在过程复杂、耗时长等缺点。
发明内容
针对现有糠酸莫米松合成方法存在的诸多问题，本发明提供了一种8DM衍生物及利用其合成糠酸莫米松的方法。
本发明的一个目的在于提供一种8DM衍生物及其制备方法，该化 合物可以作为糠酸莫米松的中间体。
该化合物的化学结构式如下所示：
其中G＝烷烃(CnH2n+1)的磺酰基或芳烃(Ar)的磺酰基，在烷烃的磺酰基中，优选甲磺酰基；芳烃的磺酰基中优选对甲苯磺酰基。其中G优选对甲苯磺酰基。
该化合物的制备方法如下所示：
步骤为：向反应瓶中加入二氯甲烷、化合物1、有机碱；降温，滴加糠酰氯，然后-5～5℃搅拌至反应完成；调节反应液至酸性，萃取，合并有机相，有机相中含有化合物2即8DM衍生物。
该化合物的制备方法包含如下步骤：
向反应瓶中加入二氯甲烷、化合物1、有机碱；降温，滴加糠酰氯，-5～5℃搅拌反应至完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含 有对照液的斑点，为反应完成)；调节反应液至酸性，萃取，合并有机相，有机相中含有化合物2即8DM衍生物。其中化合物1与有机溶剂的质量体积比例g:mL为1:4-1:15，化合物1与有机碱的摩尔比为1:1-1:8，化合物1与糠酰氯的摩尔比为1:1.5-1:4。
除此之外本发明的另一个目的在于：提供一种利用本发明的8DM衍生物合成糠酸莫米松的方法，具体步骤如下：
化合物2即8DM衍生物在浓盐酸存在下发生开环反应的同时发生21位氯代反应生成化合物3即糠酸莫米松，其反应式如下所示：
具体反应步骤如下：
向化合物2的二氯甲烷溶液中加入冰醋酸，降温，滴加浓度为37％的浓盐酸并搅拌3h；升温至35～40℃搅拌反应至反应完成；分液，萃取，合并有机相，洗涤后干燥，过滤，蒸馏；待溶液变浑浊，降温至0～5℃，析晶，过滤，滤饼洗涤，干燥，得化合物3即糠酸莫米松。
更为具体制备反应式如下：
，上述G＝烷烃(CnH2n+1)的磺酰基或芳烃(Ar)的磺酰基，在烷烃的磺酰基中，优选甲磺酰基，芳烃的磺酰基中优选对甲苯磺酰基。其中G优选对甲苯磺酰基。
其具体步骤如下：
(1)向反应瓶中加入二氯甲烷、化合物1、有机碱；降温至5℃以下，滴加糠酰氯，然后-5～5℃搅拌约6小时至TLC检测反应完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)；保温10-20℃滴加1N盐酸，调节pH＝1～2，萃取，合并有机相，有机相中含有化合物2即8DM衍生物。
(2)向上述有机相中加入冰醋酸，冷却至5℃以下，滴加浓度为37％的浓盐酸并搅拌约3h。升温至35～40℃搅拌约10h至TLC检测反应完成(以化合物2的二氯甲烷溶液为对照液；取少量反应液，静置后取下层有机层为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的主斑点，为反应完成)；分液，萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤和无水硫酸镁干燥。过滤，洗涤。合并有机相，蒸馏；待溶液变浑浊，降温至0～5℃，保温搅拌约6h，过滤，滤饼洗涤，干燥，得化合物3即糠酸莫米松。
所述步骤一中的有机碱为二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，叔丁胺，己胺，吡啶，4-二甲胺 基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺；
所述步骤一中化合物1与二氯甲烷的质量体积比为1:4-1:15(g:mL)，优选的，所述化合物1与二氯甲烷的质量体积比为1:6(g:mL)；
所述步骤一中化合物1与有机碱的摩尔比为1:1-1:8，优选的，所述化合物1与有机碱的摩尔比为1:3；
所述步骤一中化合物1与糠酰氯的摩尔比为1:1.5-1:4，优选的，所述化合物1与糠酰氯的摩尔比为1:1.8；
所述步骤一中降温至5℃以下，优选-5～5℃；
所述步骤二中冰醋酸的加入量与步骤一中化合物1的质量比为0.5:1-4:1(g:g)，优选的，步骤二中冰醋酸的加入量与步骤一中化合物1的质量比为2:1(g:g)；
所述步骤二中浓盐酸加入量与步骤(1)中化合物1的质量比为0.5:1-6:1(g:g)，优选的，步骤二中浓盐酸加入量与步骤一中化合物1的质量比为4:1(g:g)。
现有制备方法大多以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(8DM)为起始物料，进行磺酰化反应得化合物1；然后再进行21-位氯代反应；氯代产物再与糠酰氯成酯；再经过开环反应得到化合物3即糠酸莫米松。现有制备路线反应式如下：
本制备方法通过改进反应条件，先用化合物1和糠酰氯进行酯化反应，制得化合物2即8DM衍生物，化合物2即8DM衍生物在浓盐酸的存在下，通过控制反应条件，在开环的同时进行氯代，得到化合物3即糠酸莫米松，节省了反应时间，提高了反应收率，节约了成本。
本发明的有益效果：有效解决了原工艺路线长，反应体系复杂，耗时长等不足。本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。
附图说明
图1为当G为对甲苯磺酰基时，本发明所述8DM衍生物的核磁氢谱图；
图2为当G为对甲苯磺酰基时，本发明所述8DM衍生物的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。
实施例1：
(1)化合物1的制备
向反应瓶中加入9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮50g，吡啶300ml。待反应液降温至-5～5℃，将对甲苯磺酰氯30g加入反应瓶中，控温-5～5℃反应9h；将反应液倒入3000ml水中，搅拌析出固体。将水层弃去，剩余物中加入380ml二氯甲烷，搅拌10分钟，分液，水层用二氯甲烷380ml萃取两次。有机相用1N盐酸调节pH＝6～7，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8。有机相用饱和食盐水400ml洗涤。有机相浓缩至干，加入150ml二氯甲烷，室温下滴加异丙醚250ml，继续搅拌3h，过滤，干燥得化合物1质量为66g，收率93％。
(2)化合物2的制备
向反应瓶中加入二氯甲烷4.2kg，搅拌下加入化合物1质量为526.6g、三乙胺303.6g。降温至-5～5℃，保温滴加糠酰氯质量为235g。滴加完毕，保温-5～5℃搅拌6h，TLC检测反应完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)。保温10-20℃滴加1N盐酸，调节pH＝1～2，水相用二氯甲烷1400g萃取2次。合并有机相，有机相中含有化合物2即8DM衍生物。
取上述有机相少量进行纯化，所得化合物2即8DM衍生物的结构确证结果：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(2H,d),7.32(2H,d),6.58(3H,m),6.24(3H,m),4.62(2H,m),4.11(1H,s),2.69(1H,m),2.21-2.64(4H,m),1.67-2.09(5H,m),1.45(6H,s),0.87-1.03(7H,m)。MS：[M+H]+621.2(如图1和图2所示)。
(3)化合物3的制备
将上述二氯甲烷溶液置于10L反应瓶中，搅拌下加入冰醋酸1053g，冷却至-5～5℃。滴加浓度为37％浓盐酸2106g，滴加完毕，保温搅拌3h。升温至35～40℃搅拌10h。TLC检测反应完成(以化合物2的二氯甲烷溶液为对照液；取少量反应液，静置后取下层有机层为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的主斑点，为反应完成)；分液，水层用二氯甲烷770g萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液3800g洗涤4次。有机相加入无水硫酸镁250g干燥。过滤，滤饼用二氯甲烷300g洗涤。合并有机相，蒸馏至浑浊。降温至0～5℃，保温搅拌6h，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，38～42℃干燥4h，得化合物3即糠酸莫米松。
产品重约476g，摩尔收率91％(以化合物1计)，纯度99.9％。实施例2
(1)化合物1的制备
向反应瓶中加入9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮50g，吡啶300ml。降温至-5～5℃，将甲磺酰氯15g加入反应瓶中，控温-5～5℃反应9h。将反应液倒入3000ml水中，搅拌析出固体。将水层弃去，剩余物中加入380ml二氯甲烷，搅拌10分钟，分液，水层用二氯甲烷380ml萃取两次。有机相用1N盐酸调节pH＝6～7，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8。有机相用饱和食盐水400ml洗涤。有机相浓缩至干，加 入150ml二氯甲烷，室温下滴加异丙醚250ml，继续搅拌3h，过滤，干燥得化合物1质量为57g，收率94％。
(2)化合物2的制备
向反应瓶中加入二氯甲烷4.2kg，搅拌下加入化合物1质量为620.7g、三乙胺质量为303.6g。降温至-5～5℃，保温滴加糠酰氯质量为235g。滴加完毕，保温-5～5℃搅拌6h，TLC检测反应完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)。保温10-20℃滴加1N盐酸，调节pH＝1～2，水相用二氯甲烷1400g萃取2次。合并有机相，直接进行下一步反应。
(3)化合物3的制备
将上述产物的二氯甲烷溶液置于10L反应瓶中，搅拌下加入冰醋酸1241g，冷却至-5～5℃。滴加浓度为37％的浓盐酸2482g，滴加完毕，保温搅拌3h。升温至35～40℃搅拌10h。TLC检测反应完成(以化合物2的二氯甲烷溶液为对照液；取少量反应液，静置后取下层有机层为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的主斑点，为反应完成)；分液，水层用二氯甲烷770g萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液3800g洗涤4次。有机相加入无水硫酸镁250g干燥。过滤，滤饼用二氯甲烷300g洗涤。合并有机相，蒸馏至浑浊。降温至0～5℃，保温搅拌6h，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤， 38～42℃干燥4h，得化合物3即糠酸莫米松。
产品重约486g，摩尔收率93％(以化合物1计)，纯度99.9％。
Claims (2)
1.一种利用8DM衍生物合成糠酸莫米松的合成方法，其特征在于：化合物2即8DM衍生物在浓盐酸存在下发生开环反应的同时发生21位氯代反应生成化合物3即糠酸莫米松，其反应式如下图所示：
2.根据权利要求1所述的利用8DM衍生物合成糠酸莫米松合成方法，其特征在于：其具体反应步骤如下：向化合物2的二氯甲烷溶液中加入冰醋酸，降温，滴加浓度为37％的浓盐酸并搅拌3h；升温至35～40℃搅拌反应至反应完成；分液，萃取，合并有机相，洗涤后干燥，过滤，蒸馏；待溶液变浑浊，降温至0～5℃，析晶，过滤，滤饼洗涤，干燥，得化合物3即糠酸莫米松。
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