CN108129537B - 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种糖皮质激素异构体即式Ⅰ所示化合物的制备方法：(1)在有机碱的存在下，使式IV所示化合物与磺酰氯类衍生物在有机溶剂中反应生成式II所示化合物；(2)在碱的存在下，使式II所示化合物与化合物A在有机溶剂中反应生成式III所示化合物；其中，所述化合物A为选自糠酰氯、糠酸和糠酸酯中的一种或多种，优选糠酰氯；(3)在冰醋酸和浓盐酸的存在下，使式III所示化合物在有机溶剂中反应生成式Ⅰ所示化合物。该制备方法简便可行，避免了低温、无水、无氧等苛刻的合成条件，收率较高。该发明有助于在糠酸莫米松原料药质量的控制中建立16β型甲基异构体的分析方法，对其质量控制有着重要意义。

Description

一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种糖皮质激素异构体即糠酸莫米松16β型甲基异构体及其制备方法和用途。
背景技术
糠酸莫米松，其化学名称为9,21-二氯-11b,17-二羟基-16a-甲基孕甾-1,4- 二烯-3,20-二酮17-(2-糠酸酯)，是一种合成的具有抗炎、抗过敏等作用的糖皮质激素，能够有效缓解多种皮肤病(主要是神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等)伴发的皮肤炎症、皮肤瘙痒等症状。糠酸莫米松作为一种原料药，针对不同病情，可以制备成不同剂型，如糠酸莫米松乳膏对异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等皮肤炎症具有良好的治疗效果。因此，糠酸莫米松具有广阔的市场前景。
发明内容
本申请的发明人在合成糠酸莫米松的过程中，发现一种糠酸莫米松16β型甲基异构体(糖皮质激素异构体)，其结构如下式所示。对该异构体性质的研究将有助于在糠酸莫米松原料药质量的控制中建立16β型甲基异构体的分析方法，对原料药的质量控制有着重要意义。
Figure BDA0001514429210000011
本发明的目的在于提供了一种糠酸莫米松16β型甲基异构体及其制备方法和用途，该新化合物可用于控制糠酸莫米松原料药及其制剂的质量，为糠酸莫米松原料药及其制剂的质量进行有效的控制夯实了基础。
用于实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供一种式Ⅰ所示化合物，
Figure BDA0001514429210000021
该式Ⅰ所示化合物为糠酸莫米松16β型甲基异构体。
本发明提供一种上述式Ⅰ所示化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0001514429210000022
(1)在有机碱的存在下，使式IV所示化合物与磺酰氯类衍生物在有机溶剂中反应生成式II所示化合物；
(2)在碱的存在下，使式II所示化合物与化合物A在有机溶剂中反应生成式III所示化合物；其中，所述化合物A为选自糠酰氯、糠酸和糠酸酯中的一种或多种，优选糠酰氯；
(3)在冰醋酸和浓盐酸的存在下，使式III所示化合物在有机溶剂中反应生成式Ⅰ所示化合物。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式IV所示化合物溶解于有机溶剂中，后加入磺酰氯类衍生物，在5～15℃下加入有机碱，搅拌，反应生成式II所示化合物；
(2)将式II所示化合物溶解于有机溶剂中，在5～15℃下加入碱，后加入化合物A，反应生成式III所示化合物；
(3)将式III所示化合物溶解于冰醋酸和有机溶剂中，在5～15℃下加入浓盐酸，反应生成式Ⅰ所示化合物。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式IV所示化合物溶解于有机溶剂中，后加入磺酰氯类衍生物，在5～15℃下加入有机碱，搅拌至反应完全，后加水淬灭，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相经水、饱和氯化钠溶液洗涤，40-45℃下减压浓缩干燥，得到固体，后将得到的固体在溶剂中加热溶解，后经降温，析晶，减压过滤，得到固体，将固体经溶剂洗涤，干燥，得到式II所示化合物；
(2)将式II所示化合物溶解于有机溶剂中，在5～15℃下加入碱，后加入化合物A，至反应完全后加水淬灭，分液，水相经有机溶剂萃取，合并有机相，将有机相经水洗涤，后经盐酸调节pH至1～2，分液，有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤，后40-45℃下减压浓缩干燥后得到固体，将固体在溶剂中加热溶解，降温，析晶，减压过滤，得到固体，将固体经溶剂洗涤，干燥，，得到式III所示化合物；
(3)将式III所示化合物溶解于冰醋酸和有机溶剂中，在5～15℃下加入浓盐酸，搅拌至反应完全，后加水淬灭，分液，将有机相经水、饱和氯化钠溶液洗涤，40-45℃下减压浓缩干燥，得到固体，将固体加入溶剂中，搅拌，减压过滤得到固体，后将固体经溶剂洗涤，干燥得到式Ⅰ所示化合物。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式IV所示化合物溶解于有机溶剂中，后加入磺酰氯类衍生物，在5～15℃下加入有机碱，搅拌至反应完全，后加水淬灭，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相经水洗涤两次，后经饱和氯化钠溶液洗涤一次，后经无水硫酸钠干燥1h并40-45℃下减压浓缩干燥，得到固体，后将得到的固体在乙酸乙酯中加热至70-80℃溶解，后经降温至20-30℃，析晶16-20h，减压过滤，得到固体，将得到的固体经乙酸乙酯洗涤，后50℃下干燥4-6h，得到式II所示化合物；
(2)将式II所示化合物溶解于有机溶剂中，在5～15℃下加入碱，后加入化合物A，至反应完全后加水淬灭，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相经水洗涤1次，再添加水，后经浓度为2N的盐酸调节pH 至1～2，分液，有机相经水洗涤3次，后经饱和氯化钠溶液洗涤1次，后40-45℃减压浓缩干燥，得到固体后将得到的固体在无水乙醇中加热至70-80℃溶解，后降温至20-30℃，析晶1-2h，减压过滤得到固体，将固体经浓度为50％的乙醇洗涤，后50℃下干燥4-6h，得到式III所示化合物；
(3)将式III所示化合物溶解于冰醋酸和有机溶剂中，在5～15℃下加入浓盐酸，搅拌至反应完全，后加水淬灭，分液，将有机相经水洗涤3次，后经饱和氯化钠溶液洗涤1次，40-45℃下减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷，20-30℃下搅拌1-2h，减压过滤后得到固体，将该固体经正己烷洗涤，50℃下干燥4-6h，得到式Ⅰ所示化合物。
优选地，所述步骤(1)中，所述式IV所示化合物与有机碱的摩尔比为1：1.5-1：5.0，优选为1：3.0-1：5.0；
优选地，所述式IV所示化合物与磺酰氯类衍生物的摩尔比为1：1.1-1： 3.0，优选为1：1.5-1：3.0；
优选地，所述式IV所示化合物与有机溶剂的比例为1g：6.0mL；
优选地，所述加水淬灭过程中，所述式IV所示化合物与水的比例为1g： 6.0mL；
优选地，所述水相经二氯甲烷萃取过程中，所述式IV所示化合物与二氯甲烷的比例为1g：3.0mL；
优选地，所述将该有机相经水、饱和氯化钠溶液洗涤、后经无水硫酸钠干燥过程中，所述式IV所示化合物与水的比例为1g：5.0mL；优选地，所述式IV所示化合物与饱和氯化钠溶液的1g：5.0mL；优选地，所述式 IV所示化合物与无水硫酸钠的比例为1g：5.0mL；
优选地，所述“后将得到的固体在溶剂中加热溶解”过程中，所述式 IV所示化合物与溶剂的比为1g：20.0mL；优选地，所述溶剂为乙酸乙酯。
优选地，所述“将固体经溶剂洗涤”过程中，所述式IV所示化合物与溶剂的比为1g：2.0mL；优选地，所述溶剂为乙酸乙酯。
优选地，所述在磺酰氯类衍生物选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯中的一种或多种，优选对甲苯磺酰氯；
优选地，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、己胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺；
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，所述步骤(2)中，所述式II所示化合物与碱的摩尔比为1： 1.5-1：5.0，优选为1：3.0-1：5.0；
优选地，所述式II所示化合物与化合物A的摩尔比为1：1.2-1：5.0，优选为1：1.5-1：4.0；
优选地，所述式II所示化合物与有机溶剂的比例为1g：6.0mL；
优选地，所述加水淬灭过程中，所述式II所示化合物与水的比例为1g：6.0mL；优选地，所述水相经二氯甲烷萃取过程中，所述式II所示化合物与二氯甲烷的比例为1g：6.0mL；
优选地，所述有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤过程中，所述式II所示化合物与水的比例为1g：3.0mL；优选地，所述式II所示化合物与饱和氯化钠溶液的比例为1g：6.0mL；优选地，所述将得到的固体经无水乙醇溶解过程中，所述式II所示化合物与无水乙醇的比例为1g：6.0mL；
优选地，所述碱选自二乙胺、三乙胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、丙胺、丁胺、己胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或多种；
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，所述“将固体在溶剂中加热溶解”过程中，所述式III所示化合物与溶剂的比例为1g：2.0mL；优选地，所述“将固体经溶剂洗涤”过程中，所述式III所示化合物与溶剂的比例为1g：2.0mL；优选地，所述溶剂为浓度为50％的乙醇。
优选地，所述步骤(3)中，所述式III所示化合物与有机溶剂的比例为1g：6.0mL；
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷；
优选地，所述酸为浓盐酸和冰醋酸；优选地，所述式III所示化合物与浓盐酸的摩尔比为1：5.0-1：15.0，优选为1：8.0-1：12.0，更优选为1：10.0-1： 11.0；
优选地，所述式III所示化合物与冰醋酸的比例为1g：1.0mL-1g：5.0mL，优选为1g：1.5mL-g1：4.5mL，更优选为1g：3.0mL-1g：4.0mL；
优选地，所述加水淬灭过程中，所述式III所示化合物与水的比例为1g： 6.0mL；
优选地，所述水相经二氯甲烷萃取过程中，所述式III所示化合物与二氯甲烷的比例为1g：6.0mL；
优选地，所述有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤过程中，所述式III所示化合物与水的比例为1g：6.0mL；优选地，所述式III所示化合物与饱和氯化钠溶液的比例为1g：6.0mL；
优选地，所述“将固体加入溶剂中”过程中，所述式III所示化合物与溶剂的比例为1g：10.0mL；优选地，所述溶剂为正己烷；
优选地，所述“后将固体经溶剂洗涤”过程中，所述式III所示化合物与溶剂的比例为1g：2.0mL；优选地，所述溶剂为正己烷；
本发明所述式Ⅰ所示化合物以及本发明所述制备方法制备的式Ⅰ所示化合物在表征糠酸莫米松原料药质量中的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备方法简便可行，避免了低温、无水、无氧等苛刻的合成条件，收率较高。该发明有助于在糠酸莫米松原料药质量的控制中建立16β型甲基异构体的分析方法，对其质量控制有着重要意义。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为糠酸莫米松16β型甲基异构体的1H-NMR图谱；
图2为糠酸莫米松的1H-NMR图谱；
图3为糠酸莫米松和糠酸莫米松16β型甲基异构体的HPLC图谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入甲磺酰氯(5.6g)，降温至5℃，滴加二乙胺(5.6mL)，5℃下搅拌，反应至 TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL) 反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL) 洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体11.2g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到固体化合物Ⅱ有6.3g，收率为60.0％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 5℃，加入二乙胺(2.0mL)，再缓慢滴加糠酰氯(1.2mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷 (22.8mL)萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水 (11.4mL)洗涤3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6 (mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃温度下鼓风干燥4-6h，得到3.8g灰白色固体式III所示化合物，收率为80.7％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(1.5mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至5℃，后滴加浓盐酸(0.5mL)，滴完后在5℃温度下反应至TLC监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL) 萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL) 洗涤1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.0g，收率为62.1％。
实施例2：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入甲磺酰氯(5.6g)，降温至6℃，滴加三乙胺(5.6mL)，6℃下搅拌，反应至 TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL) 反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL) 洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥，得到固体10.8g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.1g，收率为58.1％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 6℃，加入三乙胺(2.0mL)，再缓慢滴加糠酰氯(1.2mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷(22.8mL)萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水 (11.4mL)洗涤3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6 (mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到3.9g灰白色固体式III所示化合物，收率为82.8％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(1.5mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至6℃，后滴加浓盐酸(0.5mL)，滴完后在6℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥 4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.4g，收率为87.0％。
实施例3：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入甲磺酰氯(7.7g)，降温至7℃，滴加乙胺(11.1mL)，7℃下搅拌，反应至 TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL) 反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL) 洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥，得到固体11.3g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.4g，收率为61.0％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 7℃，加入乙胺(4.0mL)，再缓慢滴加糠酰氯(1.4mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷(22.8mL)萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水 (11.4mL)洗涤3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6 (mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到3.7g灰白色固体式III所示化合物，收率为78.6％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(3mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至7℃，后滴加浓盐酸(0.7mL)，滴完后在7℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤 1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.3g，收率为80.7％。
实施例4：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入甲苯磺酰氯(7.7g)，降温至8℃，滴加二甲胺(11.1mL)，8℃下搅拌，反应至TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL) 反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL) 洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥，得到固体11.5g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.5g，收率为61.9％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 8℃，加入甲胺(4.0mL)，再缓慢滴加糠酸(1.4mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷(22.8mL) 萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水(11.4mL)洗涤 3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6(mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到4.0g灰白色固体式III所示化合物，收率为84.9％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(3mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至8℃，后滴加浓盐酸(0.7mL)，滴完后在8℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤 1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥 4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.4g，收率为87.0％。
实施例5：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入对甲苯磺酰氯(10.2g)，降温至9℃，滴加三甲胺(16.7mL)，9℃下搅拌，反应至TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷 (30mL)反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥，得到固体11.3g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃， 16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.9g，收率为65.7％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 9℃，加入三甲胺(6.1mL)，再缓慢滴加糠酸(2.9mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷 (22.8mL)萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(28mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水 (11.4mL)洗涤3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6 (mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到4.2g灰白色固体式III所示化合物，收率为89.2％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(4.5mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至9℃，后滴加浓盐酸(1.0mL)，滴完后在9℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤 1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥 4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.2g，收率为74.5％。
实施例6：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入对甲苯磺酰氯(10.2g)，降温至10℃，滴加丙胺(16.7mL)，10℃下搅拌，反应至TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷 (30mL)反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥浓缩干燥，得到固体10.8g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL) 洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.6g，收率为62.9％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 9℃，加入丙胺(6.1mL)，再缓慢滴加糠酸(2.9mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷(22.8mL) 萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水(11.4mL)洗涤 3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6(mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到4.0g灰白色固体式III所示化合物，收率为84.9％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(4.5mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至10℃，后滴加浓盐酸(1.0mL)，滴完后在10℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤 1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥 4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.5g，收率为93.2％。
实施例7：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入对甲苯磺酰氯(12.8g)，降温至11℃，滴加异丙胺(16.7mL)，11℃下搅拌，反应至TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL)反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥，得到固体11.3g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃， 16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.6g，收率为62.9％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 11℃，加入丁胺(6.8mL)，再缓慢滴加糠酸酯(4.3mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷 (22.8mL)萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水 (11.4mL)洗涤3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6 (mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到4.3g灰白色固体式III所示化合物，收率为91.3％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(5mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至11℃，后滴加浓盐酸(1.2mL)，滴完后在11℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤 1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥 4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.3g，收率为80.7％。
实施例8：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入苯磺酰氯(12.8g)，降温至12℃，滴加丁胺(16.7mL)，12℃下搅拌，反应至TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL) 反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL) 洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥，得到固体11.5g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.9g，收率为65.7％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 12℃，加入己胺(6.8mL)，再缓慢滴加糠酸酯(4.3mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷 (22.8mL)萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水(11.4mL)洗涤3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6 (mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到3.8g灰白色固体式III所示化合物，收率80.7％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(5mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至12℃，后滴加浓盐酸(1.2mL)，滴完后在12℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤 1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥 4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.4g，收率为87.0％。
实施例9：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加入苯磺酰氯(15.3g)，降温至13℃，滴加己胺(18.6mL)，13℃下搅拌，反应至TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL) 反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL) 洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥，得到固体11.2g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.4g，收率为61.0％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至 13℃，加入吡啶(6.8mL)，再缓慢滴加糠酸酯(4.8mL)，反应至TLC监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷 (22.8mL)萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水 (11.4mL)洗涤3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇(22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6 (mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到3.9g灰白色固体式III所示化合物，收率82.8％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(7.5mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至13℃，后滴加浓盐酸(1.4mL)，滴完后在13℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤 1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥 4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.5g，收率为93.2％。
实施例10：本发明所述糠酸莫米松16β型甲基异构体的制备
(1)将式IV所示化合物(10.0g)经二氯甲烷(60mL)溶解，加苯磺酰氯(15.3g)，降温至15℃，滴加苯磺酰氯(15.3g)，15℃下搅拌，反应至TLC监测反应完全；后加水(60mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL) 反萃，合并有机相，该有机相经水(50mL)洗涤2次，饱和氯化钠溶液(50mL) 洗涤1次，无水硫酸钠干燥1h，滤液40-45℃减压浓缩干燥，得到固体11.2g，加入乙酸乙酯(200mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，16-20h析晶，减压过滤得到固体，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再50℃鼓风干燥4-6h，得到式Ⅱ所示化合物6.6g，收率为62.9％；
(2)将式II所示化合物(3.8g)经二氯甲烷(22.8mL)溶解，降温至15℃，加入碳酸钠(6.8mL)，再缓慢滴加糠酰氯(4.8mL)，反应至TLC 监测反应完全；后加水(22.8mL)淬灭，室温下搅拌，分液，水相用二氯甲烷(22.8mL)萃取，合并有机相，后该有机相经水(25mL)洗涤1次，再加水(25mL)，再用2N的盐酸(3mL)调节pH至1～2，分液，有机相用水(11.4mL)洗涤3次，再经饱和氯化钠溶液(22.8mL)洗涤1次，然后 40-45℃减压浓缩干燥，得到粘稠状固体，后将得到的固体经无水乙醇 (22.8mL)加热至70-80℃溶解，后降至20-30℃，1-2h析晶，减压过滤得到固体，经7.6(mL)的浓度为50％的乙醇洗涤，50℃下鼓风干燥4h，得到 4.1g灰白色固体式III所示化合物，收率87.0％；
(3)将式III所示化合物(1.5g)经冰醋酸(7.5mL)和二氯甲烷(9mL) 溶解，降温至15℃，后滴加浓盐酸(1.4mL)，滴完后在15℃下反应至TLC 监测反应完全；后加水(9mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(9mL)萃取，合并有机相，有机相经水(9mL)洗涤3次，饱和氯化钠溶液(9mL)洗涤 1次，40-45℃减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷(15mL)，20-30℃，搅拌打浆1-2h，减压过滤，固体用正己烷(3mL)洗涤，50℃温度下鼓风干燥 4-6h，得到浅黄色固体为式Ⅰ所示化合物1.5g，收率为93.2％。
1HNMR(DMSO,600MHz)δ(ppm)：0.94(3H，s，C13-CH3)，1.32(3H,d， J＝7.3Hz，C16-CH3)，1.62(3H，s，C10-CH3)，2.25(1H，m，H16β)，4.27 (1H，bs，H11α)，4.31(1H，d，J＝16.1Hz，H21),4.46(1H，d，J＝15.9Hz， H21),5.65(1H，d，J＝4.7Hz，C11-OH)，6.01(1H，s，H4)，6.25(1H， dd，J＝10.1,2Hz，H2)，6.73(1H,dd,J＝3.5，2Hz，H4`)，7.26(1H，d，J＝3.2Hz， H3`)，7.32(1H，d，J＝10.1Hz，H1)，8.05(1H，d，J＝0.8Hz， H5`)；MS(ESI):521(M+H)+，，详见图1。
对比实施例1：
按照美国专利US5886200A方法，制备得到糠酸莫米松，收率为45％。
1HNMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：0.86(3H,d，J＝7.1Hz，C16-CH3)， 1.01(3H，s，C13-CH3)，1.61(3H，s，C10-CH3)，3.36(1H，m，H16β)， 4.41(1H，bs，H11α)，4.43(1H，d，J＝14.9Hz，H21),4.59(1H，d，J＝15.4Hz， H21),5.59(1H，d，J＝4.7Hz，C11-OH)，6.01(1H，s，H4)，6.25(1H，dd，J＝10.1,2Hz，H2)，6.72(1H,dd,J＝3.4，2Hz，H4`)，7.23(1H，d，J＝3.4Hz， H3`)，7.31(1H，d，J＝10.1Hz，H1)，8.03(1H，d，J＝0.7Hz， H5`)；MS(ESI):521(M+H)+，详见图2。
对根据上述美国专利US5886200A方法制备得到的糠酸莫米松和本发明制备的糠酸莫米松16β型甲基异构体进行高效液相色谱检测。
检测仪器：高效色谱仪，安捷伦1260II检测器DAD，色谱柱Waters Xbridge C18,4.6*250mm，5μm；以乙腈：水(30:70)为流动相；检测波长为249nm；流速每分钟1.5ml；柱温为35℃；
检测结果：本发明制备的糠酸莫米松16β型甲基异构体的相对保留时间 (相对保留时间＝t异构体/t正品)1.24，检测结果见表1和附图3。
表1：检测结果
Figure BDA0001514429210000171
总之，以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (23)

1.式Ⅰ所示化合物的制备方法，
Figure FDF0000015464770000011
所述制备方法的步骤为：
Figure FDF0000015464770000012
(1)将式IV所示化合物溶解于二氯甲烷中，后加入磺酰氯类衍生物，在5～15℃下加入三乙胺，搅拌至反应完全，后加水淬灭，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相经水洗涤两次，后经饱和氯化钠溶液洗涤一次，后经无水硫酸钠干燥1h并40-45℃下减压浓缩干燥，得到固体，后将得到的固体在乙酸乙酯中加热至70-80℃溶解，后经降温至20-30℃，析晶16-20h，减压过滤，得到固体，将得到的固体经乙酸乙酯洗涤，后50℃下干燥4-6h，得到式II所示化合物；其中，所述磺酰氯类衍生物选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯中的一种或多种，所述式IV所示化合物与三乙胺的摩尔比为1∶3.0-1∶5.0，所述式IV所示化合物与磺酰氯类衍生物的摩尔比为1∶1.5-1∶3.0；
(2)将式II所示化合物溶解于二氯甲烷中，在5～15℃下加入碱，后加入化合物A，至反应完全后加水淬灭，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相经水洗涤1次，再添加水，后经浓度为2N的盐酸调节pH至1～2，分液，有机相经水洗涤3次，后经饱和氯化钠溶液洗涤1次，后40-45℃减压浓缩干燥，得到固体后将得到的固体在无水乙醇中加热至70-80℃溶解，后降温至20-30℃，析晶1-2h，减压过滤得到固体，将固体经浓度为50％的乙醇洗涤，后50℃下干燥4-6h，得到式III所示化合物；其中，二氯甲烷为所述式II所示化合物与碱的摩尔比为1∶3.0-1∶5.0，所述式II所示化合物与化合物A的摩尔比为1∶1.5-1∶4.0，所述化合物A为选自糠酰氯、糠酸和糠酸酯中的一种或多种；
(3)将式III所示化合物溶解于冰醋酸和二氯甲烷中，在5～15℃下加入浓盐酸，搅拌至反应完全，后加水淬灭，分液，将有机相经水洗涤3次，后经饱和氯化钠溶液洗涤1次，40-45℃下减压浓缩干燥，得到固体，加入正己烷，20-30℃下搅拌1-2h，减压过滤后得到固体，将该固体经正己烷洗涤，50℃下干燥4-6h，得到式Ⅰ所示化合物；其中，所述式III所示化合物与冰醋酸的比例为1g∶1.5mL-1g∶4.5mL，所述式III所示化合物与浓盐酸的摩尔比为1∶10.0-1∶11.0。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A为糠酰氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯类衍生物为对甲苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述式IV所示化合物与二氯甲烷的比例为1g∶6.0mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述加水淬灭过程中，所述式IV所示化合物与水的比例为1g∶6.0mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述水相经二氯甲烷萃取过程中，所述式IV所示化合物与二氯甲烷的比例为1g∶3.0mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述将有机相经水洗涤两次，后经饱和氯化钠溶液洗涤一次，后经无水硫酸钠干燥1h并40-45℃下减压浓缩干燥，所述式IV所示化合物与水的比例为1g∶5.0mL，所述式IV所示化合物与饱和氯化钠溶液的1g∶5.0mL，所述式IV所示化合物与无水硫酸钠的比例为1g∶5.0mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述“后将得到的固体在乙酸乙酯中加热至70-80℃溶解”过程中，所述式IV所示化合物与乙酸乙酯的比为1g∶20.0mL。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述“将得到的固体经乙酸乙酯洗涤”过程中，所述式IV所示化合物与乙酸乙酯的比为1g∶2.0mL。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述式II所示化合物与二氯甲烷的比例为1g∶6.0mL。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述加水淬灭过程中，所述式II所示化合物与水的比例为1g∶6.0mL。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述水相经二氯甲烷萃取过程中，所述式II所示化合物与二氯甲烷的比例为1g∶6.0mL。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤过程中，所述式II所示化合物与水的比例为1g∶3.0mL，所述式II所示化合物与饱和氯化钠溶液的比例为1g∶6.0mL，所述将得到的固体经无水乙醇溶解过程中，所述式II所示化合物与无水乙醇的比例为1g∶6.0mL。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述碱选自二乙胺、三乙胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、丙胺、丁胺、己胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述“将固体经浓度50％乙醇洗涤”过程中，所述式III所示化合物与浓度50％乙醇的比例为1g∶2.0mL。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述式III所示化合物与二氯甲烷的比例为1g∶6.0mL。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述式III化合物与浓盐酸的摩尔比为1∶8.0-1∶12.0。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III化合物与冰醋酸的摩尔比为1g∶3.0mL-1g∶4.0mL。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述加水淬灭过程中，所述式III所示化合物与水的比例为1g∶6.0mL。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述水相经二氯甲烷萃取过程中，所述式III所示化合物与二氯甲烷的比例为1g∶6.0mL。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤过程中，所述式III所示化合物与水的比例为1g∶6.0mL，所述式III所示化合物与饱和氯化钠溶液的比例为1g∶6.0mL。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述加入正己烷过程中，所述式III所示化合物与正己烷的比例为1g∶10.0mL。
23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述“将该固体经正己烷洗涤”过程中，所述式III所示化合物与正己烷的比例为1g∶2.0mL。
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