CN103509075A

CN103509075A - 一种制备二氟泼尼酯的方法

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Publication number: CN103509075A
Application number: CN201210220284.6A
Authority: CN
Inventors: 孙宏斌; 陈博
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2012-06-29
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2014-01-15

Abstract

本发明公开了二氟泼尼酯的一种新型制备方法。以市场上常见且价格低廉的氢化可的松-21-醋酸酯为原料，通过羟基消除成9，11位双键、17位丁酸酯化、6、9位氟代以及1，2位脱氢最终得到二氟泼尼酯，共九步反应。其中17位丁酸酯化可以一步定量得到关键中间体化合物IV，从而大大简化了原有工艺；两步氟代反应采用的试剂环保低毒，反应条件温和，适合工业化生产。该方法与文献报道方法相比，路线更短，操作更简便，收率和成本等方面都具有明显的优势。

Description

一种制备二氟泼尼酯的方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及二氟泼尼酯的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合工业化生产。

背景技术

甾体激素类药物用作治疗炎症这个疾病领域已经有数十年时间。拥有环戊烷多氢菲母核结构的甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，产生基因与非基因等效应，能够抑制炎症趋化因子以及炎症发生发展整个过程，从而达到抗炎的效果。作为最早发现的抗炎药物，甾体类激素药物同时具有对炎症全面和高效的治疗作用，尽管存在一些局部或全身的副作用，仍然是目前临床使用最广泛的抗炎类药物。

二氟泼尼酯是20世纪70年代研发出的甾体分子，别名有双氟泼尼酯，二氟孕甾丁酯，地氟孕甾丁酯，英文名为6α，9α-difluoroprednisolone21-acetate17-butyrate(简写为DFBA)，为一种白色结晶性粉末，是糖皮质激素受体激动剂，属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，主要用于抗炎及抗过敏。最早在20世纪70年代由华纳-兰伯特公司研制出来，起初用于皮肤方面的炎症治疗，效果很好，但是不久发现在皮肤用药后可能会产生致畸作用，从而影响了其市场潜力。20世纪80年代开始，有研究人员将DFBA的应用转向眼部炎症，并发现其在眼部应用效果好且全身副作用低。2008年6月FDA批准Durezol(DFBA商品名)作为用于治疗眼部术后的炎症和疼痛的乳剂上市，成为FDA批准的第一个应用于眼部的甾体药物，也是针对眼部术后的炎症和疼痛方面的第一个上市药物，同时由于其该药物独特的分子结构，其研发潜力巨大。该药目前在国内应用较少。有研究证明，0.05％的二氟泼尼酯乳剂的抗炎治疗作用比0.1％倍他米松醋酸酯乳剂、0.1％泼尼松龙混悬剂以及地塞米松等都高，其中是0.3％泼尼松龙戊酸酯的4倍，是0.5％泼尼松龙的3200倍。目前在治疗葡萄膜炎等眼部炎症方面也进入临床试验阶段。

二氟泼尼酯的主要合成文献见于Ercoli和Gardi的1968年南非专利ZA6803686和1973年美国专利3780177以及一些同族专利，主要有两种方法。

第一种方法是以醋酸阿奈可他(3，20-二酮-4，9(11)-二烯-孕甾-17，21-二羟基)为原料，经过原酸酯酯化、水解、双乙酸酯化、6位氟代、水与溴代试剂对双键加成、环氧化、HF进攻环氧开环和A环1，2位脱氢，最终得到二氟泼尼酯，共九步反应。合成路线如下：

上述路线中的起始原料anecortave(中文名阿奈可他)不易得到，若通过文献路线合成，则需要七步反应制得；若从市场上易得的醋酸氢化可的松出发，虽然能够经过消除羟基和水解两步反应制得阿奈可他，但在水解过程中形成的17，21双羟基结构极不稳定，在反应体系中极易通过重排消除反应形成17位酮羰基结构，使得到的阿奈可他产率极低。此外，上述路线较为冗长，其中为了构造17位丁酸酯和21位乙酸酯，采用了原酸酯化、水解和乙酸酯化三步反应，不仅反应路线繁复、操作不易，而且产率极低、副产物多，其中原酸酯化一步副产物较多；第二步水解反应中17位丁酰基会迁移至21位形成21-丁酸酯，17-羟基产物，且副产物产率很高，与主产物比例约为1∶2；第三步乙酰化反应专利报道使用乙酸酐与对甲苯磺酸加热的反应条件，而实际操作中3位酮羰基不易发生反应形成烯醇化的乙酸酯。因此，在上述合成路线的开始阶段，即出现了反应产率低，副产物多且不易控制等诸多缺点。另一方面，在上述合成路线中使用的包括氟代试剂过氯酰氟以及无水氟化氢气体均是毒性极大的试剂，对环境和人体均有潜在的危害，极不适宜工业大批量生产。

第二种方法以6-alpha-氟-异氟泼尼龙为原料，通过原酸酯化、水解与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯。合成路线如下：

上述路线中的起始原料6-α-氟-异氟泼尼龙的合成方法未见文献报道，该原料显然是通过多步反应制得，因此，该原料难以获取是该路线一大缺陷。此外，原酸酯化和水解反应步骤仍然存在产率低和酯交换的副反应。总之，该合成路线虽然较短，但因原料不易得到很难工业化实施。

综上所述，目前文献报道的二氟泼尼酯合成方法均存在一些问题。因此，开发一条绿色环保、操作简便、经济适用的合成工艺路线是实现二氟泼尼酯工业化生产所必须的。

发明内容

本发明拟解决的问题是克服文献报道的合成二氟泼尼酯(式I化合物)的一系列难题，旨在提供一条操作简便、产率高、绿色环保且适合工业化生产的合成路线。合成路线如下：

本发明提供的式I化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将氢化可的松-21-醋酸酯(式II化合物)：

进行脱水反应，生成式III化合物：

(2)将式III化合物进行丁酸酯化反应，得到式IV化合物：

(3)将式IV化合物进行烯醇化酯化试剂反应，得到式V化合物：

(4)将式V化合物与氟代试剂反应得到式VI和式VII化合物：

(5)将式VI化合物经过构型翻转反应得到式VII化合物；

(6)将式VII化合物与N-溴代丁二酰亚胺和水反应，得到式VIII化合物：

(7)将式VIII化合物在碱性条件下环氧化得到式IX化合物：

(8)将式IX化合物与氟化试剂反应得到式X化合物：

(9)将式X化合物氧化脱氢得到式I化合物(二氟泼尼酯)。

上述步骤(1)中，将式II化合物经脱水反应得到式III化合物，所选脱水剂是甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯，优选甲磺酰氯；所采用的碱是吡啶或三乙胺；所采用的反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物，优选N，N-二甲基甲酰胺；反应温度范围为20～150℃，优选60～85℃。

上述步骤(2)中，将式III化合物经丁酯化反应得到式IV化合物，所采用的丁酯化试剂是丁酸酐或丁酰氯；所采用的碱催化剂是吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所采用的溶剂是二氯甲烷、二乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氧六环、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物，优选二氯甲烷与二乙二醇二甲醚的混合溶剂；反应温度范围在20～150℃，优选50～90℃。

上述步骤(3)中，将式IV化合物经烯醇化酯化反应得到式V化合物，所采用的烯醇化酯化试剂包括乙酸酐、乙酰氯、乙酸异丙烯酯或乙酸乙烯酯，优选乙酸异丙烯酯：所采用的催化剂是浓硫酸或对甲苯磺酸；所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯或上述溶剂中的任选溶剂的混合物，优选乙酸异丙烯酯(作烯醇化酯化试剂同时作为反应溶剂)；反应温度范围为20～150℃，优选80℃。

上述步骤(4)中，将式V化合物经氟化得到式VI化合物和式VII化合物，所采用的氟代试剂是Selectfluor或Accufluor，优选Selectfluor；反应温度范围-20℃～20℃；所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈或上述溶剂中的任选溶剂的混合物，优选乙腈。

上述步骤(5)中，将式VI化合物与式VII化合物的混合物加入到酸性溶剂中，缓慢通入无水氯化氢气体直至饱和，待原料完全溶解后搅拌一段时间，停止搅拌，经后处理得到式VII化合物；所采用的酸性溶剂是醋酸或甲酸。

上述步骤(6)中，将式VII化合物与溴代试剂和水反应得到式VIII化合物，所采用的溴代试剂是N-溴代丁二酰亚胺、N-溴代乙酰胺或N-溴代邻苯二甲酰胺，优选N-溴代丁二酰亚胺；所采用的溶剂是二氧六环、甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物，优选二氧六环；所采用的酸性水溶液包括高氯酸水溶液或盐酸水溶液，优选高氯酸水溶液；反应温度范围是0℃～50℃，优选25℃。

上述步骤(7)中，将式VIII化合物经碱处理得到式IX化合物，所述碱性试剂是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、乙酸钾、乙酸钠或1，1，3，3-四甲基胍，优选乙酸钾；所采用的溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物，优选丙酮；所述反应温度范围20～100℃，优选60℃。

上述步骤(8)中，将式IX化合物经氟化开环得到式X化合物，所述氟化试剂是氟化氢水溶液、氟化氢吡啶溶液(Olah′s试剂)或氟化氢三乙胺溶液，优选氟化氢吡啶溶液(Olah′s试剂)；所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或上述溶剂中的任选溶剂的混合物，优选氯仿；反应温度范围为-50～50℃，优选-20℃。

上述步骤(9)中，将式X化合物经脱氢反应得到式I化合物(二氟泼尼酯)，所述脱氢试剂包括二氧化硒或2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)，优选2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；所采用的溶剂是甲苯、苯、二氧六环、二氯甲烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物，优选二氧六环；反应温度范围是50～150℃，优选110℃。

本发明的关键步骤包括17位丁酸酯化反应、3位酮羰基的烯醇乙酸酯化反应以及甾体母核6位和9位氟代反应。以下分别阐述之。

以市场上常用的醋酸氢化可的松(式II化合物)为原料进行一步消除11位羟基反应得到11-去羟醋酸氢化可的松(式III化合物)后，令人惊奇地发现，采用适当的条件一步反应能够定量得到17位丁酸酯化化合物(式IV化合物)，解决了17位选择性丁酯化的难题。该步反应简便易行，所用试剂易得且低毒，产率可达到100％，避免了原专利文献中为形成17位丁酸酯而进行的原酸酯化、水解的“迂回”反应，将市售原料通过两步反应高效地得到合成二氟泼尼酯的一个新型关键中间体-式IV化合物，从而解决了二氟泼尼酯合成路线中的一大难题。

在上述工作基础上，对式IV化合物的3位酮羰基进行烯醇化酯化，将A环4，5位的双键移位形成3，4位和5，6位两个双键，从而起到活化6位碳的作用。在该烯醇化酯化反应中，使用廉价易得且无刺激性的乙酸异丙烯酯作反应试剂和溶剂，以浓硫酸作为催化剂，在极短的时间内即可高效制得单一的3位酮羰基烯醇酯化产物(式V化合物)，从而避免了原文献专利中使用刺激性较大的乙酸酐高温下进行较长时间的酰化反应。

将式V化合物与氟代试剂反应制得式VI化合物和式VII化合物，该反应中使用价格较为便宜的新型亲电氟代试剂Selectfluor，取代了原文献专利中所采用的过氯酰氟这种高毒性的气体试剂，使得该反应更加简便、易行，更适于工业化生产。

在将式IX化合物经氟化开环得到式X化合物的反应中，所采用的氟化试剂为Olah试剂，该试剂与文献中所采用的毒性极大的无水氟化氢气体相比更加安全环保，也不需要严格的无水条件，产率大大提高，从而更适于工业化生产。

综上所述，本发明提供的制备二氟泼尼酯的新方法具有如下优点：

(1)采用的原料醋酸氢化可的松易得且价格低廉。

(2)比文献方法路线短，操作简便，所用试剂廉价易得，多数为通用试剂，更加绿色环保，适于工业化生产。

(3)在形成17位丁酯的过程中，高效地直接一步得到，避免了文献路线形成原酸酯再水解的迂回步骤，从而提高了产率，简化了操作。

(4)两步氟化反应均采用新型低毒的氟化试剂取代高毒的过氯酰氟与氟化氢气体，操作更加方便，产率也得到很大提高。

(5)提供了一个全新的关键中间体化合物-式IV化合物，成为该条制备路线的关键。

附图说明

图1是式IV化合物的核磁共振氢谱图；

图2是式V化合物的核磁共振氢谱图；

图3是式VI化合物的核磁共振氢谱图；

图4是式VII化合物的核磁共振氢谱图；

图5是式VIII化合物的核磁共振氢谱图；

图6是式IX化合物的核磁共振氢谱图；

图7是式X化合物的核磁共振氢谱图；

图8是式I化合物(二氟泼尼酯)的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1：4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯(式III化合物)

将10g氢化可的松-21醋酸酯(式II化合物)加入到250mL茄型瓶中，加入50mL N，N-二甲基甲酰胺和8.8mL吡啶，缓慢升温使原料溶解完全，之后缓缓降温，慢慢滴加入4.4mL甲磺酰氯，完全加入后溶液呈黄色。升温至85℃搅拌，反应液会慢慢变粘稠成淡黄色，稍稍补加一些N，N-二甲基甲酰胺使反应液稀释，能够正常搅拌，保持该温度反应一个小时，在此期间反应液缓慢变成灰黑色。TLC跟踪(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应结束。停止加热，待缓慢降温后向反应液加入200mL甲醇，搅拌1min，将反应瓶置于冰水浴下析晶。1h后抽滤，使用水和甲醇洗涤滤饼，粗品产率100％。用甲醇-二氯甲烷混合溶剂体系重结晶得到纯品，M.P.231-235℃，产率90％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)5.75(1H，s，4-H)，5.55(1H，s，11-H)，5.07(1H，d，J＝5Hz，21-H)，4.84(1H，d，J＝5Hz，21-H)，2.15(3H，s，H-21-OAc)，1.31(3H，s，19-CH₃)，0.65(3H，s，18-CH₃)，0.66-2.90(m，17H，backbone).

实施例2：4，9(11)-二烯-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯(式IV化合物)

将9.4g4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯(式III化合物)和10g4-二甲氨基吡啶加入1000mL茄形瓶中，再加入50mL二乙二醇二甲醚与260mL二氯甲烷，加热搅拌使固体溶解，稍稍降温后缓缓加入32mL丁酸酐，升温至80℃回流搅拌。23h后TLC跟踪，原料基本反应完毕，停止加热与搅拌。真空浓缩除去二氯甲烷。待降至室温后，加入冰水于反应瓶中，静置待析出白色固体。抽滤，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼，红外灯下烘干，得4，9(11)-二烯-17α，21-二羟基-3，20-酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯(式IV化合物)纯品10.65g，M.P220-224℃，产率95.9％。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)5.75(1H，s，4-H)，5.54(1H，m，11-H)，4.87(1H，d，J＝4.8Hz，O＝C-CH₂-O，21-H)，4.64-4.91(2H，ABq，J＝16.6Hz，21-H)，2.75(2H，m，2-H)，0.70(3H，s，18-CH₃)，0.95(3H，t，J＝4.4Hz)，1.34(3H，s，18-CH₃)，1.66(2H，m，-CH₂CH₃)，2.17(3H，s，O＝C-CH₃)，2.32(2H，t，J＝4.3Hz，O＝C-CH₂)， ¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)199.1，198.9，173.4，170.4，169.1，144.1，124.1，118.5，94.5，66.9，48.2，46.3，40.9，37.5，36.4，34.2，33.8，32.7，32.2，32.1，30.6，26.2，24.5，20.5，18.3，13.7，13.6；ESI-MS m/z：457.2[M+H⁺]，479.2[M+Na⁺]；HRMS for C₂₇H₃₆O₆+Na⁺ calcd 479.2410，found479.2402.

实施例3：3，5，9(11)三烯孕甾-3，17α，21三羟基-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯17α-丁酸酯(式V)

10g4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯加入250mL茄型瓶中，再加入80mL乙酸异丙烯酯，边搅拌边缓缓滴加1mL浓硫酸。升温至80℃搅拌反应，溶液慢慢变淡黄色澄清。30min后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，原料反应完毕，产生新点。停止加热，待降温至50℃，加入1mL三乙胺，搅拌至降至室温。加入水于反应液中，乙酸乙酯萃取水层三次，饱和食盐水洗涤有机相两遍，无水硫酸钠干燥。30min后蒸出有机溶剂得棕黄色油状物。柱层析提纯得到3，5，9(11)三烯孕甾-3，17α，21三羟基-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯17α-丁酸酯，产率90％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)5.74(1H，s，4-H)，5.53(1H，s，11-H)，5.45(1H，s，6-H)，4.64-4.91(2H，ABq，J＝16.6Hz，21-H)，2.17(3H，s，-COCH₃)，1.17(3H，s，19-CH₃)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，0.70(3H，s，18-CH₃).

实施例4：4，9(11)-二烯-6-氟-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯

10g3，5，9(11)三烯孕甾-3，17α，21三羟基-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯17α-丁酸酯溶于60mL乙腈中，氮气保护下-4℃搅拌半小时。缓缓滴加Selecfluor的乙腈混悬液40mL于反应瓶中，氮气保护下反应2个小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监控反应，原料反应完毕。停止反应，加水于反应瓶中，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥。真空浓缩除去有机溶剂，得淡黄色固体4，9(11)-二烯-6α-氟-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯(式VII)和9(11)-二烯-6β-氟-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯(式VI)的混合物，产率85％。¹H-NMR(500MHz，CDC1₃)：δ(ppm)5.90(1H，d，J＝4.5Hz，4-H)，5.59(1H，s，11-H)，5.07(1H，m，6-H)，4.64-4.91(2H，ABq，J＝16.6Hz，21-H)，2.17(3H，s，-COCH₃)，1.46(3H，s，18-CH₃)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，0.73(3H，s，19-CH₃).

实施例5：4，9(11)-二烯-6α-氟-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯(式VII)

14g4，9(11)-二烯-6α-氟-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯(式VII)和9(11)-二烯-6β-氟-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯(式VI)的混合物加入干燥三颈瓶中，边搅拌边加入400mL醋酸溶液，室温下缓缓通入无水氯化氢气体(98％浓硫酸滴加入37％浓盐酸溶液中制得)直至饱和，搅拌至原料完全溶解成淡黄色溶液，继续搅拌2h，TLC监测反应完全，停止搅拌，向反应液中加入水溶液，待析出固体后，抽滤，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，称重为13g，产率为93％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.10(s，1H)，5.61(s，1H)，5.41-5.16(m，1H)，4.64-4.91(2H，ABq，J＝16.6Hz，21-H)，2.82(dd，J＝28.3，15.7Hz，3H)，2.50(s，2H)，2.32(t，J＝7.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.96(s，5H)，1.66(d，J＝7.4Hz，2H)，1.46(s，2H)，1.33(s，3H)，0.96(s，3H)，0.71(s，3H).

实施例6：6α-氟-9α-溴-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯(式VIII)

13g 6α-氟-4，9，(11)-二烯-孕甾-3，20-二2酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯溶于盛有300mL1，4二氧六环的茄型瓶中，边搅拌边加入40mL 0.46mol/L高氯酸水溶液，室温下搅拌几分钟后，加入14g N-琥珀酰亚胺于反应体系中，氮气保护下搅拌，原料渐渐溶解，反应液呈淡黄色。2h后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶5)监控，原料已基本反应完毕，加入10％Na₂SO₃水溶液淬灭掉多余的N-琥珀酰亚胺，并用淀粉-碘化钾试纸检验(试纸不再变蓝)。加入水于反应瓶中，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥有机相，30min后旋干有机相，得淡黄色油状物，柱层析提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)得到白色固体6α-氟-9α-溴-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯约14g，产率为89％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)5.93(1H，d，J＝4.5，4-H)，5.06(1H，m，6-H)，4.64-4.91(2H，ABq，J＝16.6Hz，21-H)，2.17(3H，s，-COCH₃)，1.84(3H，s，18-CH₃)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.02(3H，s，19-CH₃)，4.72(1H，s，11-H)；ESI-MS m/z：593.3，595.3[M+Na⁺].

实施例7：6α-氟-9β，11β-环氧-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯(式IX)

14g 6α-氟-9α-溴-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯投入500mL茄型瓶中，加入200mL丙酮，搅拌使原料充分溶解，之后加入3g醋酸钾，升温至60℃回流搅拌13h。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)监控发现新产物出现。停止加热，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，静置30min后，蒸除有机溶剂，得到黄色油状物，产率96％。柱层析提纯，得到白色固体粉末，核磁确证结构为6α-氟-9β，11β-环氧-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。¹H-NMR(300MHz，CDC1₃)：δ(ppm)6.11(1H，d，J＝4.5Hz，4-H)，5.31(1H，m，6-H)，4.64-4.91(2H，ABq，J＝16.6Hz，21-H)，2.17(3H，s，-COCH₃)，0.94(3H，s，18-CH₃)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.55(3H，s，19-CH₃)，3.52(1H，s，11-H)；ESI-MS m/z：491.2[M+H⁺]，513.2[M+Na⁺].

实施例8：6α，9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯(式X)

100mg 6α-氟-9β，11β-环氧-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯投入聚四氟乙烯的塑料瓶中，加入2mL二氯甲烷溶解，-20℃下搅拌。1mL Olah试剂与1mL二氯甲烷低温下混合后，缓缓滴加入反应体系中，维持低温搅拌2个小时，TLC监控反应结束。反应瓶移出低温反应槽，缓缓滴加入1mol/L NaOH水溶液将过量HF淬灭，调至pH7～8。加入氯仿于反应体系中，萃取，有机层分别用3mol/L的盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置30min后，蒸除有机溶剂，柱层析进一步提纯得到白色固体粉末6α，9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯，产率90％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 6.11(1H，d，J＝4.5Hz，4-H)，5.27(1H，m，6-H)，4.64-4.91(2H，ABq，J＝16.6Hz，21-H)，2.17(3H，s，-COCH₃)，4.40(1H，d，J＝4.5Hz，11-H)，1.02(3H，s，18-CH₃)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.52(3H，s，19-CH₃)；ESI-MS m/z：533.3[M+Na⁺]

实施例9：6α，9α-氟-11β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯(二氟泼尼酯)(式I)

40mg 6α，9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯溶于3mL二氧六环，加入28mgDDQ，升温100℃回流搅拌。13h后TLC监控反应(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶8)，生成极性较大一个产物，蒸除有机溶剂二氧六环，得到棕黄色油状物，加入少量二氯甲烷溶解产物，抽滤，滤去固体残渣，滤液再加入少量二氯甲烷后用碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸除有机相后柱层析提纯，得到白色固体粉末6α，9α-氟-11β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯，即标题分子二氟泼尼酯，产率70％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.20(1H，d，J＝4.5Hz，1-H)，6.43(1H，s，4-H)，6.38(1H，d，J＝6Hz，2-H)，5.36(1H，m，6-H)，4.64-4.91(2H，ABq，J＝16.6Hz，21-H)，4.43(1H，d，J＝4.5Hz，11-H)，2.27(2H，m，-CH₂-CH₃)，2.17(3H，s，O＝C-CH₃)，1.55(3H，s，19-CH₃)，1.02(3H，s，18-CH₃)，0.93(3H，t，J＝4.5Hz，0＝C-CH₂CH₂CH₃)；ESI-MS m/z：509.3[M+H⁺]；HRMS for C₂₇H₃₅O₇F₂+H⁺ calcd 509.2351，found 509.2356.M.P.188-190℃(文献值M.P.190-194℃)；[α]_D ²²＝+30.1°(文献值[α]_D ²²＝+31.7°) 。

Claims

1.一种制备二氟泼尼酯的方法，如下列反应式：

具体包括以下步骤：

(1)将氢化可的松-21-醋酸酯(式II化合物)：

进行脱水反应，生成式III化合物：

(2)将式III化合物进行丁酸酯化反应，得到式IV化合物：

(3)将式IV化合物进行烯醇化酯化试剂反应，得到式V化合物：

(4)将式V化合物与氟代试剂反应得到式VI和式VII化合物：

(5)将式VI化合物经过构型翻转反应得到式VII化合物；

(7)将式VIII化合物在碱性条件下环氧化得到式IX化合物：

(8)将式IX化合物与氟化试剂反应得到式X化合物：

(9)将式X化合物氧化脱氢得到式I化合物(二氟泼尼酯)。

2.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将式III化合物经丁酯化反应得到式 IV化合物，所采用的丁酯化试剂是丁酸酐或丁酰氯；所采用的碱催化剂是吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所采用的溶剂是二氯甲烷、二乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氧六环、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物。

3.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(3)中，将式IV化合物经烯醇化酯化反应得到式V化合物，所采用的烯醇化酯化试剂是乙酸酐、乙酰氯、乙酸异丙烯酯或乙酸乙烯酯；所采用的催化剂是浓硫酸或对甲苯磺酸；所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯或上述溶剂中的任选溶剂的混合物。

4.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(4)中，将式V化合物经氟化得到式VI化合物和式VII化合物，所采用的氟代试剂是Selectfluor或Accufluor；所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈或上述溶剂中的任选溶剂的混合物。

5.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(8)中，将式IX化合物经氟化开环得到式X化合物，所采用的氟化试剂是氟化氢水溶液、氟化氢吡啶溶液(Olah试剂)或氟化氢三乙胺溶液；所采用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或上述溶剂中的任选溶剂的混合物；反应温度范围为-50～50℃。

6.一种合成二氟泼尼酯的关键中间体化合物，如式IV化合物所示：

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