WO2020177240A1 - 鹅去氧胆酸及其制备方法 - Google Patents

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WO2020177240A1
WO2020177240A1 PCT/CN2019/091965 CN2019091965W WO2020177240A1 WO 2020177240 A1 WO2020177240 A1 WO 2020177240A1 CN 2019091965 W CN2019091965 W CN 2019091965W WO 2020177240 A1 WO2020177240 A1 WO 2020177240A1
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PCT/CN2019/091965
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张雷
黄欢
李杉
张和平
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华南理工大学
中山百灵生物技术有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本申请涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种鹅去氧胆酸及其制备方法。鹅去氧胆酸的制备方法，包括以下步骤：利用3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸为原料经过化学反应后形成中间体E，而后中间体E再经过化学反应形成鹅去氧胆酸；所述中间体E的结构式如下：其中，R1为烷基、烯基或者芳香基团，R2为酰基。该制备方法能够利用提取副产物作为原料，快速合成鹅去氧胆酸，路线各步骤条件温和，收率高，适合大量制备。

Description

鹅去氧胆酸及其制备方法
本申请是以申请号为201910167593.3、申请日为2019年3月6日的中国专利申请为基础，并主张其优先权，该申请的全部内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本申请涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种鹅去氧胆酸及其制备方法。
背景技术
胆汁酸是与无数生物学功能相关的重要内源性分子，包括胆固醇的吸收和排泄，在脂肪代谢中起到重要作用。鹅去氧胆酸是天然的初级胆汁酸，在人、畜、禽的胆汁中广泛存在，是鸡、鸭、鹅等家禽胆汁中主要成分。自从Thistle和Schoenfirld发现鹅去氧胆酸能治疗胆结石之后，鹅去氧胆酸在临床上的应用就不断被发现。20世纪70年代以来，鹅去氧胆酸主要用于胆结石疾病和其他肝胆疾病的治疗，随后，陆续发现鹅去氧胆酸除了能治疗各种肝胆疾病外，还具有抗菌、消炎、平喘镇咳、促进消化系统的消化、治疗脑腱性黄瘤病和胰岛素耐受性等药用价值，同时，鹅去氧胆酸还是合成熊去氧胆酸和奥贝胆酸的重要原料。因此，随着药用价值的扩大以及对熊去氧胆酸和奥贝胆酸需求的扩大，鹅去氧胆酸的需求也越来越大。
目前的化学合成途径主要是以胆酸和猪去氧胆酸为原料进行合成。以胆酸为原料进行的合成有两条途径，一是通过还原12位的羰基制备鹅去氧胆酸；二是通过C11烯烃加氢制备鹅去氧胆酸，这两条途径经过工艺优化后收率可以达到40％。以猪去氧胆酸为原料的合成 途径目前的收率在26％，但是这条路线使用到了四氯苯醌，对环境的影响较大。
申请内容
本申请提供了一种鹅去氧胆酸的制备方法，其能够利用提取副产物作为原料，快速合成鹅去氧胆酸，路线各步骤条件温和，收率高，适合大量制备。
本申请还提供一种鹅去氧胆酸，其通过上述方法制备得到。
本申请是这样实现的：
一种鹅去氧胆酸的制备方法，包括以下步骤：
利用3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸为原料经过化学反应后形成中间体E，而后中间体E再经过化学反应形成鹅去氧胆酸；所述中间体E的结构式如下：
Figure PCTCN2019091965-appb-000001
其中，R1为烷基、烯基或者芳香基团，R2为酰基。
一种鹅去氧胆酸，其通过上述鹅去氧胆酸的制备方法制备得到。
本申请的有益效果是：本申请通过采用鸭胆、鹅胆等经过提取后得到的副产物作为反应原料，能够做到废物利用，降低合成成本，且原料来源广泛。并且，经过上述步骤得到的鹅去氧胆酸的产率高，可达32％，适合大量制备。且该制备方法操作简单，重复性强，具有极强的实用性。
附图说明
为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简 单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的鹅去氧胆酸的合成路线图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请实施例的鹅去氧胆酸及其制备方法进行具体说明。
一种鹅去氧胆酸的制备方法，参见图1，包括以下步骤：
按照下式进行化学反应：
Figure PCTCN2019091965-appb-000002
本申请实施例以3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸(简称：别鹅去氧胆酸)(A)为原料经酯化得到3α,7α-二羟基-5α-胆烷酸酯(B)，3α,7α-二羟基-5α-胆烷酸酯(B)3位选择性氧化得到3-酮-7α-羟基-5α-胆烷酸酯(C)，3-酮-7α-羟基-5α-胆烷酸酯(C)的7 位保护得到3-酮-7α-酰氧基-5α-胆烷酸酯(D)，3-酮-7α-酰氧基-5α-胆烷酸酯(D)进行氧化反应得到△1,4-3-酮-7α-酰氧基-不饱和胆烷酸酯(E)，△1,4-3-酮-7α-酰氧基-不饱和胆烷酸酯(E)进行催化氢化还原双键得到3-酮-7α-酰氧基-5β-胆烷酸酯(F)，3-酮-7α-酰氧基-5β-胆烷酸酯(F)的3位还原得到3α-羟基-7α-酰氧基-5β-胆烷酸酯(G)，3α-羟基-7α-酰氧基-5β-胆烷酸酯(G)水解脱保护得到鹅去氧胆酸(H)。
采用的原料为3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸，其为鸭胆、鹅胆等经过提取得到的副产物，采用上述丢弃不用的副产物作为原料，能够快速的制备得到鹅去氧胆酸；以废物作为原料，来源广泛，供应充足还能够降低合成成本。并且，经过上述步骤得到的鹅去氧胆酸产率高，可达32％，适合大量制备。
上式步骤中的中间体E的R1为烷基、烯基或者芳香基团，R2为酰基。而中间体E是将所述3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸依次经过第一次酯化反应、氧化反应、第二次酯化反应以及脱氢反应后得到的中间体。
S1、制备中间体B；
第一次酯化反应为3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸与醇进行的酯化反应，具体是在催化剂的作用下，将所述3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸与醇在50-90℃的条件下，反应得到中间体B；温度优选为60-70℃，反应温度在上述范围内均可，可根据实际需求进行调整，如反应温度可以为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃等等。
反应时间为2-6h，可以可根据酯化反应进度调节反应时间，使酯化反应完全，如可以为2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h等等。
催化剂为酸性物质，更优选为浓盐酸、浓硫酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任一种，更优选的，为浓盐酸或浓硫酸。采用上述催化剂能够保证其催化效果，保证中间体B的形成。
3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸、所述醇和所述催化剂的摩尔比为1:2-30：0.1-1，在这一范围内能够保证3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸顺利酯化，如在不同实施方式中，3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸和醇的摩尔比可以为1﹕2、1﹕4、1﹕6、1﹕8、1﹕10、1﹕12、1﹕14、1﹕16、1﹕18、1﹕20、1﹕25、1﹕30等等；3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸和催化剂的摩尔比可以为1﹕0.1、1﹕0.3、1﹕0.5、1﹕0.7、1﹕0.9、1﹕1等等。
进一步地，醇为一元醇，更优选为C1-C10一元醇，进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙烯醇和苄醇，最优选为，甲醇或者异丙醇。采用上述醇能够保证制备得到的鹅去氧胆酸的产率。
反应结束后对反应液进行提纯，提纯是为了降低中间体B中的杂质含量，继而保证制备得到的鹅去氧胆酸的纯度，且保证其产率。
提纯方法是：反应结束后，将第一次酯化反应得到的反应液冷却至室温，除去甲醇，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得到中间体B。其中，乙酸乙酯的加入质量优选为原料3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸的10-20倍，从而保证提纯效果。
S2、制备中间体C；
将上述制备得到的中间体B与第一氧化剂反应2-36h形成中间体C，也就是氧化反应，该氧化反应为3位选择性氧化。具体地，化合物B、第一氧化剂、硅藻土和第一有机溶剂混合，回流反应，得到化合物C。采用上述方法保证制备得到中间体C的收率高。
进一步地，第一氧化剂为过氧化物、金属化合物或者溴代酰亚胺中的任意一种；更优选，所述过氧化物为过氧苯甲酸或者双氧水；所述金属化合物为次氯酸钠、碳酸银、二氧化锰或者三氧化铬中的任意一种；所述溴代酰亚胺为N-溴代丁二酰亚胺；最优选，所述第一氧化剂为次氯酸钠、碳酸银或者二氧化锰。采用上述氧化剂，能保证氧化反应的氧化效果，从而保证中间体C的合成速率和产率。
进一步地，第一有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈，优选甲苯。采用上述第一有机溶剂能够为氧化反应提供良好的反应氛围，保证反应顺利进行。
中间体B与所述第一氧化剂的摩尔比为1:0.5-3，优选为1:0.8-2，如在不同实施方式中可以为1﹕1、1﹕1.5、1﹕2、1﹕2.5、1﹕3等等。中间体B和硅藻土的摩尔比为1﹕5-15。如在不同实施方式中可以为1﹕6、1﹕8、1﹕10、1﹕12、1﹕15等等。优选的，中间体B和第一有机溶剂的质量比为1﹕5-20。可在该范围内进行调整。采用上述比例能够保证反应过程顺利进行，保证中间体C的产率。
进一步地，反应结束后对氧化反应得到的反应液进行提纯，形成中间体C，提纯方法是：反应结束后，将氧化反应的反应液过滤，收集滤液，浓缩得到残余样品，用甲醇：水＝5:1进行重结晶，过滤得到中间体C。
S3、制备中间体D；
将上述中间体C与4-二甲氨基吡啶、三乙胺、酸酐进行反应1-15h后调节反应液pH至6-7形成中间体D，也就是第二次酯化反应，第二次酯化反应为7位进行酯化反应。具体地，化合物C溶解于第二有机溶剂中，加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺、酸酐，室温反应1-15h，而后将反应后的反应液加入水中，调节pH为6-7，分液收集有机相，得到中间体D。第二有机溶剂为乙酸乙酯，酸酐为乙酸酐。
进一步地，调节pH采用的是浓度为1-3M的盐酸进行调节。
中间体C、所述4-二甲氨基吡啶、所述三乙胺、所述酸酐的摩尔比为1﹕0.01-0.5﹕1.5-3﹕0.8-4。且中间体C与第二有机溶剂的质量比为1:10-15。采用上述比例能够保证第二酯化反应顺利进行，保证中间体D产率。
进一步地，将第二次酯化反应得到的有机相进行纯化，形成中间体D，提纯的方法是：用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤有机相，干燥，除去溶剂，得到中间体D。
S4、制备中间体E；
中间体D与第二氧化剂在20-90℃条件下反应3-72h，也就是脱氢反应，该脱氢反应是1,2和4，5位同时脱氢氧化形成烯烃的反应。具体地，中间体D溶解于第三有机溶剂中，加入第二氧化剂和三氟乙酸，氮气保护下加热反应，得到中间体E。
第三有机溶剂优选二甲基亚砜。第二氧化剂为碘试剂，优选为高价碘试剂，更优选为2-碘酰基苯甲酸。采用上述第二氧化剂和第三有机溶剂能够保证中间体E的生产效率。
中间体D和所述第二氧化剂的摩尔比为1:2-5。中间体D和三氟乙酸的摩尔比为1：0.1-0.5且中间体D和第三有机溶剂的质量比为1﹕10-35。
进一步地，反应后对脱氢反应的反应液进行提纯，提纯的方法是：将反应后的反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取，分液收集有机相，用水和饱和食盐水溶液洗涤有机相，干燥，除去溶剂，柱层析分离，得到中间体E。进一步优选的，柱层析分离的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1﹕10-20。采用上述提纯方式能够进一步保证提纯效果，继而保证后续制备得到的鹅去氧胆酸的纯度和产率。
经过上述操作后得到中间体E，而后中间体E依次经过催化加氢还原反应、3位还原反应以及水解反应得到所述鹅去氧胆酸。
S5、制备中间体F；
催化加氢还原反应是1,2和4，5位同时加氢还原的反应，具体地，将所述中间体E与催化剂、三乙胺混合后在20-60℃的条件下进行加氢反应0.5-4h后形成中间体F，具体地，中间体E、催化剂、醇类溶剂和三乙胺进行反应，反应的压力为0.8-1.2MPa。催化剂为钯碳，优选为5％的钯碳，醇类溶剂为甲醇。
优选，中间体E与所述催化剂和三乙胺的摩尔比为1:2-10：0.001-0.5；中间体E与醇类溶剂的质量比为1:10-20。采用上述比例能够保证催化加氢还原反应顺利进行，保证中间体F的产率。
而后将催化加氢还原反应得到的反应液进行提纯，提纯的方法是反应结束后，旋干醇类溶剂，用乙酸乙酯溶解，用盐酸和饱和食盐水洗涤，除去溶剂，得到中间体F。其中，乙酸乙酯的加入质量优选为中间体F的20-30倍。洗涤时，采用相近体积的浓度为1-3M盐酸、饱和食盐水洗涤，优选相同体积。通过上述提纯方法能够保证制备得到的中间体F的产率和从纯度。
S6、制备中间体G；
3位还原反应是将所述中间体F与还原剂进行反应。3位还原反应的意思是位于3位的羰基进行催化加氢反应得到羟基。
具体地，将中间体F溶解于第四有机溶剂中，于0-10℃加入还原剂，室温反应，得到中间体G。还原剂为氢化物，更优选为硼氢化钠。第四有机溶剂优选无水甲醇。其中，反应时间通过薄层色谱法TLC监控，展开剂为体积比为1﹕6-1﹕2的乙酸乙酯和石油醚。采用上述方式进行反应，能够保证反应顺利进行，保证制备得到的中间体G的产率。
中间体F与还原剂的摩尔比为1:0.5-10，中间体F与第四有机溶剂的质量比为1﹕30-50，采用上述比例能够进一步保证中间体G的制备效果。
进一步地，反应后将3位还原反应得到的反应液进行提纯，提纯方法是：向反应后的反应液中加入水、乙酸乙酯，充分搅拌，静置分层，收集有机相，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得到中间体F。提纯时，加入水和乙酸乙酯的质量分别优选为反应液质量的5-10倍和10-30倍。
S7、制备鹅去氧胆酸；
水解反应是在碱性条件下，中间体G水解得到鹅去氧胆酸，也就是3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸。具体地，中间体G、醇类溶剂、水、碱金属氢氧化物混合，回流反应，浓缩除去醇类溶剂，加入水、盐酸，调节pH为3-4，析出沉淀，过滤收集沉淀，得到鹅去氧胆酸。进一步优选的，于60-80℃反应4-8h。醇类溶剂为甲醇，碱金属氢氧化物包括氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化钠。采用上述制备过程，保证生产效率和纯度。
进一步地，中间体G、醇类溶剂和水的质量比为1﹕10-20﹕5-10。中间体G与碱金属氢氧化物的摩尔比为1﹕2-6。采用上述比例能够保证反应充分进行，减少副产物的产生。
其中，加入水的量优选与反应液同体积。加入的盐酸的浓度为1-3M。
本申请还提供一种鹅去氧胆酸，其通过上述鹅去氧胆酸的制备方法制备得到。
综上，本申请各步骤的反应条件相对温和，且工艺简单，经过7步反应得到产物，易于控制，无需复杂的设备即可得到目标化合物。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种鹅去氧胆酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备中间体B；
向配有干燥回流冷凝管的反应容器中加入别鹅去氧胆酸(1.0g，2.6mmol)、15mL无水甲醇、浓硫酸100μL，加入完毕后将反应温度升至67℃，搅拌反应4h。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂甲醇，加20mL乙酸乙酯溶解残留物，依次用10mL饱和NaHCO 3溶液和水洗涤。将有机相用无水MgSO 4干燥除水，过滤除去无水MgSO 4，收集有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到1.0g白色固体，为中间体B，收率：99％。
中间体B的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ＝4.03-3.90(m,1H),3.77(d,J＝2.1Hz,1H),3.64(s,1H),0.93(dd,J＝13.1,8.9Hz,1H),0.80(s,1H),0.68(s,1H)。
13C NMR(151MHz,CD 3OD)δ＝175.06,67.36,65.81,55.85,50.61,50.34,45.63,42.30,39.52,39.51,36.35,35.81,35.34, 35.10,31.90,31.18,30.85,30.43,28.13,27.74,23.11,20.31,17.36,10.86,9.24。
HRMS:Calcd for C 25H 42O 4[M+Na] +429.2983，Found 429.2971。
S2、制备中间体C；
将中间体B(0.5g，1.23mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入硅藻土(0.74g，12.23mmol)，搅拌均匀，避光的情况下加入碳酸银(0.68g，2.46mmol)，升温至回流，搅拌反应24h，过滤除去沉淀，浓缩甲苯，加入3mL甲醇和水(甲醇：水＝5:1)进行重结晶，抽滤，得到中间体C，收率为83％。
中间体C的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ＝3.79(d,J＝2.6Hz,1H),3.64(s,3H),1.05(s,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H),0.72(s,3H)。
13C NMR(151MHz,CD 3OD)δ＝213.32,175.02,66.81,55.88,50.62,50.24,45.08,43.69,42.30,39.46,39.30,38.23),37.56,36.53,35.46,35.33,30.82,30.43,27.76,23.13,20.84,17.35,10.86,9.30。
HRMS:Calcd for C 25H 40O 4[M+Na] +427.2827，Found 427.2822。
S3、制备中间体D；
在反应容器中加入中间体C(0.2g，0.49mmol)和乙酸乙酯(3mL)搅拌溶解；然后依次加入DMAP(6mg，0.049mmol)、三乙胺(170μL，1.23mmol)，加入乙酸酐(151μL，1.61mmol)，室温搅拌反应10.5h。加入0.5N盐酸调节pH至6-7，分液收集有机相，有机相依次用水(3×5mL)和饱和食盐水(3×5mL)洗涤，无水MgSO 4干燥除 水，抽滤除去无水MgSO 4，浓缩除去溶剂，得白色固体0.22g，为中间体D，收率为99.5％。
中间体D的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ＝4.94-4.90(m,1H),3.64(s,1H),2.03(s,1H),1.07(d,J＝7.5Hz,1H),0.94(t,J＝4.9Hz,1H),0.73(d,J＝6.8Hz,1H)。
13C NMR(151MHz,CD 3OD)δ＝212.70,174.96,171.06,70.99(s),55.79,50.61,50.31,46.53,43.32,42.46,40.09,39.34,38.01,38.00,37.46,35.32,35.26,33.01,30.76,30.40,27.58,23.22,20.96,19.73,17.31,10.76,9.33。
HRMS:Calcd for C 27H 42O 5[M+Na] +469.2932，Found 469.2920。
S4、制备中间体E；
将中间体D(1.0g，2.24mmol)和2-碘酰基苯甲酸(2.5g，8.96mmol)加入到反应容器中，在氮气的氛围下加入DMSO(30mL)搅拌溶解，加入三氟乙酸(0.1mL，0.67mmol)，升温至65℃，薄层色谱法TLC(V乙酸乙酯﹕V石油醚＝1﹕3)监控，反应结束后，加入水稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取三次，得到的有机相依次用水(3×20mL)和饱和食盐水洗涤(3×20mL)洗涤，无水MgSO 4干燥除水，过滤除去无水MgSO 4，浓缩得粗品，粗品经柱层析分离，洗脱液为体积比为1﹕10的乙酸乙酯和石油醚，得黄色固体0.5g，为中间体E，收率50％。
中间体E的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ＝7.21(d,J＝10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝10.1,1.5Hz,1H),5.94(s,1H),4.96(d,J＝2.3Hz,1H), 3.57(s,1H),1.94(s,1H),1.22(s,1H),0.87(d,J＝6.5Hz,1H),0.71(s,1H)。
13C NMR(151MHz,DMSO-d 6)δ＝185.00,174.15,170.25,165.36,156.47,127.35,126.09,72.31,55.52,51.63,50.23,45.49,43.46,42.78,39.03,37.69,37.15,35.13,30.96,30.79,27.83,23.61,22.46,21.24,18.70,18.50,12.09。
HRMS:Calcd for C 27H 40O 5[M+Na] +465.2619，Found 465.2624。
S5、制备中间体F；
将中间体E(0.1g，0.22mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入钯碳(0.2g,1.88mmol)，滴加两滴三乙胺，将反应体系置于1MPa的室温下反应1h，旋干甲醇，加入乙酸乙酯(2mL)，依次用1M盐酸(3×2mL)和饱和食盐水(3×2mL)洗涤，无水MgSO 4干燥除水，过滤除去无水MgSO 4，浓缩得中间体F，收率99％。
中间体F的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ＝4.98-4.91(m,1H),3.64(s,1H),2.02(s,1H),1.07(s,1H),0.96(d,J＝6.6Hz,1H),0.74(s,1H)。
13C NMR(151MHz,CD 3OD)δ＝213.86,174.97,170.74,71.33,55.77,50.62,50.25,44.32,42.76,42.52,39.36,37.78,36.33,36.29,35.26,34.75,34.70,30.77,30.62,30.40,27.64,23.19,20.78,20.75,19.91,17.34,10.73。
HRMS:Calcd for C 27H 44O 5[M+Na] +469.2932，Found 469.2934。
S6、制备中间体G；
将中间体F(34mg，0.076mmol)溶于甲醇(2mL)中，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(14mg，0.368mmol)，加毕，反应体系缓慢升至室温下搅拌反应，薄层色谱法TLC(V乙酸乙酯﹕V石油醚＝1﹕2)监控。反应结束后，加入蒸馏水(5mL)，加入乙酸乙酯(20mL)，充分搅拌，静置分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤除去无水MgSO 4，浓缩得白色固体30mg，为中间体G，收率88％。
中间体G的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ＝4.85(d,J＝2.8Hz,1H),3.64(s,1H),3.41(tt,J＝11.1,4.3Hz,1H),2.04(d,J＝3.7Hz,1H),0.95(s,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,1H),0.70(s,1H)。
13C NMR(151MHz,CD 3OD)δ＝174.99,171.13,71.64,70.96,55.80,50.62,50.39,42.45,41.19,39.54,38.44,37.83,35.27,34.90,34.47,34.13,31.08,30.78,30.41,29.97,27.66,23.19,21.87,20.39,20.06,17.34,10.72。
HRMS:Calcd for C 27H 44O 5[M+Na] +471.3089，Found 471.3076。
S7、制备鹅去氧胆酸；
室温下，将中间体G(20mg，0.044mmol)加入到甲醇(0.5mL)和水(0.1mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(12mg，0.3mmol)，回流搅拌6h，浓缩除去甲醇，加入1mL水稀释，然后用1N盐酸调pH至3-4，析出白色沉淀，过滤，干燥，得白色固体16mg，为鹅去氧胆酸，收率90.9％，纯度98.7％。
鹅去氧胆酸的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ＝3.79(d,J＝2.4Hz,1H),3.41–3.32(m,1H),0.96(d,J＝6.5Hz,1H),0.92(d,J＝10.1Hz,1H),0.69(s,1H)。
13C NMR(151MHz,CD 3OD)δ＝176.80,71.46,67.66,55.93,50.13,42.28,41.78,39.65,39.37,39.07,35.37,35.17,34.83,34.49,32.65,30.95,30.59,29.96,27.84,23.23,22.01,20.39,17.41,10.78。
HRMS:Calcd for C 24H 40O 4[M+H] +393.2927，Found 393.2097。
本实施例还提供一种鹅去氧胆酸，其通过上述制备方法制备得到。总收率为32，纯度为98.7％。
实施例2-实施例10
实施例2-实施例10提供的鹅去氧胆酸的制备方法与实施例1提供的鹅去氧胆酸的制备方法操作基本相似，区别在于采用的原料和各个步骤的具体条件不同。
实施例2：
S1、制备中间体B：醇为异丙醇，反应温度为85℃，反应时间为6小时，催化剂为浓硫酸，3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸、异丙醇和浓硫酸的摩尔比为1:5：0.5，提纯是乙酸乙酯的用量为3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸的10倍。收率为99％。
表征数据为： 1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ＝5.03–4.96(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.82(d,J＝2.4Hz,1H),1.23(s,1H),1.22(s,1H),0.91(t,J＝5.9Hz,1H),0.77(s,1H),0.65(s,1H)。
13C NMR(151MHz,CDCl 3)δ＝173.92,68.05,67.37,66.44,55.80,50.64,45.87,42.65,39.52,39.49,36.24,36.16,35.51, 35.35,31.98,31.63,31.51,31.00,28.83,28.09,23.57,21.88,20.55,18.27,11.86,10.15。
HRMS:Calcd for C 27H 46O 4[M+Na] +434.3396，Found 434.3300。
S2、制备中间体C：反应时间为36小时，第一氧化剂为过氧苯甲酸，第一有机溶剂为四氢呋喃，中间体B与所述第一氧化剂的摩尔比为1：0.5，中间体B和硅藻土的摩尔比为1﹕5。
S3、制备中间体D：反应时间为15h，pH为6.2-6.5，调节pH的颜色的浓度为1M,中间体C、所述4-二甲氨基吡啶、所述三乙胺、所述乙酸酐的摩尔比为1﹕0.1﹕1.5﹕2。
S4、制备中间体E：反应温度90℃，反应时间为48h，中间体D和2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:2，中间体D和三氟乙酸的摩尔比为1：0.5且中间体D和第三有机溶剂的质量比为1﹕10。提纯时乙酸乙酯和石油醚的体积比为1﹕20。
S5、制备中间体F；反应温度60℃，反应时间为0.5h，反应压力0.8MPa，中间体E与5％的钯碳和三乙胺的摩尔比为1:2：0.001；中间体E与甲醇的质量比为1:10。
S6、制备中间体G；加入硼氢化钠的温度为10℃，展开剂为体积比为1﹕5的乙酸乙酯和石油醚，中间体F与硼氢化钠的摩尔比为1:10，中间体F与无水甲醇的质量比为1﹕30。
S7、制备鹅去氧胆酸：调节pH为3，反应温度为80℃，反应时间为4h，中间体G、甲醇和水的质量比为1﹕10﹕5。中间体G与氢氧化钾的摩尔比为1:2，加入的盐酸的浓度为3M。
总产率为30％，纯度为97％。
实施例3
S1、制备中间体B：醇为乙醇，反应温度为50℃，反应时间为3小时，催化剂为浓盐酸，3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸、乙醇和浓盐酸的摩尔比为1:15：1，提纯是乙酸乙酯的用量为3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸的20倍。
S2、制备中间体C：反应时间为15小时，第一氧化剂为三氧化铬，第一有机溶剂为二氯甲烷，中间体B与所述第一氧化剂的摩尔比为1：1.5，中间体B和硅藻土的摩尔比为1﹕9。
S3、制备中间体D：反应时间为14h，pH为6.2-6.6，调节pH的颜色的浓度为3M,中间体C、所述4-二甲氨基吡啶、所述三乙胺、所述乙酸酐的摩尔比为1﹕0.4﹕2.5﹕2.5。
S4、制备中间体E：反应温度75℃，反应时间为34h，中间体D和2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:4.5，中间体D和三氟乙酸的摩尔比为1：0.4且中间体D和第三有机溶剂的质量比为1﹕13。提纯时乙酸乙酯和石油醚的体积比为1﹕12。
S5、制备中间体F；反应温度40℃，反应时间为2h，反应压力0.9MPa，中间体E与5％的钯碳和三乙胺的摩尔比为1:5：0.005；中间体E与甲醇的质量比为1:15。
S6、制备中间体G；加入硼氢化钠的温度为7℃，展开剂为体积比为1﹕3的乙酸乙酯和石油醚，中间体F与硼氢化钠的摩尔比为1:9，中间体F与无水甲醇的质量比为1﹕35。
S7、制备鹅去氧胆酸：调节pH为3.5，反应温度为75℃，反应时间为6h，中间体G、甲醇和水的质量比为1﹕18﹕6。中间体G与氢氧化钾的摩尔比为1:5，加入的盐酸的浓度为1.5M。
总产率为28％，纯度为98％。
实施例4
S1、制备中间体B：醇为丙烯醇，反应温度为90℃，反应时间为4小时，催化剂为甲磺酸，3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸、丙烯醇和甲磺酸的摩尔比为1:10：0.7，提纯是乙酸乙酯的用量为3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸的15倍。
S2、制备中间体C：反应时间为30小时，第一氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺，第一有机溶剂为乙腈，中间体B与所述第一氧化剂的摩尔比为1：0.8，中间体B和硅藻土的摩尔比为1﹕12。
S3、制备中间体D：反应时间为13h，pH为6.1-6.8，调节pH的颜色的浓度为2M,中间体C、所述4-二甲氨基吡啶、所述三乙胺、所述乙酸酐的摩尔比为1﹕0.2﹕2﹕3。
S4、制备中间体E：反应温度50℃，反应时间为36h，中间体D和2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:3，中间体D和三氟乙酸的摩尔比为1：0.2且中间体D和第三有机溶剂的质量比为1﹕11。提纯时乙酸乙酯和石油醚的体积比为1﹕15。
S5、制备中间体F；反应温度20℃，反应时间为4h，反应压力1.2MPa，中间体E与5％的钯碳和三乙胺的摩尔比为1:10：0.01；中间体E与甲醇的质量比为1:20。
S6、制备中间体G；加入硼氢化钠的温度为2℃，展开剂为体积比为1﹕6的乙酸乙酯和石油醚，中间体F与硼氢化钠的摩尔比为1:5，中间体F与无水甲醇的质量比为1﹕40。
S7、制备鹅去氧胆酸：调节pH为3.2，反应温度为70℃，反应时间为5h，中间体G、甲醇和水的质量比为1﹕15﹕8。中间体G与氢氧化钾的摩尔比为1:4，加入的盐酸的浓度为2M。
总产率为28％，纯度为99％。
实施例5
S1、制备中间体B：醇为苄醇，反应温度为70℃，反应时间为5小时，催化剂为苯磺酸，3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸、苄醇和苯磺酸的摩尔比为1:7：0.55，提纯是乙酸乙酯的用量为3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸的17倍。
S2、制备中间体C：反应时间为2小时，第一氧化剂为二氧化锰，第一有机溶剂为氯仿，中间体B与所述第一氧化剂的摩尔比为1：3，中间体B和硅藻土的摩尔比为1﹕15。
S3、制备中间体D：反应时间为10h，pH为6.7-6.9，调节pH的颜色的浓度为1.5M,中间体C、所述4-二甲氨基吡啶、所述三乙胺、所述乙酸酐的摩尔比为1﹕0.5﹕3﹕3.5。
S4、制备中间体E：反应温度20℃，反应时间为12h，中间体D和2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:5，中间体D和三氟乙酸的摩尔比为1：0.1且中间体D和第三有机溶剂的质量比为1﹕15。提纯时乙酸乙酯和石油醚的体积比为1﹕10。
S5、制备中间体F；反应温度50℃，反应时间为3h，反应压力1.1MPa，中间体E与5％的钯碳和三乙胺的摩尔比为1:7：0.008；中间体E与甲醇的质量比为1:17。
S6、制备中间体G；加入硼氢化钠的温度为0℃，展开剂为体积比为1﹕2的乙酸乙酯和石油醚，中间体F与硼氢化钠的摩尔比为1:2，中间体F与无水甲醇的质量比为1﹕50。
S7、制备鹅去氧胆酸：调节pH为4，反应温度为60℃，反应时间为8h，中间体G、甲醇和水的质量比为1﹕20﹕10。中间体G与氢氧化钾的摩尔比为1:6，加入的盐酸的浓度为1M。
总产率为26％，纯度为98％。
实施例6
本实施例与实施例1的制备方法的区别在于中间体C的制备：将中间体B(0.5g，1.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入活化好的二氧化锰(1.6g，12.3mmol)，室温下反应，薄层色谱法TLC(V 乙酸乙酯﹕V 石油醚＝1﹕1)监控，到原料不再减少停止反应，抽滤，浓缩得粗品，粗品经柱层析分离，洗脱液为体积比为1﹕1的乙酸乙酯和石油醚，得白色固体0.3g，为中间体C，收率60％。总产率为24％，纯度为98％。
实施例7
本实施例与实施例1的制备方法的区别在于，制备中间体D时，乙酸酐的用量为0.98mmol。总产率为30％，纯度为99％。
实施例8
本实施例与实施例1的制备方法的区别在于，制备中间体D时，乙酸酐的用量为1.72mmol。总产率为31％，纯度为98％。
实施例9
本实施例与实施例1的制备方法的区别在于，制备中间体E时，2-碘酰基苯甲酸的用量为4.48mmol。总产率为28％，纯度为98％。
实施例10
本实施例与实施例1的制备方法的区别在于，制备中间体G时，硼氢化钠的用量为0.148mmol。总产率为29％，纯度为98％。
实施例11
本实施例与实施例1的制备方法的区别在于，制备中间体G时，硼氢化钠的用量为0.74mmol。总产率为31％，纯度为98％。
综上所述，本申请的通过采用鸭胆、鹅胆等经过提取后被丢弃的副产物作为反应原料，能够做到废物利用，降低合成成本，且原料来 源广泛，供应充足。并且，经过上述步骤得到的鹅去氧胆酸的产率高，可达32％，适合大量制备。且该制备方法操作简单，重复性强，具有极强的实用性。
以上所述仅为本申请的优选实施方式而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    利用3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸为原料经过化学反应后形成中间体E，而后中间体E再经过化学反应形成鹅去氧胆酸；所述中间体E的结构式如下：
    Figure PCTCN2019091965-appb-100001
    其中，R1为烷基、烯基或者芳香基团，R2为酰基。
  2. 根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述中间体E是将所述3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸依次经过第一次酯化反应、氧化反应、第二次酯化反应以及脱氢反应后得到的中间体；
    优选地，第一次酯化反应为3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸与醇进行的酯化反应；
    优选地，氧化反应为3位选择性氧化；
    优选地，第二次酯化反应为7位进行酯化反应；
    优选，脱氢反应是1,2和4，5位同时脱氢形成烯烃的反应。
  3. 根据权利要求2所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，第一次酯化反应是在催化剂的作用下，将所述3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸与醇在50-90℃的条件下，反应得到中间体B；
    优选，所述3α，7α-二羟基-5α-胆烷酸、所述醇和所述催化剂的摩尔比为1:2-30:0.1-1；
    优选，所述醇为一元醇，更优选为C1-C10一元醇，进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙烯醇和苄醇，最优选为，甲醇或者异丙醇；
    优选，所述催化剂为酸性物质，更优选为浓盐酸、浓硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的任一种，更优选的，为浓盐酸或者浓硫酸。
  4. 根据权利要求3所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，氧化反应是将所述中间体B与第一氧化剂反应2-36h形成中间体C；
    优选，所述中间体B与所述第一氧化剂的摩尔比为1:0.5-3，优选为1:0.8-2；
    优选，所述第一氧化剂为过氧化物、金属化合物或者溴代酰亚胺中的任意一种；更优选，所述过氧化物为过氧苯甲酸或者双氧水；所述金属化合物为次氯酸钠、碳酸银、二氧化锰或者三氧化铬中的任意一种；所述溴代酰亚胺为N-溴代丁二酰亚胺；最优选，所述第一氧化剂为碳酸银、次氯酸钠或者二氧化锰。
  5. 根据权利要求4所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，第二酯化反应是将所述中间体C与4-二甲氨基吡啶、三乙胺、酸酐进行反应1-15h后调节反应液pH至6-7形成中间体D；
    优选，所述中间体C、所述4-二甲氨基吡啶、所述三乙胺、所述酸酐的摩尔比为1﹕0.01-0.5﹕1.5-3﹕0.8-4。
  6. 根据权利要求5所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，脱氢反应是将所述中间体D与第二氧化剂在20-90℃条件下反应3-72h；
    优选，所述第二氧化剂为碘试剂，优选为高价碘试剂，更优选为2-碘酰基苯甲酸；
    优选，所述中间体D和所述第二氧化剂的摩尔比为1:2-5。
  7. 根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述中间体E依次经过催化加氢还原反应、3位还原反应以及水解反应得到所述鹅去氧胆酸；
    优选，催化加氢还原反应是1,2和4，5位同时加氢还原的反应。
  8. 根据权利要求7所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，催化加氢还原反应是将所述中间体E与催化剂、三乙胺混合后在20-60℃的条件下进行加氢反应0.5-4h后形成中间体F；
    优选，所述中间体E与所述催化剂和三乙胺的摩尔比为1:0.02-10：0.001-0.5；
    优选，所述催化剂为钯碳催化剂，优选为5％-10％的钯碳。
  9. 根据权利要求8所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于，3位还原反应是将所述中间体F与还原剂进行反应；
    优选，所述中间体F与还原剂的摩尔比为1:0.5-10；
    优选，所述还原剂为氢化物，更优选为，硼氢化钠。
  10. 一种鹅去氧胆酸，其特征在于，其通过权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法制备得到。
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