CN102964412A - 一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102964412A
CN102964412A CN2012104875450A CN201210487545A CN102964412A CN 102964412 A CN102964412 A CN 102964412A CN 2012104875450 A CN2012104875450 A CN 2012104875450A CN 201210487545 A CN201210487545 A CN 201210487545A CN 102964412 A CN102964412 A CN 102964412A
Authority
CN
China
Prior art keywords
difluprednate
preparation
new crystal
method described
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012104875450A
Other languages
English (en)
Inventor
孔祥雨
张雯
刘宪华
冯光玲
姜明俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MEDICINE INDUSTRY INST SHANDONG PROV
Original Assignee
MEDICINE INDUSTRY INST SHANDONG PROV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MEDICINE INDUSTRY INST SHANDONG PROV filed Critical MEDICINE INDUSTRY INST SHANDONG PROV
Priority to CN2012104875450A priority Critical patent/CN102964412A/zh
Publication of CN102964412A publication Critical patent/CN102964412A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Abstract

摘要：本发明涉及二氟泼尼酯的一种新晶型及其制备方法。该晶型的特征在于其粉末X-衍射图谱2θ在以下值左右有特征峰：10.8，11.4，12.4，13.3，14.4，15.6，16.4，17.1，17.9，18.7，20.0，21.9，22.4，22.8，24.4，26.6，28.7，29.0，40.8。该晶型具有更好的稳定性，更加有利于二氟泼尼酯原料药的储存及制剂生产过程中的质量控制。

Description

一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及二氟泼尼酯的一种新晶型及其制备方法。
背景技术
二氟泼尼酯（Difluprednate），又名二氟孕甾丁酯，分子式：C27H34F2O7，分子量：508.55，CAS号：23674-86-4其化学结构式如下：                                                 
Figure 913643DEST_PATH_IMAGE001
二氟泼尼酯(二氟孕甾丁酯)是一种泼尼松龙的二氟化的衍生物，有强效的抗炎活性，其结构与其它皮质激素类药物相似，氟化在碳6位和碳9位。2008年6月23日，美国FDA批准由sirion Therapeutics公司研制的0.05%二氟泼尼酯眼用乳液(Difluprednate, Durezol)上市，用于治疗术后局部炎症和疼痛。
G.Giammarrusti（Boll Chim Farm,1992,vol131,no10,pp.380-385）等对二氟泼尼酯的晶型进行了研究，报道了二氟泼尼酯三种晶型的特征及制备方法。
其中，A晶型为将二氟泼尼酯用二氯甲烷溶解后减压蒸干获得。B晶型为将二氟泼尼酯用甲醇室温溶解后，滴入冰水析出固体，过滤干燥获得。C晶型为将二氟泼尼酯用甲醇加热溶解后，降温析晶，过滤干燥获得。
上述三种二氟泼尼酯的晶型中，A晶型结晶状态不均匀，为粉末状，放置过程中容易吸潮。B和C晶型在制备过程中用到了甲醇，而根据我们对二氟泼尼酯性质的研究，在结晶过程中使用含有甲醇或乙醇的溶剂会使二氟泼尼酯有关物质出现显著的增长，不利于制备高纯度的药用二氟泼尼酯。
我们对上述三种二氟泼尼酯的晶型进行了长期的稳定性研究，将上述三种晶型的二氟泼尼酯于40℃放置3个月后，测定了三种二氟泼尼酯样品的晶型及有关物质。结果发现三种二氟泼尼酯样品的晶型没有发生改变，但有关物质有显著的增长，A、B、C三种晶型有关物质增长的量分别为0.11%、0.15%、0.14%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氟泼尼酯的新晶型，及其制备方法。
本发明的目的在于提供一种二氟泼尼酯的新晶型，其特征在于：其粉末X-衍射图谱2θ在以下值左右有特征峰：10.8，11.4，12.4，13.3，14.4，15.6，16.4，17.1，17.9，18.7，20.0，21.9，22.4，22.8，24.4，26.6，28.7，29.0，40.8。
其红外光谱中在以下值有吸收峰（cm-1）：3493，2962，1728，1668，1631，1459，1412，1383，1224，1155，1074，1027，993，941，898，820。
本发明目的在于提供一种二氟泼尼酯的新晶型，其特征在于：熔点为192-194℃。
本发明目的在于提供一种二氟泼尼酯的新晶型，其制备方法包括以下步骤：
a.二氟泼尼酯置于反应容器中加入适量甲苯加热至40-60℃搅拌；
b.加入适量丙酮加热搅拌使固体溶解；
c.降低温度，静置析晶，过滤出晶体，40℃真空干燥获得。
进一步地，甲苯、丙酮量为二氟泼尼酯重量的3-8倍量。
进一步地，步骤a中的加热温度为40-60℃。
干一步地于管进一步地，步骤c中的析晶温度为5-10℃，析晶时间为24小时，干燥时间为4小时，真空度为150mmHg。
本发明所提供的新晶型及其制备方法的优点在于工艺操作简单，得到的粒状结晶均匀稳定，工艺重现性好。只需将二氟泼尼酯用甲苯与丙酮的混合溶剂加热溶解后，在静置状态下5-10℃缓慢析出结晶并过滤，以真空干燥的方式于40℃干燥4小时即可获得。将本发明制备的二氟泼尼酯新晶型于40℃放置3个月后，测定其晶型及有关物质，结果显示样品的晶型没有发生改变，初始水平及放置后的有关物质均明显低于文献报道晶型。因此，本发明获得的二氟泼尼酯新晶型具有更好的稳定性，更加利于二氟泼尼酯原料药的储存及制剂生产过程中的质量控制。
附图说明
图1  在25℃测定的二氟泼尼酯新晶型的粉末-X衍射图
图2  在25℃测定的二氟泼尼酯新晶型的红外光谱图
具体实施例
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以便使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
将1g二氟泼尼酯和5g甲苯置于50ml反应瓶中搅拌，加热至45℃，滴加丙酮5g，待固体全溶解后，停止搅拌，缓慢降温至20℃后，将反应瓶置5℃的冰箱冷藏室中放置24小时，过滤，所得固体置真空干燥箱中150mmHg干燥4小时，得二氟泼尼酯结晶0.86g，收率86%，mp：192.2-193.8℃。
实施例2
将1g二氟泼尼酯和3g甲苯置于50ml反应瓶中搅拌，加热至55℃，滴加丙酮5g，待固体全溶解后，停止搅拌，缓慢降温至20℃后，将反应瓶置10℃的冰箱冷藏室中放置24小时，过滤，所得固体置真空干燥箱中150mmHg干燥4小时，得二氟泼尼酯结晶0.77g，收率77%，mp：192.0-193.5℃。
实施例3
将1g二氟泼尼酯和8g甲苯置于50ml反应瓶中搅拌，加热至50℃，滴加丙酮6g，待固体全溶解后，停止搅拌，缓慢降温至20℃后，将反应瓶置8℃的冰箱冷藏室中放置24小时，过滤，所得固体置真空干燥箱中150mmHg干燥4小时，得二氟泼尼酯结晶0.73g，收率73%，mp：192.0-193.7℃。
实施例4
将1g二氟泼尼酯和6g甲苯置于50ml反应瓶中搅拌，加热至60℃，滴加丙酮3g，待固体全溶解后，停止搅拌，缓慢降温至20℃后，将反应瓶置6℃的冰箱冷藏室中放置24小时，过滤，所得固体置真空干燥箱中150mmHg干燥4小时，得二氟泼尼酯结晶0.82g，收率82%，mp：192.4-193.8℃。
实施例5
将1g二氟泼尼酯和8g甲苯置于50ml反应瓶中搅拌，加热至40℃，滴加丙酮8g，待固体全溶解后，停止搅拌，缓慢降温至20℃后，将反应瓶置5℃的冰箱冷藏室中放置24小时，过滤，所得固体置真空干燥箱中150mmHg干燥4小时，得二氟泼尼酯结晶0.51g，收率51%，mp：192.2-193.7℃。
实施例6  
新晶型与已有文献晶型稳定性对比研究
对依照本发明实施例2、实施例4、实施例5所述方法制备的二氟泼尼酯新晶型与文献Boll Chim Farm,1992,vol131,no10,pp.380-385所述的二氟泼尼酯晶型A、B、C，进行0时有关物质的测定（制备各晶型样品使用的原料为同一批次的二氟泼尼酯粗品），并于40℃温度下放置3个月后测定各晶型样品的有关物质，同时测定是否转晶，结果见表1。
  表1新晶型与已有文献晶型稳定性对比研究结果
Figure 2012104875450100002DEST_PATH_IMAGE003
以上结果表明，本发明获得的二氟泼尼酯新晶型经恒温40℃放置3个月后，有关物质增长了0.01%-0.03%，晶型未发生变化，而文献报道的二氟泼尼酯晶型经相同条件放置的有关物质增长了0.11%-0.15%，晶型未发生变化。显然，本发明获得的二氟泼尼酯新晶型具有更好的稳定性，更加有利于二氟泼尼酯原料药的储存及制剂生产过程中的质量控制。

Claims (10)

1.一种二氟泼尼酯的新晶型，其特征在于：其粉末X-衍射图谱2θ在以下值左右有特征峰： 10.8，11.4，12.4，13.3，14.4，15.6，16.4，17.1，17.9，18.7，20.0，21.9，22.4，22.8，24.4，26.6，28.7，29.0，40.8。
2.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯新晶型，其特征在于：其红外光谱中在以下值有吸收峰（cm-1）：3493，2962，1728，1668，1631，1459，1412，1383，1224，1155，1074，1027，993，941，898，820。
3.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯新晶型，其特征在于熔点为192-194℃。
4.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯新晶型，其特征在于其粉末X-衍射图谱根据图1。
5.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯新晶型，其特征在于其红外光谱根据图2。
6.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯新晶型，其特征在于制备方法包括以下步骤：
二氟泼尼酯置于反应容器中加入适量甲苯加热至40-60℃搅拌；
加入适量丙酮加热搅拌使固体溶解；
降低温度，静置析晶，过滤出晶体，40℃真空干燥获得。
7.根据权利要求6中所述的制备方法，其特征在于甲苯、丙酮量为二氟泼尼酯重量的3-8倍量。
8.根据权利要求6中所述的制备方法，其特征在于步骤a中的加热温度为40-60℃。
9.根据权利要求6中所述的制备方法，其特征在于步骤c中的析晶温度为5-10℃，析晶时间为24小时。
10.根据权利要求6中所述的制备方法，其特征在于步骤c中的干燥温度为40℃，干燥时间为4小时，真空度为150mmHg。
CN2012104875450A 2012-11-27 2012-11-27 一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法 Pending CN102964412A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012104875450A CN102964412A (zh) 2012-11-27 2012-11-27 一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012104875450A CN102964412A (zh) 2012-11-27 2012-11-27 一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102964412A true CN102964412A (zh) 2013-03-13

Family

ID=47794871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012104875450A Pending CN102964412A (zh) 2012-11-27 2012-11-27 一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102964412A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780177A (en) * 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
US3784692A (en) * 1967-06-16 1974-01-08 Warner Lambert Co 17-propionate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
CN103130857A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 天津金耀集团有限公司 二氟泼尼酯ⅱ晶型及其制备方法
CN103509075A (zh) * 2012-06-29 2014-01-15 中国药科大学 一种制备二氟泼尼酯的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780177A (en) * 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
US3784692A (en) * 1967-06-16 1974-01-08 Warner Lambert Co 17-propionate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
CN103130857A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 天津金耀集团有限公司 二氟泼尼酯ⅱ晶型及其制备方法
CN103509075A (zh) * 2012-06-29 2014-01-15 中国药科大学 一种制备二氟泼尼酯的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103974949B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
EP3241837A1 (en) Method for preparing sofosbuvir crystal form-6
CN102675395B (zh) 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法
CN108299267A (zh) (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途
CN103833640B (zh) 一种依达拉奉晶体、其制备方法及其应用
CN102344478B (zh) 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的结晶物及其制备方法
CN102558275A (zh) α型多晶型醋酸阿比特龙结晶、其制备方法、用途和药物组合物
CN106478636B (zh) 替格瑞洛晶型及制备方法
CN106892900A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法
WO2023115741A1 (zh) 一种新的芸苔素甾醇类似物、新晶型及其制备方法与应用
CN102964412A (zh) 一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法
CN101353325B (zh) 稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法
CN103965206A (zh) 一种阿色纳品马来酸盐的新晶型及制备方法
US20240158434A1 (en) Crystal form of brassinosteroid (br) analogue, and preparation method and use thereof
CN105646520A (zh) 一种稳定的艾日布林化合物
CN108546278A (zh) 甲钴胺的精制方法
CN102321141B (zh) 一种17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法
CN104945364B (zh) 一种阿可拉定化合物以及该化合物的用途
CN103664771B (zh) 索拉非尼的晶型a及其制备方法
CN102924303B (zh) 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
CN101812061B (zh) 由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法
CN105636964B (zh) L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法
CN108003101A (zh) 石杉碱甲多晶型物及其制备方法和药用组合物
CN104447671B (zh) 雏菊叶龙胆酮单晶及其制备方法与应用
CN103509072A (zh) 一种微粉型卡培他滨的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130313