CN106749464A - 甾体环氧化合物进行开环、氟化反应的方法及其装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备化合物II的方法，如下列反应式所示：在芳烃和水组成的溶剂中，氟化氢为氟化试剂，甾体环氧化合物I进行环氧化合物的开环、氟化反应，制备9α‑氟‑11β‑羟基甾体化合物II，上式中：R为CH3、CH2OH或CH2OAc；R1为OH；R2为α‑CH3或β‑CH3；R3为F或H。本发明方法可以使用如图1所示的连续化反应装置。

Description

甾体环氧化合物进行开环、氟化反应的方法及其装置
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及药物中间体的制备，尤其涉及甾体环氧化合物进行开环、氟化反应的方法及其装置。
背景技术
甾体环氧化合物，结构通式(I)，开环、氟化后的产物9α-氟-11β-羟基甾体的结构通式(II)，许多含卤甾体化合物在临床上应用广泛。目前，在环氧化合物开环氟化得到有机氟化物的反应中，氟化试剂基本都采用氟化氢。而后经改良的氟化试剂大都是将氟化氢与不同的给电子体结合成稳定的络合物，最早发现的是“Olah试剂”，即聚氢氟酸吡啶盐Py·9HF，该络合物含有70％的HF。除此之外，常用的络合物还有Et3N·3HF、Me3N·2HF、KHF2、Bu4N+·(H2F3)-和HBF4·OEt2等等。
上述如式I所示的甾体环氧化合物，因其官能团较多，使得化学反应步骤多，合成工艺路线复杂，原料利用率低，生产周期长，副反应多，成本高。反应过程存在使用溶剂多、溶剂回收困难、废水多等各种问题。例如，以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂，以氢氟酸为氟化试剂，从化合物Ia合成化合物IIa(或其相应的对映异构体)，产率80％。在实际合成9α-氟-11β-羟基甾体中，用二氯甲烷作溶剂，还会有引入杂质氯代物的风险。
CN102304163提出的合成方法：低温下，氟化氢水溶液与甾体环氧物Ib反应，氟化氢大大过量(往往需要过量数十倍当量)，IIb粗收率85.5％，含量97.9％。
杂志《中南药学》2014,12(9)，888-889报道了甾体醋酸酯的合成方法：低温下，氟化氢水溶液与甾体环氧物Ic反应，氟化氢大大过量，IIc粗收率97.5％,纯度未知。
CN101838301提出的合成方法：低温下，氟化氢DMF溶液与甾体环氧物Id反应，合成IId，水析中和时，排放出大量含DMF的废水。
因而，对上述的工艺进行改进很有必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应简单，原料易得，生产周期短，副反应少，成本低，利于环保，宜于工业化生产的环氧化合物进行开环、氟化的方法。
本发明提供了一种甾体环氧化合物进行开环、氟化的制备方法。
本发明方法是：在芳烃和水组成的溶剂中，于-40～0℃条件下，采用氟化氢为氟化试剂，将甾体环氧化合物I进行多相反应，完成甾体环氧化合物I的开环、氟化反应，制备9α-氟-11β-羟基甾体化合物II，如下反应式一。
上式中：R为CH3、CH2OH或CH2OAc；R1为OH；R2为α-CH3或β-CH3；R3为F或H。
下述R、R1、R2和R3分别为以下取代基时，得到产物IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg：
IIa,R＝CH3；R1＝OH；R2＝α-CH3；R3＝F；
IIb,R＝CH2OH；R1＝OH；R2＝β-CH3；R3＝H；
IIc,R＝CH2OAc；R1＝OH；R2＝β-CH3；R3＝H；
IId,R＝CH2OH；R1＝OH；R2＝α-CH3；R3＝H；
IIe,R＝CH2OAc；R1＝OH；R2＝α-CH3；R3＝H；
IIf,R＝CH2OH；R1＝OH；R2＝α-CH3；R3＝F；
IIg,R＝CH2OAc；R1＝OH；R2＝α-CH3；R3＝F。
本发明方法所述芳烃选自C6-C10芳烃中的一种或多种；优选为甲苯或二甲苯或其混合物，更优选为甲苯。所述芳烃与甾体环氧化合物I的重量配比为2～30：1。所述芳烃也可以为回收套用的溶剂。
本发明方法所述氟化氢与甾体环氧物I的重量配比为0.5～5：1，优选为0.8～2：1，更优选为1～1.5：1。
本发明方法所述水与甾体环氧物I的重量配比为0.01～0.4：1，优选为0.1～0.3：1。更优选的重量配比为0.15～0.25：1。
本发明方法所述反应温度为-40～0℃，优选为-30～-10℃。
本发明人在设计时，因甾体I和II在芳烃和水中都不溶，特意采用甾体环氧物I的不溶溶剂芳烃和水作媒介，以氟化氢HF(通常为气体)作氟化试剂，基于所述甾体(固体)在芳烃和水组成的媒介中进行氟化反应时可形成特殊的液化混溶状态，实施多相反应，从而完成环氧化合物I的开环、氟化反应，制备9α-氟-11β-羟基甾体化合物II。
本发明的另一目的是提供了所述甾体环氧化合物I进行开环、氟化反应的装置。如图1所示，本发明反应装置以连续化的方式进行。
本发明的反应装置为：由设备循环泵1、反应器3、混合器4、冷却器5通过管道连接并和管道9组成循环反应系统。在循环泵1和反应器3之间的入口a处，加料泵2(用于混合均匀的由I、芳烃和水组成的高流动态悬浊液的加料)通过管道与之连接；在反应器3和混合器4之间的入口b处，流量计11(用于HF的加料计量)通过管道8与之连接，或者一部分HF通过打开阀门7及其连接管道从入口a处加入，效果等同；在冷却器5之前配以温度计10-1(对应温度计T1)；在冷却器5之后配以温度计10-2(对应温度T2)，并于出口c处通过管道连接到水析器6，这样就形成了有两个进料口a、b和一个出料口c的连续化反应系统(装置)。其中循环泵1可以是齿轮泵，加料泵2可以是齿轮泵，反应器3可以是高剪切离心泵，混合器4可以是静态混合器，冷却器5可以是常规的换热器，水析器6只是起着反应液与水混合的作用。
本发明的反应装置使用时，如图1所示，通过加料泵2将混合均匀的流动态的悬浊液(为分散得更均匀，必要时也可以添加0.1～1％分散剂，如，四丁基氟化铵TBAF)从a处打入到1-3-4-5-9-1组成的循环体系中，控制循环泵1处的流速为加料泵2流量的15-50倍，从流经循环泵1处的循环液与2处加入的料液混合后，经高剪切反应器3充分混合，再与b处加入的氟化氢气体(部分HF也可以通过管道阀门7从a处通入)在混合器4中混合反应，反应液中细粉状固体甾体环氧物I与HF反应，并与溶剂形成特殊的相态而混溶液化，产生的热量通过冷却器5交换带走，然后反应液通过循环管道9返回到循环泵1，溢流出来的反应液从侧管c处溢流出至水析器6中，形成水析液，用NaHCO3碱性溶液中和，过滤，得IIa。
本发明图1所示的装置中，原料I和产物II既不溶于水也不溶于有机溶剂芳烃，在与HF作用后在反应体系各个节点处形成特殊的相态：反应器3之前呈三相(水相、油相、固相)；混合器4之前呈四相(水相、油相、固相、气相)；冷却器5之前呈两相(水相、油相)；循环泵1之前呈两相(水相、油相)；水析器6中呈三相(水相、油相、固相)，本发明装置实现了多相的连续化反应。
与常规的生产工艺比，本发明方法的溶剂能够重复套用，废水量大大减少，符合绿色环保理念，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合附图以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1甾体环氧化合物Ia(6α-氟-1,4-四烯孕甾-9β,11β-环氧-17α-羟基-3,20-二酮)进行开环、氟化反应制备9α-氟-11β-羟基甾体化合物IIa(6α,9α-二氟-1,4-四烯孕甾-11β,17α-二羟基-3,20-二酮)的工艺及其装置。
本发明的反应装置使用时，如图1所示，以100g/min的流量，通过加料泵2将混合均匀的流动态的悬浊液(其组成重量比例是：化合物I/甲苯/水＝1/5/0.2)从a处打入到1-3-4-5-9-1组成的循环体系中，控制循环泵1处的流量为加料泵2流量的20倍，从流经循环泵1处的循环液与a处加入的料液混合后，经高剪切反应器3(2900rpm高剪切离心泵)充分混合；另外,以18L/min的流量(通过流量计11)从b处通入HF气体，与循环液在混合器4(SK静态混合器)中混合反应，控制循环液温度在-20℃左右，混合物在反应器4中充分混合，温度计10-1(T1)升至-15℃，流入热交换5中进行冷却，控制反应温度计10-2(T2)的温度在-20℃，反应液通过管道9流经循环泵1(控制循环泵的流量约为2.5L/min)形成循环系统，溢出来的液体从c侧管溢流出至水析器6中(在塑料桶内水喷淋析出固体)，形成水析液，用NaHCO3碱性溶液中和，过滤，得IIa，产率92.2％。实施例2～8采用实施例1类似的方法制得化合物IIb-IIe，产率列于表1中。
表1本发明甾体环氧化合物I进行开环、氟化反应
*溶剂甲苯替换成回收的甲苯套用一次，方法同实施例1。
尽管为了说明目的给出典型的实施方案，但上述描述和实例不应看作对发明范围的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围下，本领域技术人员可以进行各种变化和替代，所形成的工艺技术，如用间歇法实施的工艺技术，亦被认为属本发明权利保护范围。

Claims (7)

1.一种甾体环氧化合物I进行开环、氟化得到9α-氟-11β-羟基甾体化合物II的制备方法，其特征在于，所述方法为：在芳烃和水组成的溶剂中，氟化氢为氟化试剂，甾体环氧化合物I进行环氧化合物的开环、氟化反应，制备9α-氟-11β-羟基甾体化合物II，
以下列反应式一表示：
上式中：R为CH3、CH2OH或CH2OAc；R1为OH；R2为α-CH3或β-CH3；R3为F或H。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述芳烃选自C6-C10芳烃中的一种或多种；优选甲苯或二甲苯或其混合物，更优选为甲苯；所述芳烃与甾体环氧化合物I的重量配比为2～30：1。
3.根据权利要求1所述，其特征在于，氟化氢与甾体环氧物I的重量配比为0.5～5：1，优选0.8～2：1，更优选1～1.5：1。
4.根据权利要求1所述，其特征在于，水与甾体环氧物I的重量配比为0.01～0.4：1，优选为0.1～0.3：1，更优选的重量配比0.15～0.25：1。
5.根据权利要求1所述一种甾体环氧化合物I进行开环、氟化得到9α-氟-11β-羟基甾体化合物II的制备方法，其特征在于，反应温度-40～0℃，优选为-30～-10℃。
6.一种用于所述甾体环氧化合物I进行开环、氟化反应的连续化反应装置,其特征在于,所述反应装置由设备循环泵(1)、加料泵(2)、反应器(3)、混合器(4)、冷却器(5)和管道(9)组成，配以温度计(10-1),温度计(10-2)和流量计(11)控制仪表组成连续化反应系统。
7.根据权利要求6所述的连续化反应装置,其特征在于,所述循环泵(1)和反应器(3)之间的入口(a)处，加料泵(2)通过管道与之连接；在反应器(3)和混合器(4)之间的入口(b)处，流量计(11)通过管道(8)与之连接，或者一部分HF通过打开阀门(7)及其连接管道从入口(a)处加入；在冷却器(5)之前配以温度计(10-1)；在冷却器(5)之后配以温度计(10-2)，并于出口(c)处通过管道连接到水析器(6)，这样就形成了有两个进料口(a、b)和一个出料口(c)的连续化反应系统。
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GR01 Patent grant
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