CN112661804B - 一种倍他米松上氟生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种倍他米松上氟生产工艺，属于药物化学合成方法领域，包括以下步骤：S1：制备反应液，S2：备用液制备，S3：得到倍他米松粗品湿品，S4：得到倍他米松精品，在S1中，丙酮可用回收丙酮代替，氢氟酸‑氟化钾溶液是指氟化钾缓慢加入氢氟酸中使之溶解后得到的溶液，在S2中，倍他米松环氧物与饮用水和氢氧化钾的投料比为1：0.5～1：0.2～0.6，在S4中，丙酮也可用回收丙酮代替。该倍他米松上氟生产工艺更加科学合理，其更具有可控制和可操作性，使反应更温和，收率和质量更高，降低对操作人员的伤害风险，减少含氟废水的排放，减轻对环境的污染，反应更绿色化，收率和质量也都得到了提高，具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化学合成方法领域，具体为一种倍他米松上氟生产工艺。
背景技术
倍他米松，化学名为9-氟-11β，17，21-三羟基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。倍他米松的糖代谢及抗炎作用较氢化可的松强，为氢化可的松的15倍，但钠潴留作用为氢化可的松的百倍以上，在原发性肾上腺皮质功能减退症中，可与糖皮质类固醇一起用于替代治疗。也适用于低肾素低醛固酮综合征和植物神经病变所致体位性低血压等。
传统的倍他米松的上氟合成方法，多采用将氟化氢的水溶液或氟化氢的二甲基甲酰胺溶液降温后加入倍他米松环氧物(通用名：倍他米松环氧物；化学名：9β，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-17，21二醇-3，20-二酮)进行反应，反应完毕后，用碱液进行中和，得到倍他米松上氟物湿品，然后再用常规溶剂重结晶，得到合格的倍他米松。传统方法中氟化氢的用量较大，倍他米松环氧物：70％氟氢酸(或60％氟化氢二甲基甲酰胺溶液)的投料重量比多为1:2.5～7，氟化氢的用量较大，氟化氢溶液的体积却较小，反应液很稠，反应均一性不好，容易出现局部过反应，实际生产过程中操作性也不强，并且用50-100倍的水稀释，产生大量含氟废水，目前含氟废水没有较好的回收处理方法，对环境污染严重，给环保造成很大压力。
中国专利，公开号为CN102304163A，提供的方法为：将氟化氢通于水中，降温至-40～-30℃后，加入倍他米松环氧物，倍他米松环氧物、氟化氢和水三者的比例关系为1:1.5～3:1～2，同时控制上氟反应温度为-25～-10℃，反应完成后，将料液降温至-35～-30℃；反应完毕后加入浓度为15～25％的碳酸钠水溶液进行水洗，然后进行过滤，冲洗，滤干得到倍他米松上氟物湿品；粗精、干燥后得到倍他米松。该合成方法倍他米松收率为85.5～87％，含量为97.5～98.8％。
但是，上述方法氟化氢用量较大，对环保不利，反应体积小，不易操作。所得倍他米松含量和收率都较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种倍他米松上氟生产工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种倍他米松上氟生产工艺，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将倍他米松环氧物加入到丙酮中，搅拌降温，使温度为-5～0℃，控制温度＜5℃，滴加氢氟酸-氟化钾溶液，加入完毕，保温0～10℃反应1-5h，反应1h开始跟踪至反应完全，得到反应液；
S2：备用液制备：在烧杯中加入饮用水，缓慢加入氢氧化钾，搅拌均匀，配制过程中剧烈放热，冷却至0～5℃备用，得到备用液；
S3：反应完毕，将反应液慢慢倒入稀释水中，然后滴加备用液，控制温度小于等于20℃，滴加至测定体系PH值在6～7，搅拌30min后，复测一次，降温至0～5℃，过滤、抽干，得到倍他米松粗品湿品；
S4：将倍他米松粗品湿品、丙酮投入到反应瓶中，搅拌升温至45～55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，降温至0～5℃，过滤，抽干、70～80℃干燥，得到倍他米松精品。
优选的，在S1中，丙酮可用回收丙酮代替，氢氟酸-氟化钾溶液是指氟化钾缓慢加入氢氟酸中使之溶解后得到的溶液。
优选的，在S1中，倍他米松环氧物：丙酮：70％氢氟酸：氟化钾的投料比为1：3～7：0.08～0.15：0.005～0.01，氢氟酸溶液为70％的水溶液。
优选的，在S2中，倍他米松环氧物与饮用水和氢氧化钾的投料比为1：0.5～1：0.2～0.6。
优选的，在S3中，倍他米松环氧物与稀释水的投料比为1：10～15。
优选的，在S4中，丙酮也可用回收丙酮代替。
优选的，在S4中，倍他米松环氧物：丙酮的投料比为1：30。
优选的，在S3中，反应完毕是通过薄层色谱法进行检测的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明所涉及的上氟生产工艺方法改变了传统的氢氟酸既是反应物质又是反应溶剂的模式，反应溶剂变为常用的无腐蚀性的丙酮，反应更具有可控制和可操作性，丙酮也可回收套用。
2、本发明所涉及的上氟生产工艺方法可以使反应更温和，收率和质量更高：上氟体系发生改变，溶剂改为丙酮；氢氟酸的加入方式由传统直接全部加入改为滴加；氢氟酸溶液中加入氟化钾使氢氟酸用量大大减少，用量约为传统工艺的2-7％；氢氟酸用量减少后，中和时碱液用量减少，中和时间缩短。
3、本发明的应用可降低对操作人员的伤害风险，减少含氟废水的排放，减轻对环境的污染，反应更绿色化，收率和质量也都得到了提高，具有较好的应用前景。
附图说明
图1为本发明的整体流程图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中所用的原料倍他米松可从市场直接得到，本发明中固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示；液体物料计量以ml(毫升)计量，以物料(ml)表示，物料之比w/v指g:ml，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
实施例一
请参阅图1，一种倍他米松上氟生产工艺，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将30g倍他米松环氧物、150ml丙酮加入到反应瓶中，搅拌降温，使温度为-5～0℃，控制温度＜5℃，滴加氢氟酸-氟化钾溶液(0.18g氟化钾溶于3.3g氢氟酸中)，滴加完毕，保温0～10℃反应2.5h，得到反应液；
S2：备用液制备：在烧杯中加入30ml饮用水，缓慢加入12g氢氧化钾，搅拌均匀，配制过程中剧烈放热，冷却至0～5℃备用，得到备用液。
S3：TLC检测原料倍他米松环氧物反应完全，缓慢稀释于450ml水中，然后滴加备用液，控制温度不超过20℃，滴加至测定体系PH值在6～7，搅拌30min后，复测一次，降温至0～5℃，过滤、抽干，得到倍他米松粗品湿品；
S4：将倍他米松粗品湿品、900ml丙酮投入到反应瓶中，搅拌升温至45～55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，降温，过滤，抽干、70～80℃干燥，得到倍他米松精品26.9g，收率89.6％，HPLC含量99.7％。
实施例二
请参阅图1，一种倍他米松上氟生产工艺，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将30g倍他米松环氧物、150ml丙酮加入到反应瓶中，搅拌降温，使温度为-5～0℃，控制温度＜5℃，滴加氢氟酸溶液(0.15g氟化钾溶于3g氢氟酸中)，滴加完毕，保温0～10℃反应3h，得到反应液；
S2：备用液制备：在烧杯中加入30ml饮用水，缓慢加入12g氢氧化钾，搅拌均匀，配制过程中剧烈放热，冷却至0～5℃备用，得到备用液；
S3：TLC检测原料倍他米松环氧物反应完全，缓慢稀释于450ml水中，然后滴加备用液，控制温度不超过20℃，滴加至测定体系PH值在6～7，搅拌30min后，复测一次；降温至0～5℃，过滤、抽干，得到倍他米松粗品湿品；
S4：将倍他米松粗品湿品、900ml丙酮投入到反应瓶中，搅拌升温至45～55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，降温，过滤，抽干、70～80℃干燥，得到倍他米松精品27.1g，收率90.2％，HPLC含量99.6％。
实施例三
请参阅图1，一种倍他米松上氟生产工艺，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将30g倍他米松环氧物、120ml回收丙酮加入到反应瓶中，搅拌降温，使温度为-5～0℃；控制温度＜5℃，滴加氢氟酸溶液(0.3g氟化钾溶于4.5g氢氟酸中)，滴加完毕，保温0～10℃反应1.5h，得到反应液。
S2：备用液制备：在烧杯中加入30ml饮用水，缓慢加入12g氢氧化钾，搅拌均匀，配制过程中剧烈放热，冷却至0～5℃备用，得到备用液；
S3：TLC检测原料倍他米松环氧物反应完全，缓慢稀释于360ml水中，然后滴加备用液，控制温度不超过20℃，滴加至测定体系PH值在6～7，搅拌30min后，复测一次；降温至0～5℃，过滤、抽干，得到倍他米松粗品湿品；
S4：将倍他米松粗品湿品、900ml回收丙酮投入到反应瓶中，搅拌升温至45～55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，降温，过滤，抽干、70～80℃干燥，得到倍他米松精品27.0g，收率90.1％，HPLC含量99.7％。
实施例四
请参阅图1，一种倍他米松上氟生产工艺，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将30g倍他米松环氧物、150ml回收丙酮加入到反应瓶中，搅拌降温，使温度为-5～0℃。控制反应釜内温＜5℃，滴加氢氟酸溶液(0.21g氟化钾溶于3.9g氢氟酸中)，滴加完毕，保温0～10℃反应2h，得到反应液；
S2：备用液制备：在烧杯中加入30ml饮用水，缓慢加入12g氢氧化钾，搅拌均匀，配制过程中剧烈放热，冷却至0～5℃备用，得到备用液；
S3：TLC检测原料倍他米松环氧物反应完全，缓慢稀释于360ml水中，然后滴加备用液，控制反应瓶内温度不超过20℃，滴加至测定体系PH值在6～7，搅拌30min后，复测一次。降温至0～5℃，过滤、抽干，得到倍他米松粗品湿品；
S4：将倍他米松粗品湿品、900ml回收丙酮投入到反应瓶中，搅拌升温至45～55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，降温，过滤，抽干、70～80℃干燥，得到倍他米松精品27.2g，收率90.5％，HPLC含量99.8％
本发明所涉及的上氟生产工艺方法改变了传统的氢氟酸既是反应物质又是反应溶剂的模式，反应溶剂变为常用的无腐蚀性的丙酮，反应更具有可控制和可操作性，丙酮也可回收套用；同时，本发明所涉及的上氟生产工艺方法可以使反应更温和，收率和质量更高；本发明的应用可降低对操作人员的伤害风险，减少含氟废水的排放，减轻对环境的污染，反应更绿色化，收率和质量也都得到了提高，具有较好的应用前景。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下会有各种改进和变化，因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有变化和修改。
Claims (7)
1.一种倍他米松上氟生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将倍他米松环氧物加入到丙酮中，搅拌降温，使温度为-5～0℃，控制温度＜5℃，滴加氢氟酸-氟化钾溶液，加入完毕，保温0～10℃反应1-5h，反应1h开始跟踪至反应完全，得到反应液；
倍他米松环氧物：丙酮：70％氢氟酸：氟化钾的投料比为1：3～7：0.08～0.15：0.005～0.01，氢氟酸溶液为70％的水溶液；
S2：备用液制备：在烧杯中加入饮用水，缓慢加入氢氧化钾，搅拌均匀，配制过程中剧烈放热，冷却至0～5℃备用，得到备用液；
S3：反应完毕，将反应液慢慢倒入稀释水中，然后滴加备用液，控制温度小于等于20℃，滴加至测定体系PH值在6～7，搅拌30min后，复测一次，降温至0～5℃，过滤、抽干，得到倍他米松粗品湿品；
S4：将倍他米松粗品湿品、丙酮投入到反应瓶中，搅拌升温至45～55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，降温至0～5℃，过滤，抽干、70～80℃干燥，得到倍他米松精品。
2.根据权利要求1所述的一种倍他米松上氟生产工艺，其特征在于：在S1中，丙酮可用回收丙酮代替，氢氟酸-氟化钾溶液是指氟化钾缓慢加入氢氟酸中使之溶解后得到的溶液。
3.根据权利要求1所述的一种倍他米松上氟生产工艺，其特征在于：在S2中，倍他米松环氧物与饮用水和氢氧化钾的投料比为1：0.5～1：0.2～0.6。
4.根据权利要求1所述的一种倍他米松上氟生产工艺，其特征在于：在S3中，倍他米松环氧物与稀释水的投料比为1：10～15。
5.根据权利要求1所述的一种倍他米松上氟生产工艺，其特征在于：在S4中，丙酮也可用回收丙酮代替。
6.根据权利要求5所述的一种倍他米松上氟生产工艺，其特征在于：在S4中，倍他米松环氧物：丙酮的投料比为1：30。
7.根据权利要求1所述的一种倍他米松上氟生产工艺，其特征在于：在S3中，反应完毕是通过薄层色谱法进行检测的。
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