CN114478681B - 一种曲安奈德的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种曲安奈德的制备方法。本发明的曲安奈德的制备方法，包括如下步骤：S1：将醋酸四烯物、甲酸和氧化剂进行反应，得到化合物Ⅰ；S2：将化合物Ⅰ、高氯酸和二溴海因进行反应，得到化合物Ⅱ；S3：将化合物Ⅱ和氢氟酸进行上氟缩酮反应，得到曲安奈德粗品。本发明的制备方法简化了操作步骤，大大缩短了生产周期，减少了大量化学废水的排放，节约了工厂处理废水的压力和成本，减轻了对环境的污染，反应更加绿色、环保，产品的收率和质量大幅提高，具有良好的应用前景。

Description

一种曲安奈德的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种曲安奈德的制备方法。

背景技术

曲安奈德(曲安缩松)的英文名为Triamcinolone acetonide，化学名为：9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，为高效含氟的肾上腺皮质激素类药，是一种常见的皮肤病用药，适用于各种皮肤病(如神经性皮炎、湿疹、牛皮癣等)、关节痛、支气管哮喘、肩周围炎、腱鞘炎、急性扭伤、慢腰腿痛及眼科炎症等。曲安奈德注射剂可用于疤痕疙瘩、囊肿性痤疮、盘状红斑狼疮、斑秃等小片损害的局部注射；还可用于关节腔内局部注射。目前，曲安奈德化合物的生产工艺主要是以醋酸四烯物经氧化反应、缩合反应、溴羟环氧反应和上氟反应得醋酸曲安奈德，醋酸曲安奈德再经水解制得曲安奈德。

公开号为CN102863505A的中国发明专利提供了一种醋酸曲安奈德的合成方法，包括以下步骤：步骤一、以醋酸四烯物为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物；步骤二、以氧化物为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物；步骤三、以缩环物为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品；步骤四、对醋酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德。得到的醋酸曲安奈德水解即得到曲安奈德。上述方法存在在9(11)位环氧反应时由于21位有醋酸酯的存在会部分水解导致的反应步骤较长等问题，从而严重影响了工艺的收率和质量，总收率仅70％，从而导致曲安奈德制备成本较高。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种曲安奈德的制备方法，其简化了操作步骤，大大缩短了生产周期，减少了大量化学废水的排放，节约了工厂处理废水的压力和成本，减轻了对环境的污染，反应更加绿色、环保，产品的收率和质量大幅提高。

本发明提供一种曲安奈德的制备方法，包括如下步骤：

S1：将醋酸四烯物、甲酸和氧化剂进行反应，得到化合物Ⅰ；

S2：将化合物Ⅰ、高氯酸和二溴海因进行反应，得到化合物Ⅱ；

S3：将化合物Ⅱ和氢氟酸进行上氟缩酮反应，得到曲安奈德粗品；

反应路线如下：

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进一步地，步骤S1包括：在有机溶剂中，将醋酸四烯物、甲酸和氧化剂在-5℃至0℃反应5-15min；随后，加入还原剂，经升温、过滤、浓缩后，加水稀释、过滤、干燥，得到化合物Ⅰ。

上述步骤S1中，有机溶剂为丙酮；氧化剂为高锰酸钾；还原剂为亚硫酸钠；醋酸四烯物、甲酸、氧化剂和还原剂之间的质量比为1：(0.1-0.2)：(0.4-0.6)：(0.1-0.3)。

上述步骤S1中，氧化剂为高锰酸钾溶液，高锰酸钾溶液的制备方法包括：将20-30g高锰酸钾溶解于350-450mL水中，再加入250-350mL丙酮，搅拌降温至-15℃至20℃，得到高锰酸钾溶液。

进一步地，步骤S2包括：向有机溶剂中加入化合物Ⅰ和高氯酸，并分次加入二溴海因，在5-10℃反应1.5-2.5小时；随后，向反应物中加入氢氧化钾和亚硫酸钠的混合溶液，在48-52℃继续反应3-5小时；反应后调节pH值至6-7，经浓缩析晶、加水稀释、降温出料，得到化合物Ⅱ。

上述步骤S2中，有机溶剂为四氢呋喃；每g化合物Ⅰ采用的有机溶剂的用量为15-20mL；化合物Ⅰ与二溴海因的质量比为1:(0.4-1.0)，优选为1:(0.4-0.6)；化合物Ⅰ与混合溶液中氢氧化钾和亚硫酸钠的质量比为1:(0.5-0.9)：(0.3-0.6)，优选为1:(0.7-0.9)：(0.4-0.6)；加水稀释时，每g化合物Ⅰ采用的稀释水的用量为15-25mL。

进一步地，步骤S3包括：向氢氟酸和有机溶剂的混合溶媒中缓慢加入中间体Ⅱ，在-40℃至30℃反应4-8小时，随后升温至-5℃至0℃，继续反应10-30min；反应完毕后，将反应液缓慢加入至碳酸钾溶液中，调节pH值7.0-7.5，过滤、干燥，得到曲安奈德粗品。

上述步骤S3中，有机溶剂为丙酮；每g中间体Ⅱ所采用的氢氟酸的用量为2-4mL；碳酸钾溶液的浓度为0.3-0.5g/mL。

本发明的制备方法还包括步骤S4：对曲安奈德粗品进行精制，得到曲安奈德精品。

进一步地，步骤S4包括：将曲安奈德粗品、二氯甲烷和甲醇搅拌升温至45-55℃，加入活性炭脱色0.5-1.5小时，随后过滤、浓缩、加水析晶，再降温至0-5℃，过滤、干燥，得到曲安奈德精品；其中，每g曲安奈德粗品所采用的二氯甲烷的用量为10-20mL，每g曲安奈德粗品所采用的甲醇的用量为5-10mL。

在一实施方式中，曲安奈德的制备方法，步骤如下：

A)制备化合物Ⅰ：

将醋酸四烯物加入到丙酮中，降温至-5-0℃，加入甲酸，搅拌5-10min，加入高锰酸钾溶液，控温-5-0℃反应10min，加入亚硫酸钠溶液，升温至35-45℃，过滤，将滤液减压浓缩至无丙酮，降温至10℃以下，离心出料，50-70℃干燥8-16h，得到化合物Ⅰ；

B)制备化合物Ⅱ：

将化合物Ⅰ加入到四氢呋喃中，降温至5-10℃，加入高氯酸，分四次加入二溴海因，每次间隔30分钟，加完后5-10℃反应2-3小时，取样合格后，调节温度为20-25℃，加入氢氧化钾和亚硫酸钠的混合溶液升温至48-52℃继续反应3-5小时取样，合格后加入冰乙酸调pH值6-7，浓缩至大量结晶析出，加水稀释、降温出料，得到化合物Ⅱ；

其中，化合物Ⅰ与四氢呋喃的比例为1g：(15-20)mL；化合物Ⅰ与二溴海因的比例为1g：(0.4-1.0)g，化合物Ⅰ与混合碱溶液中氢氧化钾、亚硫酸钠、水的比例分别为1g：(0.5-0.9)g、1g：(0.3-0.6)g、1g：(4-7)mL；化合物Ⅰ与稀释水的比例为1g：(15-25)mL；

C)制备曲安奈德粗品：

采用氢氟酸-丙酮混合溶媒作为溶剂，在-40℃至-30℃缓慢加入中间体Ⅲ，加料完成后反应4-8小时，回温至零下5-0℃，继续反应10-30min，反应完毕后，将反应液缓慢加入至碳酸钾溶液中，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得到曲安奈德粗品；

D)曲安奈德精制：

将曲安奈德粗品、二氯甲烷、甲醇投入到反应瓶中，搅拌升温至45-55℃溶解后，加入活性炭脱色0.5-1.5小时，过滤，浓缩，滴加纯化水析出大量结晶，降温至0-5℃，过滤，抽干、70-80℃干燥，得到曲安奈德精品。

本发明的实施，至少具有以下优势：

1、本发明的化合物Ⅱ的制备方法由之前的溴羟、环氧、水解多个步骤分别出料改为“一锅烩”的联投工艺，简化了操作步骤，大大缩短了生产周期；

2、本发明的联投工艺使用四氢呋喃代替原有的溴羟、环氧反应经常使用的大量的属于易制毒的丙酮，减少了生产管理的成本；

3、本发明采用联投后，减少了大量化学废水的排放，节约了工厂处理废水压力和成本，减轻了对环境的污染，反应更加绿色、环保，产品的收率和质量均得到显著提高，总收率达84％以上，纯度达99.7％以上，具有较好的应用前景。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例的曲安奈德的制备方法，反应路线如下：

S1：制备化合物Ⅰ

将醋酸四烯物50g、丙酮1500ml加入反应瓶中，降温至-5℃，加入甲酸10g，搅拌5min，加入高锰酸钾溶液(将25g高锰酸钾加入到400ml水中，搅拌使溶解，溶解完加入300ml丙酮，搅拌降温至-15℃至-20℃备用)，控温-5℃反应10min，加入亚硫酸钠溶液(将10g亚硫酸钠加入到100ml水中，搅拌溶解)，升温至40℃，过滤，将滤液过滤至浓缩罐中，浓缩至无丙酮，加水1000ml稀释，降温10℃以下，过滤出料，60℃干燥10h，得到化合物Ⅰ51g，色谱纯度：97.9％，收率102％。

S2：制备化合物Ⅱ

将化合物Ⅰ50g、四氢呋喃1000ml加入反应瓶中，降温至5℃，加入高氯酸，分四次加入二溴海因共25g，每次间隔30分钟，加完后5℃反应2小时取样，合格后，调节温度在20℃，加入氢氧化钾和亚硫酸钠的混合溶液(将40g氢氧化钾和20g亚硫酸钠加入200ml水中溶解备用)升温至48℃继续反应4小时取样，合格后加入冰乙酸调pH至6-7，浓缩至大量结晶析出，加水1000ml稀释、降温出料，得到化合物Ⅱ42g，收率84％。

S3：制备曲安奈德粗品

将120ml氢氟酸(70％HF)和36ml丙酮加入到250ml的塑料瓶中，搅拌均匀，降温至-40℃，控制温度-40℃内，1h内加入40g化合物Ⅱ，加完后控温-35℃反应5h，回温至-5℃，反应10min，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液(将240g碳酸钾溶解到600ml水中，搅拌溶清)中，控制温度10℃以下，1h内加完，调节pH值7.0-7.5，过滤出料，得到曲安奈德粗品湿品。

S4：制备曲安奈德精品

将全部曲安奈德粗品湿品和480mL二氯甲烷、400mL甲醇投入到反应瓶中，搅拌升温至45℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，滴加纯化水析出大量结晶，降温至0℃，过滤，抽干、70℃干燥，得到曲安奈德精品39.2g，收率98％，HPLC含量99.8％，总收率为84％。

实施例2

本实施例的曲安奈德的制备方法，步骤如下：

S1：制备化合物Ⅰ

将醋酸四烯物50g、丙酮1500ml加入反应瓶中，降温至0℃，加入甲酸7.5g，搅拌5min，加入高锰酸钾溶液(将20g高锰酸钾加入到400ml水中，搅拌使溶解，溶解完加入300ml丙酮，搅拌降温至-15℃至-20℃备用)，控温0℃反应5min，加入亚硫酸钠溶液(将5g亚硫酸钠加入到100ml水中，搅拌溶解)，升温至40℃，过滤，将滤液过滤至浓缩罐中，浓缩至无丙酮，加水1000ml稀释，降温10℃以下，过滤出料，60℃干燥10h，得到化合物Ⅰ50.5g，色谱纯度：98.0％，收率101％。

S2：制备化合物Ⅱ

将化合物Ⅰ50g、四氢呋喃800ml加入反应瓶中，降温至10℃，加入高氯酸，分四次加入二溴海因共20g，每次间隔30分钟，加完后10℃反应1.5小时取样，合格后，调节温度在25℃，加入氢氧化钾和亚硫酸钠的混合溶液(将35g氢氧化钾和25g亚硫酸钠加入400毫升水中溶解备用)升温至52℃继续反应3小时取样，合格后加入冰乙酸调pH6-7，浓缩至大量结晶析出，加水1000ml稀释、降温出料,得到化合物Ⅱ42.6g，收率85.2％。

S3：制备曲安奈德粗品

将80ml氢氟酸(70％HF)和36ml丙酮加入到250ml的塑料瓶中，搅拌均匀，降温至-30℃，控制温度-30℃内，1h内加入40g底物化合物Ⅱ，加完，控温-30℃反应8h，回温至0℃，反应20min，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液(将180g碳酸钾溶解到600ml水中，搅拌溶清)中，控制温度10℃以下，1h内加完，调节pH值7.0-7.5，过滤出料，得到曲安奈德粗品湿品。

S4：制备曲安奈德精品

将全部曲安奈德粗品湿品和600mL二氯甲烷、320mL甲醇投入到反应瓶中，搅拌升温至55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，滴加纯化水析出大量结晶，降温至5℃，过滤，抽干、80℃干燥，得到曲安奈德精品39.8g，收率99.5％，HPLC含量99.7％，总收率为86％。

实施例3

本实施例的曲安奈德的制备方法，步骤如下：

S1：制备化合物Ⅰ

将醋酸四烯物50g、丙酮1500ml加入反应瓶中，降温至0℃，加入甲酸5g，搅拌5min，加入高锰酸钾溶液(将30g高锰酸钾加入到400ml水中，搅拌使溶解，溶解完加入300ml丙酮，搅拌降温至-15℃至-20℃备用)，控温0℃反应15min，加入亚硫酸钠溶液(将15g亚硫酸钠加入到100ml水中，搅拌溶解)，升温至40℃，过滤，将滤液过滤至浓缩罐中，浓缩至无丙酮，加水1000ml稀释，降温10℃以下，过滤出料，60℃干燥10h，得到化合物Ⅰ50.5g，色谱纯度：98.2％，收率101％。

S2：制备化合物Ⅱ

将化合物Ⅰ50g、四氢呋喃900ml加入反应瓶中，降温至5℃，加入高氯酸，分四次加入二溴海因共30g，每次间隔30分钟，加完后5℃反应2.5小时取样，合格后，调节温度在25℃，加入氢氧化钾和亚硫酸钠的混合溶液(将45g氢氧化钾和20g亚硫酸钠加入300毫升水中溶解备用)，继续反应5小时取样，合格后加入冰乙酸调pH6-7，浓缩至大量结晶析出，加水1000ml稀释、降温出料,得到化合物Ⅱ42.6g，收率85.2％。

S3：制备曲安奈德粗品

将160ml氢氟酸(70％HF)和36ml丙酮加入到250ml的塑料瓶中，搅拌均匀，降温至-30℃，控制温度-30℃内，1h内加入40g底物化合物Ⅱ，加完，控温-30℃反应5h，回温至-5℃，反应10min，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液(将300g碳酸钾溶解到600ml水中，搅拌溶清)中，控制温度10℃以下，1h内加完，调节pH值7.0-7.5，过滤出料，得到曲安奈德粗品湿品。

S4：制备曲安奈德精品

将全部曲安奈德粗品湿品和720mL二氯甲烷、240mL甲醇投入到反应瓶中，搅拌升温至55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，滴加纯化水析出大量结晶，降温至5℃，过滤，抽干、70℃干燥，得到曲安奈德精品39.4g，收率98.5％，HPLC含量99.8％，总收率为85％。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (7)

1.一种曲安奈德的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：将醋酸四烯物、甲酸和氧化剂进行反应，得到化合物Ⅰ；

S2：将化合物Ⅰ、高氯酸和二溴海因进行反应，得到化合物Ⅱ；

S3：将化合物Ⅱ和氢氟酸进行上氟缩酮反应，得到曲安奈德粗品；

S4：对曲安奈德粗品进行精制，得到曲安奈德精品；

反应路线如下：

步骤S2包括：向有机溶剂中加入化合物Ⅰ和高氯酸，并分次加入二溴海因，在5-10℃反应1.5-2.5小时；随后，向反应物中加入氢氧化钾和亚硫酸钠的混合溶液，在48-52℃继续反应3-5小时；反应后调节pH值至6-7，经浓缩析晶、加水稀释、降温出料，得到化合物Ⅱ；

步骤S4包括：将曲安奈德粗品、二氯甲烷和甲醇搅拌升温至45-55℃，加入活性炭脱色0.5-1.5小时，随后过滤、浓缩、加水析晶，再降温至0-5℃，过滤、干燥，得到曲安奈德精品；其中，每g曲安奈德粗品所采用的二氯甲烷的用量为10-20mL，每g曲安奈德粗品所采用的甲醇的用量为5-10mL。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1包括：在有机溶剂中，将醋酸四烯物、甲酸和氧化剂在-5℃至0℃反应5-15min；随后，加入还原剂，经升温、过滤、浓缩后，加水稀释、过滤、干燥，得到化合物Ⅰ。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为丙酮；氧化剂为高锰酸钾；还原剂为亚硫酸钠；醋酸四烯物、甲酸、氧化剂和还原剂之间的质量比为1：(0.1-0.2)：(0.4-0.6)：(0.1-0.3)。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，氧化剂为高锰酸钾溶液，高锰酸钾溶液的制备方法包括：将20-30g高锰酸钾溶解于350-450mL水中，再加入250-350mL丙酮，搅拌降温至-15℃至20℃，得到高锰酸钾溶液。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，有机溶剂为四氢呋喃；每g化合物Ⅰ采用的有机溶剂的用量为15-20mL；化合物Ⅰ与二溴海因的质量比为1:(0.4-1.0)；化合物Ⅰ与混合溶液中氢氧化钾和亚硫酸钠的质量比为1:(0.5-0.9)：(0.3-0.6)；加水稀释时，每g化合物Ⅰ采用的稀释水的用量为15-25mL。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3包括：向氢氟酸和有机溶剂的混合溶媒中缓慢加入中间体Ⅱ，在-40℃至30℃反应4-8小时，随后升温至-5℃至0℃，继续反应10-30min；反应完毕后，将反应液缓慢加入至碳酸钾溶液中，调节pH值7.0-7.5，过滤、干燥，得到曲安奈德粗品。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，有机溶剂为丙酮；每g中间体Ⅱ所采用的氢氟酸的用量为2-4mL；碳酸钾溶液的浓度为0.3-0.5g/mL。