CN115819487A - 一种布地奈德中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种布地奈德中间体的制备方法。本申请的布地奈德中间体的制备方法包括氧化反应、溴羟反应、脱溴反应、水解反应四个步骤，其以醋酸四烯物为起始原料，经过上述四个步骤即可制备高纯度的布地奈德关键中间体，具有步骤短、反应操作简单、产物纯度高和收率高等特点。
Description
技术领域
本申请属于有机化学领域，具体地涉及药物合成领域，更具体地涉及一种布地奈德中间体的制备方法。
背景技术
布地奈德(Budesonide)，化学名：16a,17a-22R,S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11b,21-二羟基-3,20-二酮(16a(R),17-(Butylidenebis(oxy))-11b,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione)，CAS登记号：51333-22-3。布地奈德是一种新型的吸入式糖皮质激素类哮喘治疗药，属于肾上腺皮质激素类药。布地奈德最早在1981年由阿斯利康制药公司研发上市，是一种非卤化糖皮质激素，具有很强的局部抗炎作用，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一。其在同类药品中具有高效的局部抗炎作用，药效比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素明显强，作用时间长且无全身肾上腺皮质激素作用，更适用于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。布地奈德有R和S两种构型，其中R构型的抗炎效果要比S构型的高2～3倍，其他药代动力学特性也较佳。
现有关于布地奈德的制备技术，基本是以醋酸泼尼松龙为原料，经酯化、还原、消除、氧化、缩合、水解反应制备布地奈德，该工艺存在步骤长、收率低的问题，且制备过程需要价格昂贵的试剂。CN111560047A公开了一种同样以醋酸泼尼松龙为原料，经保护、脱水、双羟、水解、缩合五个步骤制得布地奈德，该工艺中保护11位羟基，在脱水反应过程中副反应较多，且整体收率偏低。
发明内容
针对现有技术中的上述问题，本申请提出一种布地奈德中间体的制备方法，所述制备方法以化合物Ⅰ(醋酸四烯物3TR)为起始原料，经氧化、溴羟、脱溴、水解反应，可以制备高纯度的布地奈德关键中间体16α-羟基泼尼松龙(以下化合物V)，尤其在水解反应时加入一种抗氧化剂，很好地抑制了水解反应时杂质的产生，本申请的制备方法提供了一种新的制备路线，该制备路线具有步骤短、反应操作简单、产物纯度高和收率高等特点。此外，本申请提供的16α-羟基泼尼松龙(以下化合物V)纯度很高，经缩合反应、精制，可以制备高纯度的布地奈德。
本申请提供一种布地奈德中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S1.氧化反应：以化合物Ⅰ为起始原料，在有机溶剂中，在氧化剂和催化剂的存在下，进行氧化反应以生成化合物Ⅱ，
S2.溴羟反应：化合物Ⅱ在有机溶剂中、在溴代试剂和催化剂的存在下，进行加成反应以生成化合物Ⅲ，
S3.脱溴反应：化合物Ⅲ与有机溶剂混合，在脱溴试剂的存在下，进行脱溴反应以生成化合物Ⅳ，
S4.水解反应：化合物Ⅳ在有机溶剂中、在碱和抗氧化剂的存在下，进行水解反应以生成化合物Ⅴ，
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，所述有机溶剂选自丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种；具体地，所述有机溶剂选自二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，所述氧化剂选自高锰酸钾和电解二氧化锰中的至少一种；具体地，所述氧化剂选自高锰酸钾。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，所述催化剂选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸和丙酸中的至少一种；具体地，所述催化剂选自甲酸和乙酸中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，反应温度为-30至0℃；具体地，反应温度为-10至10℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，反应时间为1至4h。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S2中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S2中，所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和苯基三甲基三溴化铵中的至少一种；具体地，所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S2中，所述催化剂选自高氯酸和氟硼酸中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S2中，反应温度为-10至10℃；具体地，反应温度为-5至5℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S3中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的至少一种；具体地，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S3中，所述脱溴试剂选自锌粉和巯基乙酸。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S3中，反应温度为-10至10℃；具体地，反应温度为-5至5℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；具体地，所述有机溶剂选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；具体地，所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，反应温度为-5至10℃；具体地，反应温度为0至5℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，反应时间为2至3h。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚；具体地，以质量计，所述抗氧化剂特丁基对苯二酚的加入量相对于化合物Ⅳ的质量比为0.002:1至0.006:1，具体地为0.004:1。
关于抗氧化剂，本发明人研究了多种抗氧化剂，比如丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)，其中经研究发现，特丁基对苯二酚避免氧化杂质和重排杂质的效果较好，而且丁基羟基茴香醚和二丁基羟基甲苯具有一定的致癌作用，所以本申请中优选特丁基对苯二酚。关于特丁基对苯二酚的加入量，本发明人通过研究发现，在本申请的特定反应体系中，如果特丁基对苯二酚的加入量太少，则难以抑制杂质的产生，而如果特丁基对苯二酚的加入量太多，则会使产物外观略带粉红色，进而影响最终产品布地奈德原料药的外观，导致不符合药典标准。本发明人通过研究发现，在本申请的反应体系中，以质量计，抗氧化剂特丁基对苯二酚的加入量相对于化合物Ⅳ的质量比为0.002:1至0.006:1时，能够在充分抑制杂质产生的同时，不给产物带来不期望的粉色外观。
本申请提供一种布地奈德中间体，所述布地奈德中间体通过根据本申请所述的制备方法获得并且具有如下结构：
在本申请的一些实施方案中，通过根据本申请所述的制备方法获得的布地奈德中间体(即，所述化合物Ⅴ)具有大于99％的纯度。
本申请提供一种布地奈德的制备方法，所述布地奈德的制备方法包括：通过根据本申请所述的制备方法来制备上述布地奈德中间体，然后进行以下步骤：
S5.缩合反应：通过将化合物V与正丁醛进行如下缩合反应以获得布地奈德
与现有技术相对比，本申请至少获得例如以下的有益技术效果：
本申请采用化合物Ⅰ(醋酸四烯物)为主原料，与传统工艺中用泼尼松龙作为为原料相比较，减少了脱水反应以及副反应中的各种杂质。
本申请提供的化合物Ⅴ为16α-羟基泼尼松龙，是制备布地奈德的关键中间体。本发明人通过研究发现，由化合物Ⅳ水解制备化合物Ⅴ时，很容易产生氧化杂质和重排杂质，机理如下图所示，空气氧化生成氧化杂质，进而产生重排杂质。在本申请中，通过在水解反应体系中加入微量抗氧化剂特丁基对苯二酚(TBHQ)，可以很好地抑制水解时的氧化杂质，进而避免了重排杂质的产生。本申请制备出的化合物Ⅴ的纯度大于99％，是最后一步杂质精制和制备高纯度布地奈德重要前提。
关于抗氧化剂，申请人指出，首先，在本领域中，关于步骤S4，即由化合物Ⅳ水解制备化合物Ⅴ，本领域并不知晓其是引入杂质进而导致布地奈德纯度降低的关键步骤之一，也不知晓该步会按上图机理产生氧化杂质和重排杂质，更不知晓需要在该特定的步骤中、在特定的体系中引入抗氧化剂以避免氧化杂质和随后重排杂质的产生；此外，关于氧化剂的种类，申请人指出，通过研究发现特丁基对苯二酚(TBHQ)避免氧化杂质和重排杂质的效果较好，而且不像其他氧化剂例如丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)那样有潜在的致癌作用；进一步地，申请人通过研究发现，特丁基对苯二酚的加入量也对反应有影响，如果特丁基对苯二酚的加入量太少，则难以抑制杂质的产生，而如果特丁基对苯二酚的加入量太多，则会使产物外观略带粉红色，进而影响最终产品布地奈德原料药的外观，导致不符合药典标准；发明人研究后发现：在本申请的反应体系中，以质量计，抗氧化剂特丁基对苯二酚的加入量相对于化合物Ⅳ的质量比为0.002:1至0.006:1时，能够在充分抑制杂质产生的同时，不给产物带来不期望的粉色外观。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本申请进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述仅仅用以解释本申请，并不用于限制本申请的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本申请。本文中所使用的试剂和仪器均商购可得，所涉及的表征手段均可参阅现有技术中的相关描述，本文中不再赘述。
本申请的布地奈德中间体
本申请的布地奈德中间体为具有如下结构的化合物V：
本申请的布地奈德中间体的制备方法
本申请提供一种布地奈德中间体的新的制备方法，其包括如下步骤：
1)氧化反应：以化合物Ⅰ(醋酸四烯物3TR)为起始原料，氧化剂氧化，得到化合物Ⅱ；
2)溴羟反应：将化合物Ⅱ和溴代试剂、催化剂进行加成反应，得到化合物Ⅲ；
3)脱溴反应：将化合物Ⅲ和有机溶剂混合，滴加脱溴试剂，进行脱溴反应，得到化合物Ⅳ；
4)水解反应：将化合物Ⅳ和碱混合进行水解反应，使化合物Ⅳ中21位醋酸酯水解，得化合物Ⅴ。
本申请的布地奈德中间体通过如下工艺路线来合成：
具体地，在本申请的一个具体实施例中，布地奈德中间体通过如下工艺路线来合成：
步骤1)：氧化反应，加入有机溶剂、氧化剂和催化剂，反应温度为-30～0℃，具体地为-10～10℃；所述有机溶剂为丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种，具体地为二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；氧化剂为高锰酸钾、电解二氧化锰中的至少一种，具体地为高锰酸钾；催化剂为盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、丙酸的至少一种，具体地为甲酸或者乙酸中的至少一种，反应时间为1～4h。
步骤2)：溴羟反应，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种；所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵中的至少一种，具体地为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的至少一种；催化剂为高氯酸、氟硼酸中的至少一种；反应的温度为-10～10℃，具体地为-5～5℃。
步骤3)：脱溴反应，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环中的至少一种，具体地为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；脱溴试剂为锌粉和巯基乙酸；反应温度为-10～10℃，具体地为-5～5℃。
步骤4)：水解反应，加入有机溶剂和碱，反应温度为-5～10℃，具体地为0～5℃；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷中的至少一种，具体地为二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；碱为氢氧化钾、氢氧化、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种，具体地为氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种；反应时间为2～3h。
由上述可见，通过本申请的制备方法，由于化合物Ⅰ(醋酸四烯物)为主原料，所以与传统工艺中用泼尼松龙作为为原料相比较，显著减少了工艺步骤，相应地，减少了副反应中的各种杂质。此外，在步骤4)的水解反应中，通过在水解反应体系中加入微量抗氧化剂特丁基对苯二酚(TBHQ)，很好地避免了氧化和重排杂质的产生，使得制备出的化合物Ⅴ纯度大于99％，为最后一步杂质精制和制备高纯度布地奈德的重要前提。
利用本申请的布地奈德中间体制备布地奈德
在制备上述布地奈德中间体化合物V之后，通过以下步骤制备布地奈德：
S5.缩合反应：通过将化合物V与正丁醛进行如下缩合反应以获得布地奈德
为了进一步了解本申请，下面结合实施例对本申请作进一步的详细说明。
在本申请实施例中所用的各种化学品和试剂，均为市售购买，起始原料化合物Ⅰ为湖南新合新生物医药生产。
实施例1
中间体Ⅱ的制备：
在500ml的三口瓶中加入50g化合物Ⅰ，加入1000ml丙酮搅拌使其溶解，降温至-10℃至-5℃，加入15ml甲酸。将5％～15％的高锰酸钾水溶液(100ml)滴入反应体系中，控温小于0℃，搅拌反应10-30分钟。TCL跟踪反应，反应完全即可用亚硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌15min。将体系升至40～45℃搅拌30分钟，过滤，滤饼用10ml丙酮洗涤，母液减压浓缩丙酮，控温小于等于50℃，真空度≤-0.08MPa。浓缩物中加入300ml水，20-25℃搅拌30分钟，过滤，水洗。滤饼于50-55℃烘干得白色固体51.5g。
产物HPLC纯度98％，质量收率103％。
实施例2
中间体Ⅲ的制备
在1000ml的三口瓶中加入化合物Ⅱ，加入500ml丙酮，搅拌10分钟，降温至-5～0℃。加入70％高氯酸0.85ml，将高氯酸水溶液加入到上述体系中，放热，升温至5℃。继续降温至-5～0℃。控温-5～0℃，加入二溴海因，加入完毕，控温-5～5℃使其继续反应30分钟，体系即澄清，继续反应30-60分钟，TLC跟踪，反应完全。将反应体系倾入至预冷至0-5℃的水中，水析，过滤(白色固体)，水洗抽干。滤饼于30-35℃烘干，得浅黄色固体70g。
HPLC纯度97％，质量收率135％。
实施例3
中间体Ⅳ的制备：
向1000ml四口瓶中加入13g锌粉，加入N,N-二甲基甲酰胺175ml；250ml三口瓶中加入13g六水合氯化铬，26g巯基乙酸，加入N,N-二甲基甲酰胺60g搅拌溶解后，氮气置换三次，倒入恒滴漏斗中。500ml三口瓶中加入化合物Ⅲ，加入N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解后，氮气置换三次，备用。氮气置换1000ml四瓶体系3-4次。继续液面下通氮气。将体系降温至-5～0℃，控温-5～0℃开始滴加铬试液，0.5小时左右加完，继续搅拌1小时，体系由墨绿色变为紫色即可开始滴加化合物Ⅲ的溶液，2小时左右加完，继续反应2小时，TLC跟踪反应，反应完全。将反应体系倾入预冷至0～5℃的氯化钠水溶液中，加入浓盐酸，搅拌1小时。静置1小时，过滤，并用水洗涤至无绿色母液流出，抽干。滤饼加入水中，65-70℃热水打浆1小时，过滤，水洗，得浅绿色固体。滤饼于50～55℃烘干得化合物Ⅳ粗品60g，纯度96％。粗品收率105％。取上述化合物Ⅳ粗品于2000ml单口瓶，加入360g甲醇，360g氯仿，2g活性炭，加热至约58℃回流2h，趁热过硅藻土得棕黄色液体，溶剂淋洗抽干。滤液降温至25～30℃，滴加13g醋酸，7.3％次氯酸钠水溶液39g，搅拌1小时，体系由橙黄色变为淡黄色液体即反应完全。将体系减压浓缩，控温＜50℃，P＜-0.08MPA，至稠状，降温至0～5℃析晶4小时，过滤，抽干。滤饼于50～55℃烘干，得类白色固体化合物Ⅳ精制品48g。
精品收率85％，HPLC纯度98％。
实施例4
中间体Ⅴ的制备：
向1000ml三口瓶中加入化合物Ⅳ48克，加入465g二氯甲烷，275g甲醇、0.2g特丁基对苯二酚(TBHQ)，搅拌溶解完全，降温至-12～-5℃。
另取一100ml烧杯，称取3g氢氧化钠，加入60g甲醇，搅拌使其溶解。碱液倒入恒压滴液漏斗中，氮气置换3-4次。液面下通氮气15分钟，控温-10℃至-4℃，开始滴加碱液，滴加完全后继续反应10分钟，TLC跟踪反应，反应完全，向体系滴加18％的盐酸淬灭反应，将体系调至PH＝5-6。加入活性炭，于-5～0℃脱色1小时，抽滤，滤饼用1V甲醇：二氯甲烷(1:1)混合溶液淋洗，抽滤。
将母液减压浓缩，控温≤40℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩出大部分溶剂，有大量固体析出，加入水，控温≤45℃(外浴温度50℃)，真空度≤-0.08MPa继续浓缩至剩余粘稠状，降温至0～5℃，析晶2小时，过滤，水洗。滤饼于50～55℃烘干得淡黄色固体化合物Ⅴ30.6g。
质量产率80％，HPLC纯度99％(最大单杂含量0.50％)。
对比例1
中间体Ⅴ的制备：
不同于实施例4的是，对比例1不添加特丁基对苯二酚，具体制备步骤如下：
向1000ml三口瓶中加入20克化合物Ⅳ，加入200g二氯甲烷，150g甲醇，搅拌溶解完全，降温至-12～-5℃。
另取一100ml烧杯，称取1.5g氢氧化钠，加入30g甲醇，搅拌使其溶解。碱液倒入恒压滴液漏斗中，氮气置换3-4次。液面下通氮气15分钟，控温-10℃至-4℃，开始滴加碱液，滴加完全后继续反应10分钟，TLC跟踪反应，反应完全，向体系滴加18％的盐酸淬灭反应，将体系调至PH＝5-6。加入活性炭，于-5～0℃脱色1小时，抽滤，滤饼用1V甲醇：二氯甲烷(1:1)混合溶液淋洗，抽滤。
将母液减压浓缩，控温≤40℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩出大部分溶剂，有大量固体析出，加入水，控温≤45℃(外浴温度50℃)，真空度≤-0.08MPa继续浓缩至剩余粘稠状，降温至0～5℃，析晶2小时，过滤，水洗。滤饼于50～55℃烘干得淡黄色固体化合物Ⅴ13g。
质量产率65％，HPLC纯度96.5％(最大单杂含量2.3％)。
实施例5
布地奈德的制备：
向100ml三口瓶中加入36.5％的盐酸60g，分批加入30克实施例4制备的16-α羟基泼尼松龙，搅拌溶解完全。控温-5～0℃，加入4g正丁醛，-5～5℃反应2～4小时。TLC检测反应完全。将体系倒入150g预冷至0～5℃的水中，水析，搅拌25分钟，加入50ml二氯甲烷萃取，分液，水相用15ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用20ml水洗，10ml碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥30分钟，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，抽干，母液浓缩，至约3份,加入30ml异丙醚，继续浓缩至4份，降温至0～5℃，析晶1小时，抽滤。滤饼用异丙醚淋洗，抽干。滤饼于50℃干燥得32.8g白色固体。收率109％，HPLC纯度98％。
精制:
将布地奈德粗品、360ml甲醇加入1000ml单口瓶中，升温至60～65℃回流溶解完全，降温至40℃。将体系减压浓缩至约2份，停止浓缩，降温至0～5℃，析晶2小时。抽滤，滤饼用预冷至0～5℃的甲醇淋洗，抽干。滤饼于50℃干燥，得31.2g白色固体。
终得收率95％，HPLC纯度99.5％，单个杂质小于0.10％，符合质量标准。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1.氧化反应：以化合物Ⅰ为起始原料，在有机溶剂中，在氧化剂和催化剂的存在下，进行氧化反应以生成化合物Ⅱ，
S2.溴羟反应：化合物Ⅱ在有机溶剂中、在溴代试剂和催化剂的存在下，进行加成反应以生成化合物Ⅲ，
S3.脱溴反应：化合物Ⅲ与有机溶剂混合，在脱溴试剂的存在下，进行脱溴反应以生成化合物Ⅳ，
S4.水解反应：化合物Ⅳ在有机溶剂中、在碱和抗氧化剂的存在下，进行水解反应以生成化合物Ⅴ，
2.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，
所述有机溶剂选自丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
所述氧化剂选自高锰酸钾和电解二氧化锰中的至少一种；和/或
所述催化剂选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸和丙酸中的至少一种；和/或
反应温度为-30至0℃；和/或
反应时间为1至4h。
3.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，
所述有机溶剂选自二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；和/或
所述氧化剂选自高锰酸钾；和/或
所述催化剂选自甲酸和乙酸中的至少一种；和/或
反应温度为-10至10℃。
4.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和苯基三甲基三溴化铵中的至少一种；和/或
所述催化剂选自高氯酸和氟硼酸中的至少一种；和/或
反应温度为-10至10℃。
5.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，
所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的至少一种；
反应温度为-5至5℃。
6.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
所述脱溴试剂选自锌粉和巯基乙酸；和/或
反应温度为-10至10℃。
7.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；和/或
反应温度为-5至5℃。
8.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；和/或
所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；和/或
反应温度为-5至10℃；和/或
反应时间为2至3h。
9.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，
所述有机溶剂选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；和/或
所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种；和/或
反应温度为0至5℃。
10.根据权利要求1所述的布地奈德中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚。
Priority Applications (1)
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| CN202211497432.9A CN115819487A (zh) | 2022-11-25 | 2022-11-25 | 一种布地奈德中间体的制备方法 |
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