CN112142821A - 9-氟代甾体化合物的合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种9‑氟代甾体化合物的合成方法及应用，涉及化学合成技术领域。9‑氟代甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9‑氟代甾体化合物III。本发明提供的9‑氟代甾体化合物的合成方法，以含有氟化氢盐的离子液体为氟化剂，代替了传统的氟化氢水溶液，避免氟化氢气体的挥发，腐蚀性小，毒性大幅度降低，且反应条件温和，在室温下即可完成反应，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。本发明将9‑氟代甾体化合物的合成方法用于制备皮质激素类药物，合成路线中避免使用剧毒的化学试剂，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种9-氟代甾体化合物的合成方法及应用。
背景技术
目前治疗皮肤病的一类有效药物是皮质激素类药物，例如醋酸氟轻松适用于对糖皮质激素有效的皮肤病，如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病和神经性皮炎等瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。目前市售主要剂型为软膏，分别为0.025％，10g：2.5mg和0.01％，10g：1.0mg。作为一种广泛使用的强效糖皮质激素外用制剂，氟轻松有着广阔的市场份额，因此开发新的简便易得的制备方法有其重要性和必要性。
目前制备醋酸氟轻松的方法较多，主要是有两种路线，一种路线是酯化，环氧，C6位上氟，C1,2位脱氢，C9位上氟，C16,17位脱水氧化，缩丙酮脱色精制后得到最终成品，工艺路线长，脱氢使用剧毒化学品。另一种路线是使用泼尼松龙为原料，经酯化，环氧，C6位上氟，C9位上氟，C16,17位脱水后氧化缩丙酮得到最终成品，生产周期长成本高。其中C9位上氟是一个关键的步骤，但是现有的方法一般是采用氟化氢水溶液作为氟化剂，使用过程中挥发出氟化氢气体，腐蚀性大，毒性强，不仅给操作带来一定的难度，如有不慎被吸入后会严重危害工作人员的健康。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种9-氟代甾体化合物的合成方法及应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
作为本发明的一个方面，本发明提供了一种9-氟代甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9-氟代甾体化合物III，反应式如下：
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择，且其中：
R1＝H、卤素或甲基；
R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH、R6、OR6或OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；
或，R2，R3＝单键或
即16，17位之间为双键或通过氧桥相连，R7、R8彼此独立地为H或六个碳以内的烷基；
R4＝CH2R9，R9＝H、OH、卤素或OCOR10，R10为六个碳以内的烷基；
或，R4＝OCH2R11，R11＝卤素；
或，R4＝SCH2F；
R5＝H、卤素或甲基；
虚线为单键或双键。
进一步的，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9-氟代甾体化合物III，反应式如下：
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择，且其中：
R1＝H、卤素或甲基；
R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH或OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；
或，R2，
即16，17位之间通过氧桥相连，R7、R8彼此独立地为H或六个碳以内的烷基；
R4＝CH2R9，R9＝H、OH、卤素或OCOR10，R10为六个碳以内的烷基；
或，R4＝SCH2F；
R5＝H或卤素；
虚线为单键或双键。
进一步的，所述氟化氢盐选自1-乙基-3-甲基咪唑的氟化氢低聚盐、吡啶氟化氢、三乙胺三氟化氢、尿素四氟化氢、氟化四乙胺三氢化氟或N,N-二异丙基乙胺三氢氟酸盐中的一种或几种的组合。
进一步的，所述氟化氢盐选自1-乙基-3-甲基咪唑的氟化氢低聚盐。
进一步的，包括如下步骤：将化合物II加入含有氟化氢盐的离子液体中，在20-30℃反应，得到9-氟代甾体化合物III。
进一步的，在反应中化合物II与氟化氢盐的摩尔比为1：(0.5-4.0)。
进一步的，在反应中化合物II与离子液体的质量比为1：(2.0-8.0)。
进一步的，反应结束后将反应液倒入水中，分离，得到粗品，将粗品精制，得到9-氟代甾体化合物III。
作为本发明的另一个方面，本发明提供了一种上述9-氟代甾体化合物的合成方法在制备皮质激素类药物中的应用。
进一步的，所述皮质激素类药物包括曲安西龙、地塞米松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、倍他米松、氟米龙、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、哈西奈德、丙酸氯倍他索、倍氯他索、双氟可龙、双氟可龙戊酸酯、二氟泼尼酯和卤米松。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的9-氟代甾体化合物的合成方法，由环氧甾体化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应得到，以含有氟化氢盐的离子液体为氟化剂，代替了传统的氟化氢水溶液，避免氟化氢气体的挥发，腐蚀性小，毒性大幅度降低，且反应条件温和，在室温下即可完成反应，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。
(2)本发明将9-氟代甾体化合物的合成方法用于制备皮质激素类药物，合成路线中避免使用剧毒的化学试剂，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种9-氟代甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9-氟代甾体化合物III，反应式如下：
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择，且其中：
R1＝H、卤素或甲基；
R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH、R6、OR6或OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；
或，R2，R3＝单键或
即16，17位之间为双键或通过氧桥相连，R7、R8彼此独立地为H或六个碳以内的烷基；
R4＝CH2R9，R9＝H、OH、卤素或OCOR10，R10为六个碳以内的烷基；
或，R4＝OCH2R11，R11＝卤素；
或，R4＝SCH2F；
R5＝H、卤素或甲基；
虚线为单键或双键。
本发明提供的9-氟代甾体化合物的合成方法，由环氧甾体化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应得到，以含有氟化氢盐的离子液体为氟化剂，代替了传统的氟化氢水溶液，避免氟化氢气体的挥发，腐蚀性小，毒性大幅度降低，且反应条件温和，在室温下即可完成反应，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。
在一种优选的实施方式中，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9-氟代甾体化合物III，反应式如下：
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择，且其中：
R1＝H、卤素或甲基；
R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH或OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；
或，R2，
即16，17位之间通过氧桥相连，R7、R8彼此独立地为H或六个碳以内的烷基；
R4＝CH2R9，R9＝H、OH、卤素或OCOR10，R10为六个碳以内的烷基；
或，R4＝SCH2F；
R5＝H或卤素；
虚线为单键或双键。
在一种优选的实施方式中，所述氟化氢盐选自1-乙基-3-甲基咪唑的氟化氢低聚盐、吡啶氟化氢、三乙胺三氟化氢、尿素四氟化氢、氟化四乙胺三氢化氟或N,N-二异丙基乙胺三氢氟酸盐中的一种或几种的组合。
氟化氢盐包括但不限于上述试剂。将氟化氢盐溶于离子液介质中，作为一种优良的氟化剂，代替了传统的氟化氢水溶液，避免氟化氢气体的挥发，腐蚀性小，毒性大幅度降低。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述氟化氢盐选自1-乙基-3-甲基咪唑的氟化氢低聚盐。
在一种优选的实施方式中，包括如下步骤：将化合物II加入含有氟化氢盐的离子液体中，在20-30℃反应，得到9-氟代甾体化合物III。
其中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。
本发明提供的9-氟代甾体化合物的合成方法，未使用剧毒和高危的化学试剂，反应条件温和，在室温下即可完成反应，反应时间短，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。
在一种优选的实施方式中，在反应中化合物II与氟化氢盐的摩尔比为1：(0.5-4.0)。
其中，化合物II与氟化氢盐的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1：0.5、1：0.6、1：0.8、1：1.0、1：1.2、1：1.4、1：1.6、1：1.8、1：2.0、1：2.2、1：2.4、1：2.6、1：2.8、1：3.0、1：3.2、1：3.4、1：3.6、1：3.8或1：4.0。
化合物II与氟化氢盐采用上述摩尔比时，在所需氟化氢盐尽量少的情况下，使化合物II的转化接近于定量转化。
在本实施方式的一种优选实施方式中，在反应中化合物II与氟化氢盐的摩尔比为1：(2.0-4.0)。
在一种优选的实施方式中，在反应中化合物II与离子液体的质量比为1：(2.0-8.0)。
其中，化合物II与离子液体的典型但非限制性的质量比例如可以为1：2.0、1：2.4、1：2.4、1：2.6、1：2.8、1：3.0、1：3.2、1：3.4、1：3.6、1：3.8、1：3.4、1：3.6、1：4.0、1：4.2、1：4.4、1：4.6、1：4.8、1：5.0、1：5.2、1：5.4、1：5.6、1：5.8、1：6.0、1：6.2：1：6.4：1：6.6、1：6.8、1：7.0、1：7.2、1：7.4、1：7.6、1：7.8或1：8.0。
化合物II与离子液体采用上述质量比时，可使化合物II和氟化氢盐具有适宜的浓度，进而使反应具有适宜的反应速率和反应时间，提高了生产适用性。
在一种优选的实施方式中，反应结束后将反应液倒入水中，分离，得到粗品，将粗品精制，得到9-氟代甾体化合物III。
本发明的反应后处理简单，可操作性强，可显著提高产品的纯度。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述精制将粗品脱色，析晶，得到9-氟代甾体化合物II。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述精制将粗品溶于有机溶剂中，用活性炭在40-45℃脱色25-35min，过滤，将滤液降温至0-5℃析晶0.5-2h，得到9-氟代甾体化合物II。
其中，活性炭脱色的典型但非限制性的温度例如可以为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃；
活性炭脱色的典型但非限制性的时间例如可以为25min、26min、27min、28min、29min、30min、31min、32min、33min、34min或35min；
析晶的典型但非限制性的温度为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃；
析晶的典型但非限制性的时间为0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1.0h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h或2.0h。粗品经过精制步骤，操作简单，条件易于控制，可重复性强，可显著提高产品的纯度，纯度高达99.0％以上。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种上述9-氟代甾体化合物的合成方法在制备皮质激素类药物中的应用。
本发明将9-氟代甾体化合物的合成方法用于制备皮质激素类药物，合成路线中避免使用剧毒的化学试剂，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述皮质激素类药物包括曲安西龙、地塞米松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、倍他米松、氟米龙、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、哈西奈德、丙酸氯倍他索、倍氯他索、双氟可龙、双氟可龙戊酸酯、二氟泼尼酯和卤米松。
为了有助于更清楚的理解本发明，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
各实施例中化合物II的R1、R2、R3、R4和R5的选择如表1所示。
表1各实施例中化合物II的R1、R2、R3、R4和R5的选择
实施例1
实施例1-1
将(46.6g，0.1mol)化合物II-1加入(150mL)离子液体(含26.0g，0.2mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢)中，在25℃反应，TLC至无原料，将反应液稀释于冰水中，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，干燥，得化合物III-1粗品。将化合物III-1粗品溶于二氯：甲醇＝1:1(v：v)的混合溶剂中，加入活性炭升温至42℃脱色30min，过滤，滤液减压浓缩至析出大量结晶，用甲醇冲洗两次带尽二氯甲烷，降温至3℃析晶1h，过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，得化合物III-1精品47.8g，收率98.2％，含量99.1％。
实施例1-2
将(46.6g，0.1mol)化合物II-1加入(100mL)离子液体(含7.0g，0.05mol尿素四氟化氢)中，在20℃反应，TLC至无原料，将反应液稀释于冰水中，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，干燥，得化合物III-1粗品。将化合物III-1粗品溶于二氯：甲醇＝1:1(v：v)的混合溶剂中，加入活性炭升温至45℃脱色25min，过滤，滤液减压浓缩至析出大量结晶，用甲醇冲洗两次带尽二氯甲烷，降温至0℃析晶0.5h，过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，得化合物III-1精品46.7g，收率96.1％，含量99.0％。
实施例1-3
将(46.6g，0.1mol)化合物II-1加入(300mL)离子液体(含39.6g，0.4mol吡啶氟化氢)中，在30℃反应，TLC至无原料，将反应液稀释于冰水中，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，干燥，得化合物III-1粗品。将化合物III-1粗品溶于二氯：甲醇＝1:1(v：v)的混合溶剂中，加入活性炭升温至40℃脱色35min，过滤，滤液减压浓缩至析出大量结晶，用甲醇冲洗两次带尽二氯甲烷，降温至5℃析晶2h，过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，得化合物III-1精品46.2g，收率95.1％，含量98.6％。
实施例2
实施例2-1
将(45.8g，0.1mol)化合物II-2加入(120mL)离子液体(含16.2g，0.1mol三乙胺三氟化氢)中，在22℃反应，TLC至无原料，将反应液稀释于冰水中，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，干燥，得化合物III-2粗品。将化合物III-2粗品溶于二氯：甲醇＝1:1(v：v)的混合溶剂中，加入活性炭升温至41℃脱色32min，过滤，滤液减压浓缩至析出大量结晶，用甲醇冲洗两次带尽二氯甲烷，降温至2℃析晶1.5h，过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，得化合物III-2精品47.1g，收率98.5％，含量99.3％。
实施例2-2
将(45.8g，0.1mol)化合物II-2加入(280mL)离子液体(含56.8g，0.3mol N,N-二异丙基乙胺三氢氟酸盐)中，在28℃反应，TLC至无原料，将反应液稀释于冰水中，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干，干燥，得化合物III-2粗品。将化合物III-2粗品溶于二氯：甲醇＝1:1(v：v)的混合溶剂中，加入活性炭升温至43℃脱色28min，过滤，滤液减压浓缩至析出大量结晶，用甲醇冲洗两次带尽二氯甲烷，降温至4℃析晶1.5h，过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，得化合物III-2精品45.0g，收率94.1％，含量99.2％。
实施例3
实施例3-1
将(48.6g，0.1mol)化合物II-3加入(150mL)离子液体(含26.0g，0.2mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-3精品48.6g，收率96.0％，含量99.6％。
实施例3-2
将(48.6g，0.1mol)化合物II-3加入(150mL)离子液体(含13.0g，0.1mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-3精品42.0g，收率83.1％，含量97.2％。
实施例3-3
将(48.6g，0.1mol)化合物II-3加入(150mL)离子液体(含52.0g，0.4mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-3精品48.0g，收率94.7％，含量98.9％。
实施例4
实施例4-1
将(43.5g，0.1mol)化合物II-4加入(150mL)离子液体(含26.0g，0.2mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-4精品44.0g，收率97.0％，含量99.2％。
实施例4-2
将(43.5g，0.1mol)化合物II-4加入(150mL)离子液体(含19.8g，0.2mol吡啶氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-4精品40.0g，收率88.1％，含量98.2％。
实施例4-3
将(43.5g，0.1mol)化合物II-4加入(150mL)离子液体(含32.2g，0.2mol三乙胺三氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-4精品41.0g，收率90.0％，含量98.5％。
实施例5
将(43.2g，0.1mol)化合物II-5加入(150mL)离子液体(含40.3g，0.25mol三乙胺三氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-5精品43.0g，收率95.0％，含量98.9％。
实施例6
将(46.6g，0.1mol)化合物II-6加入(150mL)离子液体(含7.0g，0.05mol尿素四氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-6精品43.3g，收率89.0％，含量98.0％。
实施例7
将(35.6g，0.1mol)化合物II-7加入(150mL)离子液体(含9.7g，0.06mol三乙胺三氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-7精品33.9g，收率90.0％，含量98.3％。
实施例8
将(37.6g，0.1mol)化合物II-8加入(150mL)离子液体(含12.9g，0.08mol三乙胺三氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-8精品36.9g，收率93.1％，含量99.0％。
实施例9
将(37.4g，0.1mol)化合物II-9加入(150mL)离子液体(含26.0g，0.2mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-9精品35.5g，收率90.1％，含量97.3％。
实施例10
将(37.2g，0.1mol)化合物II-10加入(150mL)离子液体(含26.0g，0.2mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-10精品37.2g，收率95.0％，含量99.3％。
实施例11
将(41.4g，0.1mol)化合物II-11加入(150mL)离子液体(含20.8g，0.16mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢和2.8g，0.02mol尿素四氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-11精品40.0g，收率92.1％，含量99.4％。
实施例12
将(42.5g，0.1mol)化合物II-12加入(150mL)离子液体(含26.0g，0.2mol 1-乙基-3-甲基咪唑氟化氢)中，反应条件同实施例1-1，后处理步骤同实施例1-1，得化合物III-12精品40.1g，收率90.1％，含量98.3％。
实施例13醋酸氟轻松的制备
步骤(1)：6氟化反应
将化合物I-13溶于乙腈/吡啶中，加入对硝基苯甲酰氯，甲苯磺酸(PTS)，升温至60℃反应，TLC至无原料，降温稀释于水中，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，室温干燥，得化合物I-13的酯化物。将化合物I-13的酯化物溶于DMF中，降温至-20-0℃，加入碳酸氢钠，选则性氟试剂，搅拌反应，TLC至无原料，稀释于大量水中，析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，抽干，得化合物II-13，收率100％(对化合物I-13)，含量98.5％，ɑ:β＝99:1。
步骤(2)：9氟化反应
方案与实施例1-1的方案相同，请参考实施例1-1的方案。
步骤(3)：水解反应
将化合物III-13、二氯甲烷和甲醇加入反应瓶中，氮气保护下滴加氢氧化钠/甲醇溶液反应，TLC至无原料，用醋酸中和，减压浓缩，用甲醇冲洗滤饼两次除去二氯甲烷，降温至0-5℃析晶1h，过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，得醋酸氟轻松粗品。将醋酸氟轻松粗品溶于二氯：甲醇＝1：1(v：v)的混合溶剂中，加入活性炭升温脱色30min，过滤，滤液减压浓缩至析出大量结晶，冲甲醇两次带尽二氯甲烷，降温至0-5℃析晶1h，过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，得化合物IV-13醋酸氟轻松精品，收率83.6％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种9-氟代甾体化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9-氟代甾体化合物III，反应式如下：
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择，且其中：
R1＝H、卤素或甲基；
R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH、R6、OR6或OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；
或，R2，R3＝单键或
即16，17位之间为双键或通过氧桥相连，R7、R8彼此独立地为H或六个碳以内的烷基；
R4＝CH2R9，R9＝H、OH、卤素或OCOR10，R10为六个碳以内的烷基；
或，R4＝OCH2R11，R11＝卤素；
或，R4＝SCH2F；
R5＝H、卤素或甲基；
虚线为单键或双键。
2.根据权利要求1所述的9-氟代甾体化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9-氟代甾体化合物III，反应式如下：
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择，且其中：
R1＝H、卤素或甲基；
R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH或OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；
或，R2，R3＝
即16，17位之间通过氧桥相连，R7、R8彼此独立地为H或六个碳以内的烷基；
R4＝CH2R9，R9＝H、OH、卤素或OCOR10，R10为六个碳以内的烷基；
或，R4＝SCH2F；
R5＝H或卤素；
虚线为单键或双键。
3.根据权利要求1或2所述的9-氟代甾体化合物的合成方法，其特征在于，所述氟化氢盐选自1-乙基-3-甲基咪唑的氟化氢低聚盐、吡啶氟化氢、三乙胺三氟化氢、尿素四氟化氢、氟化四乙胺三氢化氟或N,N-二异丙基乙胺三氢氟酸盐中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求3所述的9-氟代甾体化合物的合成方法，其特征在于，所述氟化氢盐选自1-乙基-3-甲基咪唑的氟化氢低聚盐。
5.根据权利要求1或2所述的9-氟代甾体化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物II加入含有氟化氢盐的离子液体中，在20-30℃反应，得到9-氟代甾体化合物III。
6.根据权利要求5所述的9-氟代甾体化合物的合成方法，其特征在于，在反应中化合物II与氟化氢盐的摩尔比为1：(0.5-4.0)。
7.根据权利要求5所述的9-氟代甾体化合物的合成方法，其特征在于，在反应中化合物II与离子液体的质量比为1：(2.0-8.0)。
8.根据权利要求5所述的9-氟代甾体化合物的合成方法，其特征在于，反应结束后将反应液倒入水中，分离，得到粗品，将粗品精制，得到9-氟代甾体化合物III。
9.根据权利要求1-8任一项所述的9-氟代甾体化合物的合成方法在制备皮质激素类药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述皮质激素类药物包括曲安西龙、地塞米松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、倍他米松、氟米龙、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、哈西奈德、丙酸氯倍他索、倍氯他索、双氟可龙、双氟可龙戊酸酯、二氟泼尼酯和卤米松。
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