CN110964076A - 一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，通过溴羟环氧，6位氟化，9位氟化，水解制备出6α,9α－二氟泼尼龙；本发明以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，价格便宜，且异构体少，杂质少，反应路线短。
Description
技术领域
本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法。
背景技术
二氟泼尼酯(Difluprednate)，又名二氟孕甾丁酯，是一种泼尼松龙的二氟化的衍生物，有强效的抗炎活性，其结构与其他皮质激素类药物相似，氟化在碳6位和碳9位。2008年6月23日，美国FDA批准由Sirion Therapeutics公司研制的0.05％二氟泼尼酯眼用乳液(Difluprednate，Durezol)上市，用于治疗术后局部炎症和疼痛。
目前报道的二氟泼尼酯的主要合成文献见于Ercoli和Gardi的1968年专利ZA6803686，1973年美国专利3780177以及同族专利，2012年中国专利CN103509075，和2014年中国专利CN201410209590。主要有以下三条路线：
路线一：
路线二：
路线三：
上述路线中，都是先把17，21的羟基位酯化，再进行9,11位环氧，由于9,11位环氧需要在碱性条件下进行，这样不可避免的会导致17,21位酯基水解，引入杂质，放在路线后端，会造成产品原辅料成本显著增加。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，价格便宜，且异构体少，杂质少，反应路线短。
本发明的内容为一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，通过溴羟环氧，6位氟化，9位氟化，水解制备出6α,9α－二氟泼尼龙；反应路线如下：
中间体1的制备方法中，将脱氢醋酸阿奈可他溶解在溶剂中，在氟硼酸催化下与二溴海因反应，水析过滤，和碱性溶液(优选为重量浓度为25％的碳酸钾水溶液)混合，在35-45℃条件下，生成中间体1，添加冰水，析出，水洗，干燥。反应温度优选为0-5℃，脱氢醋酸阿奈可他和二溴海因的重量比优选为1.5-2.2:1，脱氢醋酸阿奈可他和氟硼酸的重量比优选为40-60:1。
高氯酸为强氧化剂，与还原性有机物、还原剂、易燃物如硫、磷等接触或混合时有引起燃烧爆炸的危险。本步骤采用氟硼酸而不是高氯酸进行催化反应，可以有效的避免氧化杂质的产生，同时减少生产安全风险。
中间体2的制备方法中，将中间体1溶解在吡啶和乙腈溶剂中，添加苯甲酰氯，反应温度优选为82～84℃，反应完成后，得到中间态化合物，然后添加选择性氟试剂，反应温度优选为-14～-12℃，反应完成后，滴加冰水，析出固体，过滤，干燥得到中间体2。本步骤优选在氮气保护气氛下进行，中间体1和苯甲酰氯的重量比优选为(1-1.2):1。中间态化合物和选择性氟试剂的反应溶剂优选为乙腈溶液，所述选择性氟试剂的CAS编号为：140681-55-6。
本步骤采用苯甲酰氯对3位羰基进行酯化，有效的保护了三位羰基，抑制了中间体2的异构体的生成，产物收率更高，杂质更少。目前报道方法均需分离出中间态，我们采用“一锅法”，中间态不用分离，直接加入选择性氟试剂反应。
中间体3的制备方法中，将中间体2和氢氟酸水溶液反应，反应温度为-10～-5℃，反应完成后，将反应物倒入冰水(0-5℃)中，添加碱性溶液(比如氢氧化钾水溶液)中和多余的氢氟酸，pH调至6-8，过滤，水洗，干燥，得到粗品，粗品添加二氯甲烷和甲醇的混合液，40℃左右搅拌，浓缩，降温到0-5℃，过滤，干燥，得到中间体3。
优选的，中间体3的制备方法中，反应溶剂为二氯甲烷，还加入有抗氧化剂，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种。与现有方法相比，显著减少了70％氢氟酸水溶液的用量。
中间体4的制备方法中，将中间体3溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，用碱水解，温度为0-5℃，反应完成后，加入冰醋酸调节pH为6-7，浓缩，过滤，干燥，得6α,9α－二氟泼尼龙。
本发明的有益效果是，本发明提供了一种制备6α,9α－二氟泼尼龙的新路线，起始原料价格低廉。从脱氢醋酸阿奈可他计算，重量收率可以达到54％以上，纯度98％以上。
具体实施方式
实施例1
制备中间体1
0-5℃下，向反应瓶中加入313g丙酮、180g水和120g脱氢醋酸阿奈可他，然后滴加4.8g50％的氟硼酸，滴加完后，温度控制在0-5℃，66g二溴海因，加完后搅拌2-3个小时，TLC点板检测，原料反应完全，将反应液倒入720g水中，析出白色固体，过滤，收集滤饼，溶于1043g丙酮，室温下滴加碳酸钾水溶液(60g碳酸钾和180g水)，滴加温度不超过25℃，滴加完后升温至40℃，搅拌16小时，TLC检测原料反应完全，将反应液倒入4800g冰水中，析出白色固体，水洗至中性，收集滤饼，50℃烘干得到110g淡黄色固体(中间体1)，液相检测纯度为97.13％，质量收率为91.66％。
制备中间体2
常温N2保护下，970g中间体1溶于300g乙腈和950g吡啶的混合溶剂中，搅拌下加入890g苯甲酰氯，升温至82-84℃搅拌4个小时，TLC点板检测，原料反应完全，将反应液降温至20-25℃，缓慢滴加115g甲醇淬灭剩余的苯甲酰氯，滴加完后搅拌1h，补加229g乙腈，降温至-20～-15℃，分批加入116g选择性氟试剂，加完后升温至-14～-12℃左右搅拌过夜，TLC点板检测，原料反应完全，搅拌下缓慢滴加776g冰水，有固体析出，过滤，55℃烘干得到862g淡黄色固体(中间体2)，液相检测纯度为93.50％，质量收率为84.54％。
制备中间体3
反应瓶中加入3000g 70％氢氟酸水溶液，降温至-10～-5℃左右，分批加入750g中间体2，保温反应2h，TLC点板检测，原料反应完全，将反应液倒入15000g冰水中，0-5℃，搅拌下，用KOH的水溶液中和过量的氢氟酸，pH调至6-8，过滤，收集滤饼，水洗至中性，45℃烘干，粗品用299g二氯甲烷和410g甲醇的混合溶剂，40℃加热溶清搅拌1小时，浓缩至稠状物，降温至0-5℃，过滤，55℃烘干得到637.5g淡黄色固体(中间体3)，液相显示纯度为96.59％，质量收率为85％。
制备6α,9α-二氟泼尼龙
将410g中间体3加到3810g二氯甲烷和2270g甲醇的混合溶剂中，降温至0-5℃，将41g氢氧化钠溶于340g水的碱液缓慢滴加到反应液中，搅拌2.5h，TLC检测原料反应完全，冰醋酸调理将诶pH为6-7，搅拌0.5h，将体系浓缩至稠状，降温至0-5℃，过滤，收集滤饼，55℃烘干得到341g类白色固体，液相显示纯度为98.55％，质量收率为83.17％。
实施例2
本实施例和实施例1相比，区别在于制备中间体3的步骤如下所述。
制备中间体3
反应瓶中加入5000g二氯甲烷、750g中间体2、40g特丁基对苯二酚，降温至-10～-5℃左右，滴加3000g氢氟酸，保温反应2h，TLC点板检测，原料反应完全，将反应液倒入15000g冰水中，0-5℃，搅拌下，用KOH的水溶液中和过量的氢氟酸，pH调至6-8，过滤，收集滤饼，水洗至中性，45℃烘干，粗品用299g二氯甲烷和410g甲醇的混合溶剂，40℃加热溶清搅拌1小时，浓缩至稠状物，降温至0-5℃，过滤，55℃烘干得到637.5g淡黄色固体(中间体3)，液相显示纯度为99.1％，质量收率为92％。
对比例1
本对比例1和实施例1相比，区别在于制备中间体1中，以高氯酸替代氟硼酸。制备中间体1步骤中，液相检测纯度为94.32％，质量收率为89.79％。
Claims (8)
1.一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法，其特征是，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，通过溴羟环氧，6位氟化，9位氟化，水解制备出6α,9α－二氟泼尼龙；反应路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，中间体1的制备方法中，将脱氢醋酸阿奈可他溶解在溶剂中，在氟硼酸催化下与二溴海因反应，水析过滤，和碱性溶液混合，生成中间体1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，中间体2的制备方法中，将中间体1溶解在吡啶和乙腈溶剂中，添加苯甲酰氯，反应完成后，得到中间态化合物，然后添加选择性氟试剂，反应得到中间体2。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，中间体2的制备方法中，中间体1和苯甲酰氯的反应温度为82～84℃。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，中间体2的制备方法中，中间态化合物不单独分离出，和选择性氟试剂采用“一锅法”反应，反应温度为-14～-12℃。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征是，中间体3的制备方法中，将中间体2和氢氟酸水溶液反应，得到中间体3。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，中间体3的制备方法中，反应溶剂为二氯甲烷，还加入有抗氧化剂，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种。
8.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征是，中间体4的制备方法中，将中间体3溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，用碱水解，得6α,9α－二氟泼尼龙。
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