CN113234077B - 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤的合成方法。本发明的方法未采用2,4,5‑三氨基‑6‑氯嘧啶中间体的路线，而是以4‑氯‑5,6‑二硝基嘧啶‑2‑胺作为中间体，在该中间体的基础上环合得到2‑氨基‑6‑氯嘌呤。本发明的合成方法步骤少，各个步骤均易于进行，产品收率高、纯度高，因此2‑氨基‑6‑氯嘌呤的总收率较高；所述方法适合于工业化生产2‑氨基‑6‑氯嘌呤，具有广阔的商业前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法。
背景技术
2-氨基-6-氯嘌呤，分子式：C5H4ClN5，英文名：2-amino-6-chloropurine，CAS号：10310-21-1，白色粉末状固体，不溶于水，易溶于氢氧化钠溶液，熔点大于275℃。2-氨基-6-氯嘌呤是合成嘌呤类抗病毒药物泛昔洛韦的关键中间体，也是合成其他嘌呤类抗病毒药物(如阿巴卡韦、喷昔洛韦)的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。
2-氨基-6-氯嘌呤的合成路线已有多种，主要包括：
J,Org,Chem.1960,25:1573-1575报道了鸟嘌呤与五硫化磷反应,在嘌呤环的第六位上引入巯基，可选地使已引入巯基的鸟嘌呤(2-氨基-6-巯基嘌呤)先与甲基碘反应得到6-甲硫基衍生物,再用氯气喷雾，得到鸟嘌呤的6-氯衍生物；该路线收率为61％，由于使用的含硫化物五硫化磷不仅有毒有害且气味很臭，同时使用氯气进行氯代反应为危险工艺，对设备及操作要求极高，因此该工艺在环保性和安全性上均有所欠缺；此外，硫代中间体不稳定，使得反应收率较低。
EP0203685A2报道了采用鸟嘌呤与三氯氧磷为原料，在相转移催化剂(季铵盐如四甲基氯化铵)的作用下，先氯化再水解制备2-氨基-6-氯嘌呤，但该反应由于鸟嘌呤的溶解性、反应性低使得产品收率偏低，只有30％-42％，且相转移催化剂较贵，不具有产业化的价值。
EP0543095A2报道了鸟嘌呤先与POCl3在DMF中反应生成2-二甲氨基甲烯亚氨基-6-氯嘌呤，再水解脱除2-位氨基上的基团得到2-氨基-6-氯嘌呤，总收率约为55％；然而，该路线操作较为繁琐，三废污染严重。
EP0684243A1报道了使鸟嘌呤先用乙酸酐酰化制得2,9-二乙酰鸟嘌呤，2,9-二乙酰鸟嘌呤进行用三氯氧磷氯化得到2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，然后水解脱除乙酰基制备2-氨基-6-氯嘌呤，产品收率约55％-75％，产品收率仍然不高。
CN107312003A报道了使鸟嘌呤与Vilsmeier试剂反应得到氯代中间体2-甲酰胺基-6-氯嘌呤，然后水解得到2-氨基-6-氯嘌呤；然而，由于Vilsmeier试剂不稳定，对于工艺控制提出很高的要求，工业化十分困难。
CN108892669A报道了使鸟嘌呤的2-氨基先氧化为硝基，然后再进行氯化，最后将2-硝基还原制备2-氨基-6-氯嘌呤，总体收率为58％-82％。该工艺在氧化2-氨基的过程中，不可避免地导致6-羟基也被氧化，实际上导致反应收率不高。
WO9407892A1报道了使2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶为原料和原甲酸三乙酯环合制备2-氨基-6-氯嘌呤，总收率约为62％，但是该反应的反应时间较长，且2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶的制备工艺复杂，导致2-氨基-6-氯嘌呤的原料生产非常困难，该工艺无法工业化生产。
WO9621664A1报道了2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在相转移催化剂存在下与氯化试剂反应，生成中间产物2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶后，再与原甲酸三乙酯或二乙氧基乙酸甲酯环合制成2-氨基-6-氯嘌呤；该工艺的合成时间较长，产物收率为60％-70％。
CN110627729A报道了将氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨直接反应制备2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶，再与甲酸缩合制备2-氨基-6-氯嘌呤。但该工艺在2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶的生成机理上不可行，并且在制备2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶的过程中需要用到大量钠，生产安全性得不到保障。
总之，现有合成2-氨基-6-氯嘌呤的方法普遍存在着步骤繁琐、氯化困难、收率低、安全性差等问题，因此，亟待寻找更多高效合成2-氨基-6-氯嘌呤的方法。
发明内容
为了克服现有技术的上述问题，本发明提供一种新的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，所述方法能够高效合成2-氨基-6-氯嘌呤。
本发明所述2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法包括如下步骤：
a)将式1的异胞嘧啶溶于酸中，搅拌下加入硝化试剂，保持体系温度不高于50℃，硝化试剂加入完毕后继续于30℃-50℃下搅拌反应1-15h，得到式2的2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇；
b)将式2的2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇溶于有机溶剂1中，加入氯化试剂，升温至50℃-120℃反应3-24h，得到式3的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺；
c)将式3的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺溶于有机溶剂2中，加入催化剂并在30℃-60℃下搅拌1-6h，然后将反应混合物冷却至室温，再加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，加热至50℃-90℃下反应10min至4h得到式4的2-氨基-6-氯嘌呤。
在本发明的一个方案中，步骤a)中所述酸选自浓硫酸、乙酸的至少一种，优选浓硫酸，更优选质量分数为70％-98％的浓硫酸。所述硝化试剂选自浓硝酸、发烟硝酸、硝酸钾、硝酸钠的至少一种，优选发烟硝酸和硝酸钾，更优选质量分数为90％-97.5％的浓硝酸。硝化试剂的摩尔量为异胞嘧啶的2.0-4.0倍，优选2.0-3.0倍，更优选2.0-2.6倍。
在本发明的一个方案中，步骤a)加入硝化试剂时体系温度优选不高于45℃，更优选不高于40℃。步骤a)中继续反应时的温度优选为30℃-40℃，更优选35℃-40℃。加入硝化试剂和反应时体系温度过高，会导致硝化副产物增多，产物纯度下降。
在本发明的一个方案中，步骤a)还包括在反应结束后，将反应混合物倒入碎冰中，收集析出的白色沉淀，然后用水洗涤直到中性，干燥。
在本发明的一个方案中，步骤b)中所述有机溶剂1选自甲醇、乙醇、乙腈、DMF、DMSO、甲苯的至少一种。所述氯化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷中的至少一种，优选三氯氧磷和氯化亚砜。氯化试剂的摩尔量为式2的2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇的1.0-1.5倍，优选1.1-1.3倍。
在本发明的一个方案中，步骤b)的反应温度优选为60℃-100℃，更优选75℃-95℃；优选的，所述反应温度为溶剂的回流温度。
在本发明的一个方案中，步骤b)还包括在反应结束后，将反应混合物浓缩并用碱液淬灭，然后用萃取溶剂萃取，有机相干燥、蒸干后重结晶得到式3的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺。
优选的，所述碱液选自饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液的至少一种。
优选的，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯的至少一种。
在本发明的一个方案中，步骤c)中的催化剂选自SnCl2与AlCl3的组合，其中，SnCl2的摩尔量为式3的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺的1％-20％，优选5-15％，更优选5％-10％；AlCl3的摩尔量为SnCl2的0.1-0.4倍，优选0.15-0.3倍，更优选0.2-0.25倍。
在本发明的一个方案中，步骤c)中的有机溶剂2选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯的至少一种。
在本发明的一个方案中，步骤c)中原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的摩尔量为4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺1.0-1.3倍，优选1.05-1.2倍。
在本发明的一个方案中，步骤c)的反应温度优选为55℃-90℃，更优选60℃-75℃。
在本发明的一个方案中，步骤c)还包括在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，用碱液稀释，并用萃取溶剂萃取，有机相洗涤后浓缩得到固体残余物，重结晶得到式4的2-氨基-6-氯嘌呤。
优选的，所述碱液选自饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液的至少一种；稀释时稀释至溶液的pH为6-7。
优选的，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯的至少一种。
优选的，重结晶的溶剂为质量分数1-10％的氢氧化钠溶液，优选质量分数3-8％的氢氧化钠溶液，更优选质量分数5％的氢氧化钠溶液。
有益效果：
本发明的合成方法作为一个整体，氯代之前在异胞嘧啶的环上引入了硝基，硝基的吸电子作用使得氯代的亲核反应更易进行，从而降低了氯代反应的难度，提高了其收率。在氯代之后，无需将硝基还原为氨基以制备2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶，而是将其直接环合生成2-氨基-6-氯嘌呤，这减少了合成步骤，提高了生产效率。实现本发明的关键还在于，本发明使用了特定的催化剂组合SnCl2/AlCl3，其对于本发明中以高收率获得2-氨基-6-氯嘌呤有重要作用。
本发明所述合成方法步骤少，各个步骤均易于进行，产品收率高、纯度高，因此2-氨基-6-氯嘌呤的总收率较高；所述方法适合于工业化生产2-氨基-6-氯嘌呤，具有广阔的商业前景。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
实施例1：2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇的合成
搅拌下向200ml的90％浓硫酸中加入111g(1mol)的异胞嘧啶，溶解后缓慢滴加168g(2.4mol)的90％发烟硝酸，保持体系温度不高于40℃，滴加完毕后继续于30℃-40℃下反应3h。反应结束后，将反应混合物倒入1Kg碎冰中，有灰白色沉淀析出，静置以等待碎冰完全融化，然后过滤并用水洗涤数次直到中性，干燥后得到中间体2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇193.3g，收率96.2％；ESI-MS：202.13[M+H]+。无需纯化直接用于后续反应。
实施例2：2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇的合成
搅拌下向220ml的98％浓硫酸中加入165g(1.5mol)的异胞嘧啶，溶解后缓慢滴加224g(3.2mol)的90％发烟硝酸，保持体系温度不高于40℃，滴加完毕后继续于30℃-40℃下反应3.5h。反应结束后，将反应混合物倒入1.8Kg碎冰中，有灰白色沉淀析出，静置以等待碎冰完全融化，然后过滤并用水洗涤数次直到中性，干燥后得到中间体2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇284.2g，收率93.8％。无需纯化直接用于后续反应。
实施例3：2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇的合成
搅拌下向320ml的80％浓硫酸中加入222g(2mol)的异胞嘧啶，溶解后缓慢滴加339g(5.0mol)的93％发烟硝酸，保持体系温度不高于40℃，滴加完毕后继续于30℃-40℃下反应4h。反应结束后，将反应混合物倒入2.5Kg碎冰中，有灰白色沉淀析出，静置以等待碎冰完全融化，然后过滤并用水洗涤数次直到中性，干燥后得到中间体2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇389.9g，收率94.7％。无需纯化直接用于后续反应。
实施例4：2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇的合成
搅拌下向200ml的90％浓硫酸中加入111g(1mol)的异胞嘧啶，溶解后分批加入212g(2.1mol)的硝酸钾，保持体系温度不高于40℃，加料完毕后继续于35℃-40℃下反应5h。反应结束后，将反应混合物倒入1Kg碎冰中，有灰白色沉淀析出，静置以等待碎冰完全融化，然后过滤并用水洗涤数次直到中性，干燥后得到中间体2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇184.3g，收率91.7％。无需纯化直接用于后续反应。
实施例5：4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺的合成
取100g(0.5mol)的2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇溶解于150ml的乙醇中，然后缓慢滴加三氯氧磷91.8g(0.6mol)，搅拌下加热回流反应。6h后结束反应，浓缩溶液并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、减压蒸干后，固体残余物用甲醇/水重结晶得到中间体4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺101.7g，收率92.7％；ESI-MS：219.90[M+H]+。
实施例6：4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺的合成
取100g(0.5mol)的2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇溶解于150ml的乙醇中，然后缓慢滴加氯化亚砜77.3g(0.65mol)，搅拌下加热回流反应。8h后结束反应，浓缩溶液并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、减压蒸干后，固体残余物用甲醇/水重结晶得到中间体4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺93.5g，收率85.2％。
实施例7：2-氨基-6-氯嘌呤的合成
将88g(0.4mol)的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺溶于180ml甲醇中，在搅拌的情况下添加7.6g(0.04mol)的SnCl2和1.07g(0.008mol)的AlCl3，然后将反应混合物在45℃下搅拌3h；冷却至室温后，缓慢滴加62.2g(0.42mol)的原甲酸三乙酯，并加热至60℃下反应40min。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释至pH为6-7，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水和水分别洗涤，无需干燥直接浓缩得到残余物。残余物用质量分数5％的NaOH溶液重结晶，得到白色固体的2-氨基-6-氯嘌呤63.5g，收率93.7％，HPLC纯度为99.4％；ESI-MS：170.13[M+H]+。
实施例8：2-氨基-6-氯嘌呤的合成
将44g(0.2mol)的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺溶于100ml乙腈中，在搅拌的情况下添加3.0g(0.016mol)的SnCl2和0.53g(0.004mol)的AlCl3，然后将反应混合物在50℃下搅拌3h；冷却至室温后，缓慢滴加23.3g(0.22mol)的原甲酸三甲酯，并加热至75℃下反应25min。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释至pH为6-7，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水和水分别洗涤，无需干燥直接浓缩得到残余物。残余物用质量分数5％的NaOH溶液重结晶，得到白色固体的2-氨基-6-氯嘌呤30.7g，收率90.9％，HPLC纯度为99.2％；ESI-MS：170.16[M+H]+。
对比例1：2-氨基-6-氯嘌呤的合成
将8.8g(40mmol)的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺溶于20ml乙腈中，在搅拌的情况下添加0.95g(5mmol)的SnCl2，然后将反应混合物在45℃下搅拌3h；冷却至室温后，缓慢滴加6.2g(42mmol)的原甲酸三乙酯，并加热至75℃下反应1h。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释至pH为6-7，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水和水分别洗涤，无需干燥直接浓缩得到残余物。残余物用质量分数5％的NaOH溶液重结晶，得到白色固体的2-氨基-6-氯嘌呤4.74g，收率70.2％，HPLC纯度为97.6％。
对比例2：
将8.8g(40mmol)的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺溶于20ml乙腈中，在搅拌的情况下添加0.67g的AlCl3，然后将反应混合物在50℃下搅拌3h；冷却至室温后，缓慢滴加6.2g(42mmol)的原甲酸三乙酯，并加热至回流反应。TLC监测反应，发现长时间反应后原料4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺的点变小缓慢，遂放弃。
本发明实施例与对比例的对比表明，在环合步骤中本发明特定的催化剂组合取得了协同增效的作用，其对于本发明中以高收率获得2-氨基-6-氯嘌呤有重要作用，而只是使用常规的SnCl2催化剂对于本发明特定的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺底物来说，无法实施原料的高效转化。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (13)
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，包括如下步骤：
a)将式1的异胞嘧啶溶于酸中，搅拌下加入硝化试剂，保持体系温度不高于50℃，硝化试剂加入完毕后继续于30℃-50℃下搅拌反应1-15h，得到式2的2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇；
b)将式2的2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇溶于有机溶剂1中，加入氯化试剂，升温至50℃-120℃反应3-24h，得到式3的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺；其中，所述有机溶剂1选自甲醇、乙醇、乙腈、DMF、DMSO、甲苯的至少一种；
c)将式3的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺溶于有机溶剂2中，加入催化剂并在30℃-60℃下搅拌1-6h，然后将反应混合物冷却至室温，再加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，加热至50℃-90℃下反应10min至4h得到式4的2-氨基-6-氯嘌呤；其中，所述有机溶剂2选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯的至少一种；所述催化剂选自SnCl2与AlCl3的组合，其中，SnCl2的摩尔量为式3的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺的1％-20％；AlCl3的摩尔量为SnCl2的0.1-0.4倍。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述酸选自浓硫酸、乙酸的至少一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述酸选自浓硫酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述硝化试剂选自浓硝酸、发烟硝酸、硝酸钾、硝酸钠的至少一种；硝化试剂的摩尔量为异胞嘧啶的2.0-4.0倍。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述硝化试剂选自发烟硝酸和硝酸钾。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)还包括在反应结束后，将反应混合物倒入碎冰中，收集析出的白色沉淀，然后用水洗涤直到中性，干燥。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)中所述氯化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷中的至少一种；氯化试剂的摩尔量为式2的2-氨基-5,6-二硝基嘧啶-4-醇的1.0-1.5倍。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤b)中所述氯化试剂选自三氯氧磷和氯化亚砜。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)还包括在反应结束后，将反应混合物浓缩并用碱液淬灭，然后用萃取溶剂萃取，有机相干燥、蒸干后重结晶得到式3的4-氯-5,6-二硝基嘧啶-2-胺；所述萃取溶剂选自氯仿、二氯甲烷的至少一种。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c)还包括在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，用碱液稀释，并用萃取溶剂萃取，有机相洗涤后浓缩得到固体残余物，重结晶得到式4的2-氨基-6-氯嘌呤；所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯的至少一种。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，重结晶的溶剂为质量分数1-10％的氢氧化钠溶液。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，重结晶的溶剂为质量分数3-8％的氢氧化钠溶液。
13.合成2-氨基-6-氯嘌呤的中间体，其为：
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