JP2003518016A - 6−メチル−2−(4−メチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−(N,N−ジメチル−アセトアミド)の製法及び中間体 - Google Patents
6−メチル−2−(4−メチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−(N,N−ジメチル−アセトアミド)の製法及び中間体Info
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Abstract
Description
3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の新規かつ
改良された製法、前記製法において有用な新規な中間体、及びこの中間体の製法
に関する。
されている優秀な鎮静剤である。
れている。
ミジンを、マンニッヒ反応によって、式(IV)
)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジンに転化する。この化合物を、ヨウ化メチルにて
4級化し、このようにして得られた式(V)
、このようにして得られた式(VI)
れた式(VIII)
転化する。アミド化反応は、2つの方法で行われる。これら方法の一方によれば
、式(VIII)で表される化合物を、塩化チオニルと反応させ、このようにして得ら
れた式(IX)
号では、この方法については例示されていない。この方法を実施する際、式(VII
I)で表される化合物及び塩化チオニルの反応生成物は黒色のタールであり、該物
質は処理され得ないとの知見を得た。このように、上記方法は、工業的規模での
製造には適していない。
在下で、カルボニル-ジイミダゾールと反応させ、これにより、式(X)
方法の欠点は、カルボニル-イミダソールが、非常に高価な、有毒性、アレルゲ
ン性及び吸湿性の化合物であり、工業的規模での製造では、取り扱いが極めて困
難であるとの事実にある。他の欠点は、式(I)で表される所望の化合物が、カル
ボニル-ジイミダゾールの分解生成物によって汚染されていることである。この
ように、薬局方の非常に過酷な要件を満足するゾルピデムは、複雑な精製法を使
用する場合にのみ得られる。
。原料物質として、式(III)で表される6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イ
ミダゾ[1,2-a]ピリミジンを使用し、この化合物を、式(XI)
)
反応させ、その後、式(XIII)
ヒドリッドでの還元により、塩素を除去して、式(I)で表される所望の化合物を
得る。この方法の欠点は、式(XI)で表されるN,N-ジメチル-2,2-ジメトキシ-ア
セトアミドが、工業的スケールでは入手できず、特殊な装置を使用することによ
ってのみ調製されることにある。さらに、式(XI)で表される化合物は、極微量の
水及び酸に対しても敏感である。式(XI)で表される化合物の現在の入手可能性及
び水-及び酸-感受性が、工業的規模での製造用として、該製法を利用することを
困難なものとしている。
度ゾルピデムの簡単な製法を提供することにある。
ル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬
学上許容される酸付加塩を製造する方法において、極性のプロトン性又は非プロ
トン性溶媒中、一般式(II)
るエステルを、ジメチルアミンと反応させ、必要であれば、このようにして得ら
れた式(I)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加塩に転化させることを
特徴とする6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-
3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の製法が提
供される。
ル基を除く)、又はフェニル-低級アルキル基である)で表される新規なエステ
ル及び薬学上許容されるその酸付加塩が提供される。
の薬学上許容される酸付加塩(式中、Rは、低級アルキル基又はフェニル-低級
アルキル基である)が提供される。
又はフェニル-低級アルキル基である)で表されるエステルを製造する方法にお
いて、式(VIII)で表される酢酸誘導体をエステル化することを特徴とする一般式
(II)で表されるエステルの製法が提供される。
規な一般式(II)で表される化合物から、工業的規模でも実施可能な方法により、
汚染物フリーの純粋な形で調製されるとの知見に基づくものである。
ルキル基(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
第2級ブチル、第3級ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシル基)を意味する。用
語「フェニル-低級アルキル基」は、1又は2個のフェニル基によって置換され
た上記の如く定義される低級アルキル基(例えば、ベンジル、β-フェニル-エチ
ル、β,β-ジフェニル-エチル基等)を意味する。
ル、エチル、イソプロピル又はベンジル基である)で表される化合物を、原料物
質として使用する。
ン性溶媒としては、好ましくは低級アルカノール(例えば、メタノール、エタノ
ール、n-プロパノール、イソプロパノール又はn-ブタノール)が使用される。
非プロトン性溶媒としては、好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸ジアミドが使用される。反応
媒体としてのメタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル中
で操作することが好ましい。
収させ、このようにして得られた溶液に、一般式(II)で表されるエステルを添加
することによって行われる。
の化合物は、結晶の形で、溶液から沈殿し、濾過又は遠心分離によって、容易に
単離される。
収させ、このようにして、母液中に存在する式(II)で表される未反応の化合物を
、式(I)で表される所望の化合物に転化させる。ジメチルアミンガスは、低温で
、好ましくは−10〜+10℃の温度で吸収される。このようにして二次生成物
として得られる化合物の純度は、一次生成物の純度と同一である。
塩に転化できる。塩の生成に関して、薬学上許容される無機酸(例えば、塩化水
素、臭化水素、硝酸、リン酸、硫酸等)及び有機酸(例えば、酒石酸、コハク酸
、マレイン酸、フマル酸、乳酸、p-トルエン-スルホン酸等)が使用される。塩
の生成は、それ自体公知の様式、例えば、式(I)で表される化合物及び有機溶媒
でなる溶液に、適当な酸の有機溶媒溶液を添加することによって行われる。式(
I)で表される化合物の酒石酸塩を調製することが好ましい。
排除できる; −反応生成物及び母液が、環境に対して有害ではない; −熱エネルギーを必要としない; −式(I)で表される所望の化合物が、純粋な形で、容易に単離される。
109(1997)には、一般式(II)において、Rがエチル基である化合物の調製法が開
示されている。この方法によれば、2-アミノ-5-メチル-ピリジンを、対応する
ブロモ-ケト-エステルとの縮合環化に供する。エチル-[6-メチル-2-(4-メチ
ル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテートが、収率10
%にて、オイルの形で得られる。同定に適する化合物の物理−化学データは開示
されていない。一方、本発明により調製される、一般式(II)において、Rがエチ
ル基である化合物は、結晶性である(実施例4参照)。
れる: メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-
3-イル]-アセテート; エチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-
3-イル]-アセテート; イソプロピル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリ
ミジン-3-イル]-アセテート;及び ベンジル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジ
ン-3-イル]-アセテート。
行われ、これによって、該アルコールは、反応体及び溶媒の両方として作用する
。反応は、酸性触媒、好ましくは、塩酸、濃硫酸又はp-トルエンスルホン酸の
存在下で行われる。反応は、20℃〜反応混合物の沸点の温度で行われる;好ま
しくは、沸点で操作する。反応媒体として、水と非混和性の芳香族又は塩素化炭
化水素(例えば、トルエン又はクロロホルム)も使用できる。この場合、反応で
生成される水を、共沸蒸留によって、溶媒と共に除去する。反応は、酸性触媒の
存在下で行われる。
特定の場合には、触媒を使用して生成された一般式(II)で表される化合物又はそ
の塩を、反応混合物から沈殿させる。固体物質を濾過し、水性媒体中において、
アルカリ炭酸水素塩又はアルカリ炭酸塩にて塩基に転化させる。一般に、結晶の
形で溶液から沈殿する塩基を濾過し、洗浄し、必要であれば、再結晶する。溶液
中に残留する塩基を、水と非混和性の有機溶媒にて抽出し、抽出物から、蒸発及
び結晶化によって単離する。触媒を除去するため、反応混合物を、水と非混和性
の溶媒と、氷で冷却した水との間における分配に供し、相を分離し、乾燥し、有
機相を蒸発し、最後に、再結晶又はクロマトグラフィーにより生成物を精製する
ことによって、処理を行うことができる。反応において生成された水を共沸蒸留
によって除去する場合には、反応混合物を、氷で冷却した水にて分解し、相を分
離し、上述の如く処理する。
に転化し、このようにして得られたアルカリ塩を、一般式(XV) RX (式中、Rは上記のとおりであり、Xはハロゲンである)で表されるハロゲン化
物にてアルキル化することによっても調製される。
ム)、アルカリアミド(例えば、ナトリウムアミド又はカリウムアミド)又はア
ルカリ水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)を使用して行
われる。好ましくは、アルカリ水酸化物を使用し、水性、水性−アルコール又は
アルコール媒体中で実施する。特に、式(VIII)で表される酢酸誘導体を、アルカ
リ水酸化物の水性、水性−アルコール又はアルコール溶液に溶解させ、このよう
にして得られた溶液を、「その場で」、すなわち、式(VIII)で表される化合物の
アルカリ塩を単離することなく、一般式(XV)で表されるハロゲン化物と反応させ
ることによって実施することが好ましい。反応は、−20〜溶媒の沸点の温度、
好ましくは沸点において行われる。水性−アルコール又はアルコール媒体は、C 1〜4 アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール等)を使用することにより調製される。
媒(有利には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム
)にて抽出し、ついで、洗浄し、抽出物を蒸発させることによって処理できる。
63号に開示されているように調製される。
範囲は、これら実施例に限定されない。
]-酢酸28g(0.10モル)及びメタノール200mlでなる懸濁液に、濃硫酸6.9ml
(12.8g、0.13モル)を、滴状で添加した。反応混合物を、3時間加熱、沸騰さ
せ、その後、初めに室温に、ついで、外部から冷却して5〜10℃に冷却し、こ
の温度で1時間攪拌した。沈殿した結晶性生成物(題記化合物の硫酸塩)を濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた生成物を、水50
0mlに懸濁させ、激しく攪拌しながら、10%炭酸ナトリウム溶液を添加するこ
とによって、pHを8に調節した。沈殿した生成物を濾過し、各回70mlずつの
水で2回洗浄した。このようにして、メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニ
ル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテート27.4gが白色の結晶と
して得られた。
3, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553,
514, 417 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.84(1H, s, H-5); 7.69(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.56(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.06(1H,
dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.02(2H, s, CH2); 3.76(3H, s, CH3); 2.40(3H, s,
CH3-4'); 2.35(3H, s, CH3-6) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 169.9(C=O); 144.3(C-8a); 143.9(C-2); 137
.5(C-4'); 131.2(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.2(C-2',6'); 127.5(C-7); 122.0
(C-5); 121.1(C-6); 116.7(C-8); 112.1(C-3); 52.4(COOCH 3); 30.5(CH2); 21.2
(CH3-4'); 18.3(CH3-6)
水素含有メタノール10mlを使用し、反応混合物を8時間加熱、沸騰させた。メ
タノールを除去し、残渣に水200mlを添加し、10%炭酸水素ナトリウム溶液を
添加することによってpHを7に調節した。混合物を各回50mlずつのクロロホ
ルムにて3回抽出した。合わせた有機相を水50mlにて洗浄し、無水の硫酸ナト
リウムにて乾燥させ、蒸発させた。結晶性残渣をアセトニトリルから再結晶した
。このようにして、メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,
2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテート21.0gが得られた(収率71.5%)。生成
物は、全ての点において、実施例1で調製された化合物と同一であった。
りに、p-トルエン-スルホン酸触媒5.0gを使用し、反応混合物を6時間加熱
、沸騰させた。結晶性生成物をアセトニトリルから再結晶した。このようにして
、メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-
3-イル]-アセテート22.2gが得られた(収率75.6%)。生成物は、全ての点に
おいて、実施例1で調製された化合物と同一であった。
ールを使用した。このようにして、エチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル
)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテート24.0gが得られた。
2, 1225, 1185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515
1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.88(1H, s, H-5); 7.73(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.57(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.07(1H,
dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.00(2H, s, CH2); 4.22(2H, q, J7.2Hz, COOCH 2CH3 ); 2.40(3H, s, CH3-4'); 2.36(3H, s, CH3-6); 1.28(3H, t, J7.2Hz, COOCH2 CH 3 ) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 169.4(C=O); 144.1(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.0(C-1'); 129.3(C-3',5'); 128.3(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.0
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.3(C-3); 61.5(COOCH 2CH3); 30.8(CH2); 2
1.2(CH3-4'); 18.4(CH3-6); 14.00(COOCH2 CH 3)
ミジン-3-イル]-アセテート 実施例1に記載の如く操作を行った。ただし、メタノールの代わりに、イソプ
ロパノールを使用した。このようにして、イソプロピル-[6-メチル-2-(4-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテート24.7gが得
られた。
6, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 79
6, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.91(1H, s, H-5); 7.74(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.57(1H, d, J9.0Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.07(1H,
dd, J9.0Hz, H-7); 5.08(1H, h, J6.2Hz, COOCH(CH3)2); 3.97(2H, s, CH2); 2.
40(3H, s, CH3-4'); 2.36(3H, s, CH3-6); 1.26(6H, d, J6.2Hz, COOCH(CH 3)2)
13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 169.0(C=O); 144.2(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.1(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.3(C-2',6'); 127.5(C-7); 121.9
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.5(C-3); 69.2(COOCH(CH3)2); 31.1(CH2);
21.7(COOCH(CH 3)2); 21.2(CH3-4'); 18.3(CH3-6)
ン-3-イル]-アセテート 水酸化ナトリウム1g(0.025モル)及び水40mlでなる溶液に、{6-メチル-
2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-酢酸5.6g
(0.02モル)を添加し、その後、臭化ベンジル2.5ml(3.6g、0.021モル)
を滴状で添加した。反応混合物を、1時間半加熱、沸騰させ、ついで、室温に冷
却し、各回50mlずつのジクロロメタンにて2回抽出した。有機相を、10%水
酸化ナトリウム溶液30ml及び水50mlにて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて
乾燥させ、濾過し、蒸発させた。油状残渣を石油エーテルにて磨砕した。結晶性
生成物を濾過し、石油エーテルにて洗浄した。このようにして、ベンジル-[6-
メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセ
テート5.3gが得られた。
9, 1304, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 8
12, 740, 694, 581, 504 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.79(1H, s, H-5); 7.69(2H, d, J7.8Hz, H-2
',6'); 7.55(1H, d, J9.1Hz, H-8); 〜7.3(5H, m, ArH); 7.22(2H, d, J7.8Hz,
H-3',5'); 7.04(1H, dd, J9.1Hz, H-7); 5.18(2H, s, PhCH2); 4.04(2H, s, CH2 ); 2.39(3H, s, CH3-4'); 2.28(3H, s, CH3-6) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 169.3(C=O); 144.3(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.0(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.2(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.0
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.1(C-3); 67.2(PhCH2); 30.8(CH2); 21.2(
CH3-4'); 18.3(CH3-6)
]-酢酸28g(0.10モル)、トルエン200ml及びメタノール10mlでなる懸濁液
に、濃硫酸1.6ml(2.9g、0.03モル)を、撹拌下、滴状で添加した。水を除
去しながら、反応混合物を、4時間還流し、室温に冷却し、その後、水100mlを
添加し、10%炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、pHを7に調
節した。相を分離し、水相をトルエン50mlにて抽出した。合わせた有機相を、
水50mlにて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発させた
。残渣をアセトニトリルから再結晶させた。このようにして、メチル-[6-メチ
ル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテー
ト24.1gが得られた。生成物は、全ての点において、実施例1で調製された化合
物と同一であった。
を使用し、反応混合物を5時間還流した。このようにして、メチル-[6-メチル-
2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテート2
1.5gが得られた。生成物は、全ての点において、実施例1で調製された化合物
と同一であった。
水のメタノール45mlに吸収させ、その後、メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-
フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテート25g(0.085モ
ル)を添加した。反応混合物を、室温において、7日間攪拌した。沈殿した結晶
性生成物を濾過し、アセトニトリルから再結晶させた。このようにして、6-メ
チル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-(N,N-ジメチ
ル-アセトアミド)24.1gが得られた。
9, 1139, 1061, 824, 795, 728, 605, 518 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.96(1H, d, J0.6Hz, H-5); 7.55(2H, d, J8.
0Hz, H-2',6'); 7.52(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.25(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7
.03(1H, dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.05(2H, s, CH2); 2.93(3H, s, NCH3); 2.
87(3H, s, NCH3); 2.39(3H, s, CH3-4'); 2.32(3H, s, CH3-6) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 168.2(C=O); 143.9(C-8a); 143.5(C-2); 137
.4(C-4'); 131.5(C-1'); 129.3(C-3',5'); 128.4(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.2
(C-5); 121.8(C-6); 116.7(C-8); 113.6(C-3); 37.4(NCH3); 35.8(NCH3); 30.2(
CH2); 21.2(CH3-4'); 18.4(CH3-6)
状のジメチルアミン5.0g(0.11モル)を吸収させた。反応混合物を2日間攪
拌した。このようにして、さらに題記化合物1.7gが得られた(収率6.5%)
。この生成物の純度は、主生成物のものと同一であった。
40℃で2日間実施した。このようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニル
)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)24.5gが得ら
れた(収率93.8%)。生成物は、全ての点において、実施例9で調製された化合
物と同一であった。
0日間攪拌した。得られた結晶性物質を、アセトニトリルから再結晶させた。こ
のようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミ
ジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)16.1gが得られた(収率61.7%)。生成
物は、全ての点において、実施例9で調製された化合物と同一であった。
チル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテートの代わりに
、エチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-
3-イル]-アセテート26.2g(0.085モル)を使用し、メタノールの代わりに、無
水のエタノールを使用した。このようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニ
ル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)20.7gが得
られた(収率79.3%)。生成物は、全ての点において、実施例9で調製された化
合物と同一であった。
チル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテートの代わりに
、イソプロピル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリ
ミジン-3-イル]-アセテート26.6g(0.085モル)を使用し、メタノールの代わ
りに、無水のイソプロパノールを使用した。室温の代わりに、50℃において、
反応混合物を48時間攪拌した。このようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フ
ェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)13.6g
が得られた(収率51.2%)。生成物は、全ての点において、実施例9で調製され
た化合物と同一であった。
チル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-アセテートの代わりに
、ベンジル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジ
ン-3-イル]-アセテート31.5g(0.085モル)を使用し、メタノールの代わりに
、無水のアセトニトリルを使用した。このようにして、6-メチル-2-(4-メチ
ル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)1
8.1gが得られた(収率69.5%)。生成物は、全ての点において、実施例9で調
製された化合物と同一であった。
ジメチル-アセトアミド)10g(0.033モル)を、無水のメタノール40mlに溶
解し、その後、L-(+)-酒石酸2.44g及びメタノール10mlでなる溶液を、撹拌
下で添加した。反応混合物を、室温において、1時間攪拌した。沈殿した結晶性
物質を、冷蔵庫内で一夜冷却し、濾過し、少量のエタノールで洗浄した。このよ
うにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-
3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)-ヘミ酒石酸塩11.3gが、白色結晶の形で得ら
れた。
%以下であった。生成物は、European Pharmacopoeia-Supplement 1998, 525の
要件に充分に合致するものである。 元素分析(式C42H48N6O8(764.9)に基づく): 理論値: C 65.95%,H 6.33%,N 10.99% 実測値: C 65.71%,H 6.23%,N 10.82% IR(KBr):3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 107
2, 918, 854, 797, 683, 599, 513 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 8.04(1H, d, J0.6Hz, H-5); 7.52(2H, d, J8.
0Hz, H-2',6'); 7.51(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.25(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7
.12(1H, dd, J1.6及び9.2Hz, H-7); 4.31(1H, s); 4.12(2H, s, CH2); 3.13(3H,
s, NCH3); 2.90(3H, s, NCH3); 2.34(3H, s, CH3-4'); 2.30(3H, s, CH3-6) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 173.4(COOH); 168.2(C=O); 142.9(C-8a); 14
2.5(C-2); 136.7(C-4'); 132.0(C-1'); 129.3(C-3',5'); 127.8(C-2',6'); 127.
3(C-7); 122.6(C-5); 120.9(C-6); 115.9(C-8); 115.4(C-3); 72.3(CH); 37.1(N
CH3); 35.5(NCH3); 29.1(CH2); 21.0(CH3-4'); 18.0(CH3-6)
ジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)の製法及び中間体
-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩を製造する方
法において、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中、一般式(II)
で表されるエステルを、ジメチルアミンと反応させ、必要であれば、このように
して得られた式(I)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加塩に転化させ
ることを特徴とする6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の
製法。
エステルの製法。
-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の新規かつ改
良された製法に関する。
されている優秀な鎮静剤である。
れている。
ジンを、マンニッヒ反応によって、式(IV)
)-イミダゾ[1,2-a]ピリジンに転化する。この化合物を、ヨウ化メチルにて4
級化し、このようにして得られた式(V)
、このようにして得られた式(VI)
れた式(VIII)
転化する。アミド化反応は、2つの方法で行われる。これら方法の一方によれば
、式(VIII)で表される化合物を、塩化チオニルと反応させ、このようにして得ら
れた式(IX)
号では、この方法については例示されていない。この方法を実施する際、式(VII
I)で表される化合物及び塩化チオニルの反応生成物は黒色のタールであり、該物
質は処理され得ないとの知見を得た。このように、上記方法は、工業的規模での
製造には適していない。
在下で、カルボニル-ジイミダゾールと反応させ、これにより、式(X)
方法の欠点は、カルボニル-イミダソールが、非常に高価な、有毒性、アレルゲ
ン性及び吸湿性の化合物であり、工業的規模での製造では、取り扱いが極めて困
難であるとの事実にある。他の欠点は、式(I)で表される所望の化合物が、カル
ボニル-ジイミダゾールの分解生成物によって汚染されていることである。この
ように、薬局方の非常に過酷な要件を満足するゾルピデムは、複雑な精製法を使
用する場合にのみ得られる。
。原料物質として、式(III)で表される6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用し、この化合物を、式(XI)
)
反応させ、その後、式(XIII)
ヒドリッドでの還元により、塩素を除去して、式(I)で表される所望の化合物を
得る。この方法の欠点は、式(XI)で表されるN,N-ジメチル-2,2-ジメトキシ-ア
セトアミドが、工業的スケールでは入手できず、特殊な装置を使用することによ
ってのみ調製されることにある。さらに、式(XI)で表される化合物は、極微量の
水及び酸に対しても敏感である。式(XI)で表される化合物の現在の入手可能性及
び水-及び酸-感受性が、工業的規模での製造用として、該製法を利用することを
困難なものとしている。
度ゾルピデムの簡単な製法を提供することにある。
ル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学
上許容される酸付加塩を製造する方法において、極性のプロトン性又は非プロト
ン性溶媒中、一般式(II)
で表されるエステルを、ジメチルアミンと反応させ、必要であれば、このように
して得られた式(I)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加塩に転化させ
ることを特徴とする6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の
製法が提供される。
規な一般式(II)で表される化合物から、工業的規模でも実施可能な方法により、
汚染物フリーの純粋な形で調製されるとの知見に基づくものである。
状アルキル基(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、第2級ブチル、第3級ブチル基)を意味する。用語「フェニル-C1〜C4ア
ルキル基」は、1又は2個のフェニル基によって置換された上記の如く定義され
る低級アルキル基(例えば、ベンジル、β-フェニル-エチル、β,β-ジフェニル
-エチル基等)を意味する。
ル、エチル、イソプロピル又はベンジル基である)で表される化合物を、原料物
質として使用する。
ン性溶媒としては、好ましくは低級アルカノール(例えば、メタノール、エタノ
ール、n-プロパノール、イソプロパノール又はn-ブタノール)が使用される。
非プロトン性溶媒としては、好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸ジアミドが使用される。反応
媒体としてのメタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル中
で操作することが好ましい。
収させ、このようにして得られた溶液に、一般式(II)で表されるエステルを添加
することによって行われる。
の化合物は、結晶の形で、溶液から沈殿し、濾過又は遠心分離によって、容易に
単離される。
収させ、このようにして、母液中に存在する式(II)で表される未反応の化合物を
、式(I)で表される所望の化合物に転化させる。ジメチルアミンガスは、低温で
、好ましくは−10〜+10℃の温度で吸収される。このようにして二次生成物
として得られる化合物の純度は、一次生成物の純度と同一である。
塩に転化できる。塩の生成に関して、薬学上許容される無機酸(例えば、塩化水
素、臭化水素、硝酸、リン酸、硫酸等)及び有機酸(例えば、酒石酸、コハク酸
、マレイン酸、フマル酸、乳酸、p-トルエン-スルホン酸等)が使用される。塩
の生成は、それ自体公知の様式、例えば、式(I)で表される化合物及び有機溶媒
でなる溶液に、適当な酸の有機溶媒溶液を添加することによって行われる。式(
I)で表される化合物の酒石酸塩を調製することが好ましい。
排除できる; −反応生成物及び母液が、環境に対して有害ではない; −熱エネルギーを必要としない; −式(I)で表される所望の化合物が、純粋な形で、容易に単離される。
109(1997)には、一般式(II)において、Rがエチル基である化合物の調製法が開
示されている。この方法によれば、2-アミノ-5-メチル-ピリジンを、対応する
ブロモ-ケト-エステルとの縮合環化に供する。エチル-[6-メチル-2-(4-メチ
ル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテートが、収率10%
にて、オイルの形で得られる。同定に適する化合物の物理−化学データは開示さ
れていない。一方、本発明により調製される、一般式(II)において、Rがエチル
基である化合物は、結晶性である(実施例4参照)。
れる: メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル]-アセテート; エチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル]-アセテート; イソプロピル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-3-イル]-アセテート;及び ベンジル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-
3-イル]-アセテート。
行われ、これによって、該アルコールは、反応体及び溶媒の両方として作用する
。反応は、酸性触媒、好ましくは、塩酸、濃硫酸又はp-トルエンスルホン酸の
存在下で行われる。反応は、20℃〜反応混合物の沸点の温度で行われる;好ま
しくは、沸点で操作する。反応媒体として、水と非混和性の芳香族又は塩素化炭
化水素(例えば、トルエン又はクロロホルム)も使用できる。この場合、反応で
生成される水を、共沸蒸留によって、溶媒と共に除去する。反応は、酸性触媒の
存在下で行われる。
特定の場合には、触媒を使用して生成された一般式(II)で表される化合物又はそ
の塩を、反応混合物から沈殿させる。固体物質を濾過し、水性媒体中において、
アルカリ炭酸水素塩又はアルカリ炭酸塩にて塩基に転化させる。一般に、結晶の
形で溶液から沈殿する塩基を濾過し、洗浄し、必要であれば、再結晶する。溶液
中に残留する塩基を、水と非混和性の有機溶媒にて抽出し、抽出物から、蒸発及
び結晶化によって単離する。触媒を除去するため、反応混合物を、水と非混和性
の溶媒と、氷で冷却した水との間における分配に供し、相を分離し、乾燥し、有
機相を蒸発し、最後に、再結晶又はクロマトグラフィーにより生成物を精製する
ことによって、処理を行うことができる。反応において生成された水を共沸蒸留
によって除去する場合には、反応混合物を、氷で冷却した水にて分解し、相を分
離し、上述の如く処理する。
に転化し、このようにして得られたアルカリ塩を、一般式(XV) RX (式中、Rは上記のとおりであり、Xはハロゲンである)で表されるハロゲン化
物にてアルキル化することによっても調製される。
ム)、アルカリアミド(例えば、ナトリウムアミド又はカリウムアミド)又はア
ルカリ水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)を使用して行
われる。好ましくは、アルカリ水酸化物を使用し、水性、水性−アルコール又は
アルコール媒体中で実施する。特に、式(VIII)で表される酢酸誘導体を、アルカ
リ水酸化物の水性、水性−アルコール又はアルコール溶液に溶解させ、このよう
にして得られた溶液を、「その場で」、すなわち、式(VIII)で表される化合物の
アルカリ塩を単離することなく、一般式(XV)で表されるハロゲン化物と反応させ
ることによって実施することが好ましい。反応は、−20〜溶媒の沸点の温度、
好ましくは沸点において行われる。水性−アルコール又はアルコール媒体は、C 1〜4 アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール等)を使用することにより調製される。
媒(有利には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム
)にて抽出し、ついで、洗浄し、抽出物を蒸発させることによって処理できる。
63号に開示されているように調製される。
範囲は、これら実施例に限定されない。
酢酸28g(0.10モル)及びメタノール200mlでなる懸濁液に、濃硫酸6.9ml(
12.8g、0.13モル)を、滴状で添加した。反応混合物を、3時間加熱、沸騰させ
、その後、初めに室温に、ついで、外部から冷却して5〜10℃に冷却し、この
温度で1時間攪拌した。沈殿した結晶性生成物(題記化合物の硫酸塩)を濾過し
、メタノールで洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた生成物を、水500m
lに懸濁させ、激しく攪拌しながら、10%炭酸ナトリウム溶液を添加すること
によって、pHを8に調節した。沈殿した生成物を濾過し、各回70mlずつの水
で2回洗浄した。このようにして、メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル
)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテート27.4gが白色の結晶として
得られた。
3, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553,
514, 417 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.84(1H, s, H-5); 7.69(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.56(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.06(1H,
dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.02(2H, s, CH2); 3.76(3H, s, CH3); 2.40(3H, s,
CH3-4'); 2.35(3H, s, CH3-6) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 169.9(C=O); 144.3(C-8a); 143.9(C-2); 137
.5(C-4'); 131.2(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.2(C-2',6'); 127.5(C-7); 122.0
(C-5); 121.1(C-6); 116.7(C-8); 112.1(C-3); 52.4(COOCH 3); 30.5(CH2); 21.2
(CH3-4'); 18.3(CH3-6)
水素含有メタノール10mlを使用し、反応混合物を8時間加熱、沸騰させた。メ
タノールを除去し、残渣に水200mlを添加し、10%炭酸水素ナトリウム溶液を
添加することによってpHを7に調節した。混合物を各回50mlずつのクロロホ
ルムにて3回抽出した。合わせた有機相を水50mlにて洗浄し、無水の硫酸ナト
リウムにて乾燥させ、蒸発させた。結晶性残渣をアセトニトリルから再結晶した
。このようにして、メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-3-イル]-アセテート21.0gが得られた(収率71.5%)。生成物
は、全ての点において、実施例1で調製された化合物と同一であった。
りに、p-トルエン-スルホン酸触媒5.0gを使用し、反応混合物を6時間加熱
、沸騰させた。結晶性生成物をアセトニトリルから再結晶した。このようにして
、メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル]-アセテート22.2gが得られた(収率75.6%)。生成物は、全ての点にお
いて、実施例1で調製された化合物と同一であった。
ールを使用した。このようにして、エチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル
)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテート24.0gが得られた。
2, 1225, 1185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515
1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.88(1H, s, H-5); 7.73(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.57(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.07(1H,
dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.00(2H, s, CH2); 4.22(2H, q, J7.2Hz, COOCH 2CH3 ); 2.40(3H, s, CH3-4'); 2.36(3H, s, CH3-6); 1.28(3H, t, J7.2Hz, COOCH2 CH 3 ) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 169.4(C=O); 144.1(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.0(C-1'); 129.3(C-3',5'); 128.3(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.0
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.3(C-3); 61.5(COOCH 2CH3); 30.8(CH2); 2
1.2(CH3-4'); 18.4(CH3-6); 14.00(COOCH2 CH 3)
ジン-3-イル]-アセテート 実施例1に記載の如く操作を行った。ただし、メタノールの代わりに、イソプ
ロパノールを使用した。このようにして、イソプロピル-[6-メチル-2-(4-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテート24.7gが得ら
れた。
6, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 79
6, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.91(1H, s, H-5); 7.74(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.57(1H, d, J9.0Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.07(1H,
dd, J9.0Hz, H-7); 5.08(1H, h, J6.2Hz, COOCH(CH3)2); 3.97(2H, s, CH2); 2.
40(3H, s, CH3-4'); 2.36(3H, s, CH3-6); 1.26(6H, d, J6.2Hz, COOCH(CH 3)2)
13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 169.0(C=O); 144.2(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.1(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.3(C-2',6'); 127.5(C-7); 121.9
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.5(C-3); 69.2(COOCH(CH3)2); 31.1(CH2);
21.7(COOCH(CH 3)2); 21.2(CH3-4'); 18.3(CH3-6)
2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-酢酸5.6g(
0.02モル)を添加し、その後、臭化ベンジル2.5ml(3.6g、0.021モル)を
滴状で添加した。反応混合物を、1時間半加熱、沸騰させ、ついで、室温に冷却
し、各回50mlずつのジクロロメタンにて2回抽出した。有機相を、10%水酸
化ナトリウム溶液30ml及び水50mlにて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。油状残渣を石油エーテルにて磨砕した。結晶性生
成物を濾過し、石油エーテルにて洗浄した。このようにして、ベンジル-[6-メ
チル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテー
ト5.3gが得られた。
9, 1304, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 8
12, 740, 694, 581, 504 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.79(1H, s, H-5); 7.69(2H, d, J7.8Hz, H-2
',6'); 7.55(1H, d, J9.1Hz, H-8); 〜7.3(5H, m, ArH); 7.22(2H, d, J7.8Hz,
H-3',5'); 7.04(1H, dd, J9.1Hz, H-7); 5.18(2H, s, PhCH2); 4.04(2H, s, CH2 ); 2.39(3H, s, CH3-4'); 2.28(3H, s, CH3-6) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 169.3(C=O); 144.3(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.0(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.2(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.0
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.1(C-3); 67.2(PhCH2); 30.8(CH2); 21.2(
CH3-4'); 18.3(CH3-6)
酢酸28g(0.10モル)、トルエン200ml及びメタノール10mlでなる懸濁液に
、濃硫酸1.6ml(2.9g、0.03モル)を、撹拌下、滴状で添加した。水を除去
しながら、反応混合物を、4時間還流し、室温に冷却し、その後、水100mlを添
加し、10%炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、pHを7に調節
した。相を分離し、水相をトルエン50mlにて抽出した。合わせた有機相を、水
50mlにて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
残渣をアセトニトリルから再結晶させた。このようにして、メチル-[6-メチル-
2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテート24.
1gが得られた。生成物は、全ての点において、実施例1で調製された化合物と
同一であった。
を使用し、反応混合物を5時間還流した。このようにして、メチル-[6-メチル-
2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテート21.
5gが得られた。生成物は、全ての点において、実施例1で調製された化合物と
同一であった。
水のメタノール45mlに吸収させ、その後、メチル-[6-メチル-2-(4-メチル-
フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテート25g(0.085モル
)を添加した。反応混合物を、室温において、7日間攪拌した。沈殿した結晶性
生成物を濾過し、アセトニトリルから再結晶させた。このようにして、6-メチ
ル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-(N,N-ジメチル-ア
セトアミド)24.1gが得られた。
9, 1139, 1061, 824, 795, 728, 605, 518 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 7.96(1H, d, J0.6Hz, H-5); 7.55(2H, d, J8.
0Hz, H-2',6'); 7.52(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.25(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7
.03(1H, dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.05(2H, s, CH2); 2.93(3H, s, NCH3); 2.
87(3H, s, NCH3); 2.39(3H, s, CH3-4'); 2.32(3H, s, CH3-6) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 168.2(C=O); 143.9(C-8a); 143.5(C-2); 137
.4(C-4'); 131.5(C-1'); 129.3(C-3',5'); 128.4(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.2
(C-5); 121.8(C-6); 116.7(C-8); 113.6(C-3); 37.4(NCH3); 35.8(NCH3); 30.2(
CH2); 21.2(CH3-4'); 18.4(CH3-6)
状のジメチルアミン5.0g(0.11モル)を吸収させた。反応混合物を2日間攪
拌した。このようにして、さらに題記化合物1.7gが得られた(収率6.5%)
。この生成物の純度は、主生成物のものと同一であった。
40℃で2日間実施した。このようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニル
)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)24.5gが得られ
た(収率93.8%)。生成物は、全ての点において、実施例9で調製された化合物
と同一であった。
0日間攪拌した。得られた結晶性物質を、アセトニトリルから再結晶させた。こ
のようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)16.1gが得られた(収率61.7%)。生成物
は、全ての点において、実施例9で調製された化合物と同一であった。
チル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテートの代わりに、
エチル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル]-アセテート26.2g(0.085モル)を使用し、メタノールの代わりに、無水
のエタノールを使用した。このようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニル
)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)20.7gが得られ
た(収率79.3%)。生成物は、全ての点において、実施例9で調製された化合物
と同一であった。
チル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテートの代わりに、
イソプロピル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-3-イル]-アセテート26.6g(0.085モル)を使用し、メタノールの代わりに
、無水のイソプロパノールを使用した。室温の代わりに、50℃において、反応
混合物を48時間攪拌した。このようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニ
ル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)13.6gが得ら
れた(収率51.2%)。生成物は、全ての点において、実施例9で調製された化合
物と同一であった。
チル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-アセテートの代わりに、
ベンジル-[6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル]-アセテート31.5g(0.085モル)を使用し、メタノールの代わりに、無水
のアセトニトリルを使用した。このようにして、6-メチル-2-(4-メチル-フェ
ニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)18.1gが得
られた(収率69.5%)。生成物は、全ての点において、実施例9で調製された化
合物と同一であった。
メチル-アセトアミド)10g(0.033モル)を、無水のメタノール40mlに溶解
し、その後、L-(+)-酒石酸2.44g及びメタノール10mlでなる溶液を、撹拌下
で添加した。反応混合物を、室温において、1時間攪拌した。沈殿した結晶性物
質を、冷蔵庫内で一夜冷却し、濾過し、少量のエタノールで洗浄した。このよう
にして、6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-(
N,N-ジメチル-アセトアミド)-ヘミ酒石酸塩11.3gが、白色結晶の形で得られた
。
%以下であった。生成物は、European Pharmacopoeia-Supplement 1998, 525の
要件に充分に合致するものである。 元素分析(式C42H48N6O8(764.9)に基づく): 理論値: C 65.95%,H 6.33%,N 10.99% 実測値: C 65.71%,H 6.23%,N 10.82% IR(KBr):3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 107
2, 918, 854, 797, 683, 599, 513 1H-NMR(CDCl3):δ, ppm 8.04(1H, d, J0.6Hz, H-5); 7.52(2H, d, J8.
0Hz, H-2',6'); 7.51(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.25(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7
.12(1H, dd, J1.6及び9.2Hz, H-7); 4.31(1H, s); 4.12(2H, s, CH2); 3.13(3H,
s, NCH3); 2.90(3H, s, NCH3); 2.34(3H, s, CH3-4'); 2.30(3H, s, CH3-6) 13C-NMR(CDCl3):δ, ppm 173.4(COOH); 168.2(C=O); 142.9(C-8a); 14
2.5(C-2); 136.7(C-4'); 132.0(C-1'); 129.3(C-3',5'); 127.8(C-2',6'); 127.
3(C-7); 122.6(C-5); 120.9(C-6); 115.9(C-8); 115.4(C-3); 72.3(CH); 37.1(N
CH3); 35.5(NCH3); 29.1(CH2); 21.0(CH3-4'); 18.0(CH3-6)
Claims (15)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 で表される6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-
3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩を製造する
方法において、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中、一般式(II) 【化2】 (式中、Rは、低級アルキル基又はフェニル-低級アルキル基である)で表され
るエステルを、ジメチルアミンと反応させ、必要であれば、このようにして得ら
れた式(I)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加塩に転化させることを
特徴とする6-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-
3-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の製法。 - 【請求項2】 原料物質として、一般式(II)(ここで、Rが、メチル、エチ
ル、イソプロピル又はベンジル基である)で表される化合物を使用する請求項1
記載の製法。 - 【請求項3】 反応を5〜50℃で行う請求項1又は2記載の製法。
- 【請求項4】 反応を、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はア
セトニトリル中で行う請求項1〜3のいずれかに記載の製法。 - 【請求項5】 反応混合物から式(I)で表される化合物を単離し、母液にジ
メチルアミンを添加し、このようにして得られた式(I)で表される化合物を、母
液から回収する請求項1〜4のいずれかに記載の製法。 - 【請求項6】 一般式(II)(式中、Rは、低級アルキル基(エチル基を除く
)、又はフェニル-低級アルキル基である)で表されるエステル。 - 【請求項7】 一般式(II)(式中、Rは、低級アルキル基又はフェニル-低
級アルキル基である)で表される結晶性エステル。 - 【請求項8】 Rが、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジル基である
請求項6又は7記載の一般式(II)で表されるエステル。 - 【請求項9】 一般式(II)(式中、Rは、低級アルキル基又はフェニル-低
級アルキル基である)で表されるエステルを製造する方法において、式(VIII) 【化3】 で表される酢酸誘導体をエステル化することを特徴とする一般式(II)で表される
エステルの製法。 - 【請求項10】 式(VIII)で表される化合物を、一般式(XIV) ROH (式中、Rは、請求項9において定義したとおりである)で表されるアルコール
にてエステル化する請求項9記載の製法。 - 【請求項11】 反応を、酸性触媒の存在下で行う請求項10記載の製法。
- 【請求項12】 酸性触媒として、塩化水素、濃硫酸又はp-トルエンスル
ホン酸を使用する請求項11記載の製法。 - 【請求項13】 式(VIII)で表される酸をアルカリ塩に転化し、前記アルカ
リ塩を、一般式(XV) RX (式中、Rは請求項9において定義したとおりであり、Xはハロゲンである)で
表されるハロゲン化物にてアルキル化する請求項9記載の製法。 - 【請求項14】 水溶液、水性−アルコール溶液又はアルコール溶液中、対
応するアルカリ水酸化物にてアルカリ塩を生成する請求項13記載の製法。 - 【請求項15】 一般式(XV)(ここで、Xは塩素又は臭素である)で表され
る化合物を使用する請求項13又は14記載の製法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009510163A (ja) * | 2005-10-03 | 2009-03-12 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | ヘミ酒石酸および酒石酸ゾルピデム多形の製造方法 |
Families Citing this family (6)
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WO2004087703A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide |
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Family Cites Families (2)
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ES2240074T3 (es) * | 1999-03-25 | 2005-10-16 | Synthon B.V. | Sales de zolpidem. |
-
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