JP2003518016A - ６−メチル−２−（４−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド）の製法及び中間体 - Google Patents

６−メチル−２−（４−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド）の製法及び中間体

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JP2003518016A JP2001540090A JP2001540090A JP2003518016A JP 2003518016 A JP2003518016 A JP 2003518016A JP 2001540090 A JP2001540090 A JP 2001540090A JP 2001540090 A JP2001540090 A JP 2001540090A JP 2003518016 A JP2003518016 A JP 2003518016A
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リーヴォー エンドレ
コンツ ラースロー
ヴェレツケイネー ドナート ヂョルヂィー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ) 【化１７】 で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の新規かつ改良された製法において、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中、一般式(II) 【化１８】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式(Ｉ)
【化４】 で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の新規かつ
改良された製法、前記製法において有用な新規な中間体、及びこの中間体の製法
に関する。
【０００２】 式(Ｉ)で表される化合物は、INN（国際的一般名）「ゾルピデム」として販売
されている優秀な鎮静剤である。
【０００３】 式(Ｉ)で表される化合物の製造に関して、従来技術には、２つの方法が開示さ
れている。
【０００４】 ヨーロッパ特許第50,563号に記載された方法によれば、式(III)
【化５】 で表される公知の６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリ
ミジンを、マンニッヒ反応によって、式(IV)
【化６】 で表される３-(N,N-ジメチルアミノメチル)-６-メチル-２-(４-メチル-フェニル
)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジンに転化する。この化合物を、ヨウ化メチルにて
４級化し、このようにして得られた式(Ｖ)
【化７】 で表されるトリメチル-アンモニウム誘導体を、アルカリシアン化物と反応させ
、このようにして得られた式(VI)
【化８】 で表されるアセトニトリル誘導体を酸性加水分解し、その後、得られた式(VII)
【化９】 で表されるアセトアミド誘導体をアルカリ性加水分解する。このようにして得ら
れた式(VIII)
【化１０】 で表される酢酸誘導体を、アミド化によって、式(Ｉ)で表される所望の化合物に
転化する。アミド化反応は、２つの方法で行われる。これら方法の一方によれば
、式(VIII)で表される化合物を、塩化チオニルと反応させ、このようにして得ら
れた式(IX)
【化１１】 で表される酸塩化物を、ジメチルアミンと反応させる。ヨーロッパ特許第50,563
号では、この方法については例示されていない。この方法を実施する際、式(VII
I)で表される化合物及び塩化チオニルの反応生成物は黒色のタールであり、該物
質は処理され得ないとの知見を得た。このように、上記方法は、工業的規模での
製造には適していない。
【０００５】 他方の方法によれば、式(VIII)で表される酢酸誘導体を、ジメチルアミンの存
在下で、カルボニル-ジイミダゾールと反応させ、これにより、式(Ｘ)
【化１２】 で表される化合物を経由して、式(Ｉ)で表される所望の化合物が得られる。この
方法の欠点は、カルボニル-イミダソールが、非常に高価な、有毒性、アレルゲ
ン性及び吸湿性の化合物であり、工業的規模での製造では、取り扱いが極めて困
難であるとの事実にある。他の欠点は、式(Ｉ)で表される所望の化合物が、カル
ボニル-ジイミダゾールの分解生成物によって汚染されていることである。この
ように、薬局方の非常に過酷な要件を満足するゾルピデムは、複雑な精製法を使
用する場合にのみ得られる。
【０００６】 ヨーロッパ特許第251,589号の目的は、上記方法の欠点を排除することにある
。原料物質として、式(III)で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イ
ミダゾ[１,２-a]ピリミジンを使用し、この化合物を、式(XI)
【化１３】 で表されるN,N-ジメチル-２,２-ジメトキシ-アセトアミドと反応させる。式(XII
)
【化１４】 で表されるα-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド誘導体を塩化チオニルと
反応させ、その後、式(XIII)
【化１５】 で表されるα-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミド誘導体から、ナトリウムボロ
ヒドリッドでの還元により、塩素を除去して、式(Ｉ)で表される所望の化合物を
得る。この方法の欠点は、式(XI)で表されるN,N-ジメチル-２,２-ジメトキシ-ア
セトアミドが、工業的スケールでは入手できず、特殊な装置を使用することによ
ってのみ調製されることにある。さらに、式(XI)で表される化合物は、極微量の
水及び酸に対しても敏感である。式(XI)で表される化合物の現在の入手可能性及
び水-及び酸-感受性が、工業的規模での製造用として、該製法を利用することを
困難なものとしている。
【０００７】 本発明の目的は、公知の方法の欠点を排除し、工業的規模でも実施可能な高純
度ゾルピデムの簡単な製法を提供することにある。
【０００８】 この目的は、本発明の方法によって達成される。
【０００９】 本発明の１態様によれば、式(Ｉ)で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニ
ル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬
学上許容される酸付加塩を製造する方法において、極性のプロトン性又は非プロ
トン性溶媒中、一般式(II)
【化１６】 （式中、Ｒは、低級アルキル基又はフェニル-低級アルキル基である）で表され
るエステルを、ジメチルアミンと反応させ、必要であれば、このようにして得ら
れた式(Ｉ)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加塩に転化させることを
特徴とする６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の製法が提
供される。
【００１０】 本発明の他の態様によれば、一般式(II)（式中、Ｒは、低級アルキル基（エチ
ル基を除く）、又はフェニル-低級アルキル基である）で表される新規なエステ
ル及び薬学上許容されるその酸付加塩が提供される。
【００１１】 本発明のさらに他の態様によれば、一般式(II)で表される結晶性化合物及びそ
の薬学上許容される酸付加塩（式中、Ｒは、低級アルキル基又はフェニル-低級
アルキル基である）が提供される。
【００１２】 本発明のさらに他の態様によれば、一般式(II)（式中、Ｒは、低級アルキル基
又はフェニル-低級アルキル基である）で表されるエステルを製造する方法にお
いて、式(VIII)で表される酢酸誘導体をエステル化することを特徴とする一般式
(II)で表されるエステルの製法が提供される。
【００１３】 本発明は、式(Ｉ)で表される化合物が、従来技術には全く開示されていない新
規な一般式(II)で表される化合物から、工業的規模でも実施可能な方法により、
汚染物フリーの純粋な形で調製されるとの知見に基づくものである。
【００１４】 用語「低級アルキル基」は、炭素原子１〜６個を含有する直鎖状又は分枝状ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、
第２級ブチル、第３級ブチル、ｎ-ペンチル又はｎ-ヘキシル基）を意味する。用
語「フェニル-低級アルキル基」は、１又は２個のフェニル基によって置換され
た上記の如く定義される低級アルキル基（例えば、ベンジル、β-フェニル-エチ
ル、β,β-ジフェニル-エチル基等）を意味する。
【００１５】 本発明の方法の実施に好適な形態によれば、一般式(II)（ここで、Ｒは、メチ
ル、エチル、イソプロピル又はベンジル基である）で表される化合物を、原料物
質として使用する。
【００１６】 反応は、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中で行われる。極性のプロト
ン性溶媒としては、好ましくは低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノ
ール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール又はｎ-ブタノール）が使用される。
非プロトン性溶媒としては、好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸ジアミドが使用される。反応
媒体としてのメタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル中
で操作することが好ましい。
【００１７】 反応は、５〜５０℃、好ましくは室温において行われる。
【００１８】 好ましくは、反応媒体として使用されるの溶媒に、ジメチルアミン反応体を吸
収させ、このようにして得られた溶液に、一般式(II)で表されるエステルを添加
することによって行われる。
【００１９】 非常に簡単な方法によって、反応混合物を処理できる。式(Ｉ)で表される所望
の化合物は、結晶の形で、溶液から沈殿し、濾過又は遠心分離によって、容易に
単離される。
【００２０】 本発明の方法の実施の特に好適な形態によれば、次のように実施される： 式(Ｉ)で表される化合物を濾過した後、母液中にガス状のジメチルアミンを吸
収させ、このようにして、母液中に存在する式(II)で表される未反応の化合物を
、式(Ｉ)で表される所望の化合物に転化させる。ジメチルアミンガスは、低温で
、好ましくは−１０〜＋１０℃の温度で吸収される。このようにして二次生成物
として得られる化合物の純度は、一次生成物の純度と同一である。
【００２１】 このようにして得られた式(Ｉ)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加
塩に転化できる。塩の生成に関して、薬学上許容される無機酸（例えば、塩化水
素、臭化水素、硝酸、リン酸、硫酸等）及び有機酸（例えば、酒石酸、コハク酸
、マレイン酸、フマル酸、乳酸、ｐ-トルエン-スルホン酸等）が使用される。塩
の生成は、それ自体公知の様式、例えば、式(Ｉ)で表される化合物及び有機溶媒
でなる溶液に、適当な酸の有機溶媒溶液を添加することによって行われる。式(
Ｉ)で表される化合物の酒石酸塩を調製することが好ましい。
【００２２】 本発明の方法は、次の利点を有する： −方法が、簡単かつ好適に実施される； −高価かつ特殊な装置を必要としない； −取り扱いが困難である及び／又は有毒性である原料物質及び反応体の使用を
排除できる； −反応生成物及び母液が、環境に対して有害ではない； −熱エネルギーを必要としない； −式(Ｉ)で表される所望の化合物が、純粋な形で、容易に単離される。
【００２３】 一般式(II)で表される原料物質の大部分は新規である。J. Med. Chem., 40, 3
109(1997)には、一般式(II)において、Ｒがエチル基である化合物の調製法が開
示されている。この方法によれば、２-アミノ-５-メチル-ピリジンを、対応する
ブロモ-ケト-エステルとの縮合環化に供する。エチル-[６-メチル-２-(４-メチ
ル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテートが、収率１０
％にて、オイルの形で得られる。同定に適する化合物の物理−化学データは開示
されていない。一方、本発明により調製される、一般式(II)において、Ｒがエチ
ル基である化合物は、結晶性である（実施例４参照）。
【００２４】 一般式(II)で表される下記の化合物は、本発明の製法において、好適に使用さ
れる： メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
３-イル]-アセテート； エチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
３-イル]-アセテート； イソプロピル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリ
ミジン-３-イル]-アセテート；及び ベンジル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジ
ン-３-イル]-アセテート。
【００２５】 一般式(II)で表される化合物は、それ自体公知の方法で調製される。
【００２６】 １方法によれば、式(VIII)で表される酢酸誘導体を、一般式(XIV) ＲＯＨ （式中、Ｒは上記のとおりである）で表されるアルコールにてエステル化する。
【００２７】 反応は、好ましくは、一般式(XIV)で表されるアルコールを過剰量で使用して
行われ、これによって、該アルコールは、反応体及び溶媒の両方として作用する
。反応は、酸性触媒、好ましくは、塩酸、濃硫酸又はｐ-トルエンスルホン酸の
存在下で行われる。反応は、２０℃〜反応混合物の沸点の温度で行われる；好ま
しくは、沸点で操作する。反応媒体として、水と非混和性の芳香族又は塩素化炭
化水素（例えば、トルエン又はクロロホルム）も使用できる。この場合、反応で
生成される水を、共沸蒸留によって、溶媒と共に除去する。反応は、酸性触媒の
存在下で行われる。
【００２８】 一般式(II)で表される化合物は、公知の様式で、反応混合物から単離される。
特定の場合には、触媒を使用して生成された一般式(II)で表される化合物又はそ
の塩を、反応混合物から沈殿させる。固体物質を濾過し、水性媒体中において、
アルカリ炭酸水素塩又はアルカリ炭酸塩にて塩基に転化させる。一般に、結晶の
形で溶液から沈殿する塩基を濾過し、洗浄し、必要であれば、再結晶する。溶液
中に残留する塩基を、水と非混和性の有機溶媒にて抽出し、抽出物から、蒸発及
び結晶化によって単離する。触媒を除去するため、反応混合物を、水と非混和性
の溶媒と、氷で冷却した水との間における分配に供し、相を分離し、乾燥し、有
機相を蒸発し、最後に、再結晶又はクロマトグラフィーにより生成物を精製する
ことによって、処理を行うことができる。反応において生成された水を共沸蒸留
によって除去する場合には、反応混合物を、氷で冷却した水にて分解し、相を分
離し、上述の如く処理する。
【００２９】 一般式(II)で表される化合物は、式(VIII)で表される酢酸誘導体をアルカリ塩
に転化し、このようにして得られたアルカリ塩を、一般式(XV) ＲＸ （式中、Ｒは上記のとおりであり、Ｘはハロゲンである）で表されるハロゲン化
物にてアルキル化することによっても調製される。
【００３０】 塩の形成は、アルカリ水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウ
ム）、アルカリアミド（例えば、ナトリウムアミド又はカリウムアミド）又はア
ルカリ水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を使用して行
われる。好ましくは、アルカリ水酸化物を使用し、水性、水性−アルコール又は
アルコール媒体中で実施する。特に、式(VIII)で表される酢酸誘導体を、アルカ
リ水酸化物の水性、水性−アルコール又はアルコール溶液に溶解させ、このよう
にして得られた溶液を、「その場で」、すなわち、式(VIII)で表される化合物の
アルカリ塩を単離することなく、一般式(XV)で表されるハロゲン化物と反応させ
ることによって実施することが好ましい。反応は、−２０〜溶媒の沸点の温度、
好ましくは沸点において行われる。水性−アルコール又はアルコール媒体は、Ｃ 1〜4 アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール等）を使用することにより調製される。
【００３１】 反応混合物は、常法に従って処理される。好ましくは、反応混合物を、有機溶
媒（有利には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム
）にて抽出し、ついで、洗浄し、抽出物を蒸発させることによって処理できる。
【００３２】 式(VIII)で表される酢酸誘導体は公知の化合物であり、ヨーロッパ特許第50,5
63号に開示されているように調製される。
【００３３】 一般式(XIV)及び(XV)で表される化合物は市販製品である。
【００３４】 本発明の更なる詳細は、下記の実施例において理解されるが、本発明の保護の
範囲は、これら実施例に限定されない。
【００３５】
【実施例１】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン- ３-イル]-アセテート {６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル
]-酢酸２８ｇ（0.10モル）及びメタノール200mlでなる懸濁液に、濃硫酸６.９ml
（12.8ｇ、0.13モル）を、滴状で添加した。反応混合物を、３時間加熱、沸騰さ
せ、その後、初めに室温に、ついで、外部から冷却して５〜１０℃に冷却し、こ
の温度で１時間攪拌した。沈殿した結晶性生成物（題記化合物の硫酸塩）を濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた生成物を、水50
0mlに懸濁させ、激しく攪拌しながら、１０％炭酸ナトリウム溶液を添加するこ
とによって、ｐＨを８に調節した。沈殿した生成物を濾過し、各回７０mlずつの
水で２回洗浄した。このようにして、メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニ
ル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテート27.4ｇが白色の結晶と
して得られた。
【００３６】 収率：93.3％ 融点：133〜136℃ 元素分析（式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ2（294.36）に基づく）： 理論値： Ｃ 73.45％，Ｈ 6.16％，Ｎ 9.52％ 実測値： Ｃ 73.58％，Ｈ 6.14％，Ｎ 9.62％ ＩＲ（KBr）：2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391, 1332, 1308, 127
3, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553,
514, 417 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.84(1H, s, H-5); 7.69(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.56(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.06(1H,
dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.02(2H, s, CH2); 3.76(3H, s, CH3); 2.40(3H, s,
CH3-4'); 2.35(3H, s, CH3-6) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 169.9(C=O); 144.3(C-8a); 143.9(C-2); 137
.5(C-4'); 131.2(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.2(C-2',6'); 127.5(C-7); 122.0
(C-5); 121.1(C-6); 116.7(C-8); 112.1(C-3); 52.4(COOCH 3); 30.5(CH2); 21.2
(CH3-4'); 18.3(CH3-6)
【００３７】
【実施例２】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン- ３-イル]-アセテート 実施例１に記載の如く操作を行った。ただし、濃硫酸の代わりに、２０％塩化
水素含有メタノール１０mlを使用し、反応混合物を８時間加熱、沸騰させた。メ
タノールを除去し、残渣に水200mlを添加し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液を
添加することによってｐＨを７に調節した。混合物を各回５０mlずつのクロロホ
ルムにて３回抽出した。合わせた有機相を水５０mlにて洗浄し、無水の硫酸ナト
リウムにて乾燥させ、蒸発させた。結晶性残渣をアセトニトリルから再結晶した
。このようにして、メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,
２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテート21.0ｇが得られた（収率71.5％）。生成
物は、全ての点において、実施例１で調製された化合物と同一であった。
【００３８】
【実施例３】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン- ３-イル]-アセテート 実施例２に記載の如く操作を行った。ただし、塩化水素含有メタノールの代わ
りに、ｐ-トルエン-スルホン酸触媒５.０ｇを使用し、反応混合物を６時間加熱
、沸騰させた。結晶性生成物をアセトニトリルから再結晶した。このようにして
、メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
３-イル]-アセテート22.2ｇが得られた（収率75.6％）。生成物は、全ての点に
おいて、実施例１で調製された化合物と同一であった。
【００３９】
【実施例４】 エチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン- ３-イル]-アセテート 実施例１に記載の如く操作を行った。ただし、メタノールの代わりに、エタノ
ールを使用した。このようにして、エチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル
)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテート24.0ｇが得られた。
【００４０】 収率：78.3％ 融点：101〜103℃ 元素分析（式Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ2（308.43）に基づく）： 理論値： Ｃ 74.00％，Ｈ 6.54％，Ｎ 9.08％ 実測値： Ｃ 74.17％，Ｈ 6.58％，Ｎ 8.97％ ＩＲ（KBr）：2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, 1345, 1326, 1307, 127
2, 1225, 1185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515
1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.88(1H, s, H-5); 7.73(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.57(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.07(1H,
dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.00(2H, s, CH2); 4.22(2H, q, J7.2Hz, COOCH 2CH3 ); 2.40(3H, s, CH3-4'); 2.36(3H, s, CH3-6); 1.28(3H, t, J7.2Hz, COOCH2 CH 3 ) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 169.4(C=O); 144.1(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.0(C-1'); 129.3(C-3',5'); 128.3(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.0
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.3(C-3); 61.5(COOCH 2CH3); 30.8(CH2); 2
1.2(CH3-4'); 18.4(CH3-6); 14.00(COOCH2 CH 3)
【００４１】
【実施例５】 イソプロピル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリ
ミジン-３-イル]-アセテート 実施例１に記載の如く操作を行った。ただし、メタノールの代わりに、イソプ
ロパノールを使用した。このようにして、イソプロピル-[６-メチル-２-(４-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテート24.7ｇが得
られた。
【００４２】 収率：76.7％ 融点：104〜105.5℃ 元素分析（式Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ2（322.41）に基づく）： 理論値： Ｃ 74.51％，Ｈ 6.88％，Ｎ 8.69％ 実測値： Ｃ 74.57％，Ｈ 6.92％，Ｎ 8.61％ ＩＲ（KBr）：2980, 2925, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 1420, 1390, 137
6, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 79
6, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.91(1H, s, H-5); 7.74(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.57(1H, d, J9.0Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.07(1H,
dd, J9.0Hz, H-7); 5.08(1H, h, J6.2Hz, COOCH(CH3)2); 3.97(2H, s, CH2); 2.
40(3H, s, CH3-4'); 2.36(3H, s, CH3-6); 1.26(6H, d, J6.2Hz, COOCH(CH 3)2)
13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 169.0(C=O); 144.2(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.1(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.3(C-2',6'); 127.5(C-7); 121.9
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.5(C-3); 69.2(COOCH(CH3)2); 31.1(CH2);
21.7(COOCH(CH 3)2); 21.2(CH3-4'); 18.3(CH3-6)
【００４３】
【実施例６】 ベンジル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジ
ン-３-イル]-アセテート 水酸化ナトリウム１ｇ（0.025モル）及び水４０mlでなる溶液に、{６-メチル-
２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-酢酸５.６ｇ
（0.02モル）を添加し、その後、臭化ベンジル２.５ml（３.６ｇ、0.021モル）
を滴状で添加した。反応混合物を、１時間半加熱、沸騰させ、ついで、室温に冷
却し、各回５０mlずつのジクロロメタンにて２回抽出した。有機相を、１０％水
酸化ナトリウム溶液３０ml及び水５０mlにて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて
乾燥させ、濾過し、蒸発させた。油状残渣を石油エーテルにて磨砕した。結晶性
生成物を濾過し、石油エーテルにて洗浄した。このようにして、ベンジル-[６-
メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセ
テート５.３ｇが得られた。
【００４４】 収率：71.0％ 融点：106〜107℃ 元素分析（式Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2（370.45）に基づく）： 理論値： Ｃ 77.81％，Ｈ 5.99％，Ｎ 7.56％ 実測値： Ｃ 77.74％，Ｈ 6.03％，Ｎ 7.59％ ＩＲ（KBr）：3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, 1409, 1378, 1346, 131
9, 1304, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 8
12, 740, 694, 581, 504 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.79(1H, s, H-5); 7.69(2H, d, J7.8Hz, H-2
',6'); 7.55(1H, d, J9.1Hz, H-8); 〜7.3(5H, m, ArH); 7.22(2H, d, J7.8Hz,
H-3',5'); 7.04(1H, dd, J9.1Hz, H-7); 5.18(2H, s, PhCH2); 4.04(2H, s, CH2 ); 2.39(3H, s, CH3-4'); 2.28(3H, s, CH3-6) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 169.3(C=O); 144.3(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.0(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.2(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.0
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.1(C-3); 67.2(PhCH2); 30.8(CH2); 21.2(
CH3-4'); 18.3(CH3-6)
【００４５】
【実施例７】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン- ３-イル]-アセテート {６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル
]-酢酸２８ｇ（0.10モル）、トルエン200ml及びメタノール１０mlでなる懸濁液
に、濃硫酸１.６ml（２.９ｇ、0.03モル）を、撹拌下、滴状で添加した。水を除
去しながら、反応混合物を、４時間還流し、室温に冷却し、その後、水100mlを
添加し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨを７に調
節した。相を分離し、水相をトルエン５０mlにて抽出した。合わせた有機相を、
水５０mlにて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発させた
。残渣をアセトニトリルから再結晶させた。このようにして、メチル-[６-メチ
ル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテー
ト24.1ｇが得られた。生成物は、全ての点において、実施例１で調製された化合
物と同一であった。
【００４６】
【実施例８】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン- ３-イル]-アセテート 実施例７に記載の如く操作を行った。ただし、濃硫酸の代わりに、濃塩酸５ml
を使用し、反応混合物を５時間還流した。このようにして、メチル-[６-メチル-
２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテート2
1.5ｇが得られた。生成物は、全ての点において、実施例１で調製された化合物
と同一であった。
【００４７】
【実施例９】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N- ジメチル-アセトアミド) ガス状ジメチルアミン30.7ｇ（0.68モル）を、−５〜０℃の温度において、無
水のメタノール４５mlに吸収させ、その後、メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-
フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテート２５ｇ（0.085モ
ル）を添加した。反応混合物を、室温において、７日間攪拌した。沈殿した結晶
性生成物を濾過し、アセトニトリルから再結晶させた。このようにして、６-メ
チル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N-ジメチ
ル-アセトアミド)24.1ｇが得られた。
【００４８】 収率：92.2％ 融点：194〜196℃ 純度（HPLCにて測定）：99.8％より大 元素分析（式Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ（307.40）に基づく）： 理論値： Ｃ 74.24％，Ｈ 6.89％，Ｎ 13.67％ 実測値： Ｃ 73.78％，Ｈ 6.85％，Ｎ 13.73％ ＩＲ（KBr）：2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345, 1265, 1219, 118
9, 1139, 1061, 824, 795, 728, 605, 518 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.96(1H, d, J0.6Hz, H-5); 7.55(2H, d, J8.
0Hz, H-2',6'); 7.52(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.25(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7
.03(1H, dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.05(2H, s, CH2); 2.93(3H, s, NCH3); 2.
87(3H, s, NCH3); 2.39(3H, s, CH3-4'); 2.32(3H, s, CH3-6) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 168.2(C=O); 143.9(C-8a); 143.5(C-2); 137
.4(C-4'); 131.5(C-1'); 129.3(C-3',5'); 128.4(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.2
(C-5); 121.8(C-6); 116.7(C-8); 113.6(C-3); 37.4(NCH3); 35.8(NCH3); 30.2(
CH2); 21.2(CH3-4'); 18.4(CH3-6)
【００４９】 実施例９に従って得られた生成物の母液に、−５〜０℃の温度において、ガス
状のジメチルアミン５.０ｇ（0.11モル）を吸収させた。反応混合物を２日間攪
拌した。このようにして、さらに題記化合物１.７ｇが得られた（収率６.５％）
。この生成物の純度は、主生成物のものと同一であった。
【００５０】
【実施例１０】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N- ジメチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、反応を、閉鎖系装置において、
４０℃で２日間実施した。このようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニル
)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)24.5ｇが得ら
れた（収率93.8％）。生成物は、全ての点において、実施例９で調製された化合
物と同一であった。
【００５１】
【実施例１１】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N- ジメチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、反応混合物を、５℃において１
０日間攪拌した。得られた結晶性物質を、アセトニトリルから再結晶させた。こ
のようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミ
ジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)16.1ｇが得られた（収率61.7％）。生成
物は、全ての点において、実施例９で調製された化合物と同一であった。
【００５２】
【実施例１２】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N- ジメチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、メチル-[６-メチル-２-(４-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテートの代わりに
、エチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
３-イル]-アセテート26.2ｇ（0.085モル）を使用し、メタノールの代わりに、無
水のエタノールを使用した。このようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニ
ル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)20.7ｇが得
られた（収率79.3％）。生成物は、全ての点において、実施例９で調製された化
合物と同一であった。
【００５３】
【実施例１３】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N- ジメチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、メチル-[６-メチル-２-(４-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテートの代わりに
、イソプロピル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリ
ミジン-３-イル]-アセテート26.6ｇ（0.085モル）を使用し、メタノールの代わ
りに、無水のイソプロパノールを使用した。室温の代わりに、５０℃において、
反応混合物を４８時間攪拌した。このようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フ
ェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)13.6ｇ
が得られた（収率51.2％）。生成物は、全ての点において、実施例９で調製され
た化合物と同一であった。
【００５４】
【実施例１４】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N- ジメチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、メチル-[６-メチル-２-(４-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-イル]-アセテートの代わりに
、ベンジル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジ
ン-３-イル]-アセテート31.5ｇ（0.085モル）を使用し、メタノールの代わりに
、無水のアセトニトリルを使用した。このようにして、６-メチル-２-(４-メチ
ル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)1
8.1ｇが得られた（収率69.5％）。生成物は、全ての点において、実施例９で調
製された化合物と同一であった。
【００５５】
【実施例１５】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N- ジメチル-アセトアミド)-ヘミ酒石酸塩 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-３-(N,N-
ジメチル-アセトアミド)１０ｇ（0.033モル）を、無水のメタノール４０mlに溶
解し、その後、Ｌ-(＋)-酒石酸2.44ｇ及びメタノール１０mlでなる溶液を、撹拌
下で添加した。反応混合物を、室温において、１時間攪拌した。沈殿した結晶性
物質を、冷蔵庫内で一夜冷却し、濾過し、少量のエタノールで洗浄した。このよ
うにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)-ヘミ酒石酸塩11.3ｇが、白色結晶の形で得ら
れた。
【００５６】 収率：92.7％ 融点：195〜197℃ HPLCによれば、生成物の純度は、99.8％より大であり、総不純物含量は０.２
％以下であった。生成物は、European Pharmacopoeia-Supplement 1998, 525の
要件に充分に合致するものである。 元素分析（式Ｃ42Ｈ48Ｎ6Ｏ8（764.9）に基づく）： 理論値： Ｃ 65.95％，Ｈ 6.33％，Ｎ 10.99％ 実測値： Ｃ 65.71％，Ｈ 6.23％，Ｎ 10.82％ ＩＲ（KBr）：3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 107
2, 918, 854, 797, 683, 599, 513 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 8.04(1H, d, J0.6Hz, H-5); 7.52(2H, d, J8.
0Hz, H-2',6'); 7.51(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.25(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7
.12(1H, dd, J1.6及び9.2Hz, H-7); 4.31(1H, s); 4.12(2H, s, CH2); 3.13(3H,
s, NCH3); 2.90(3H, s, NCH3); 2.34(3H, s, CH3-4'); 2.30(3H, s, CH3-6) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 173.4(COOH); 168.2(C=O); 142.9(C-8a); 14
2.5(C-2); 136.7(C-4'); 132.0(C-1'); 129.3(C-3',5'); 127.8(C-2',6'); 127.
3(C-7); 122.6(C-5); 120.9(C-6); 115.9(C-8); 115.4(C-3); 72.3(CH); 37.1(N
CH3); 35.5(NCH3); 29.1(CH2); 21.0(CH3-4'); 18.0(CH3-6)
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月１９日（２００２．６．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリ
ジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)の製法及び中間体
【特許請求の範囲】
【化１】 で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３
-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩を製造する方
法において、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中、一般式(II)
【化２】 （式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又はフェニル-Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である）
で表されるエステルを、ジメチルアミンと反応させ、必要であれば、このように
して得られた式(Ｉ)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加塩に転化させ
ることを特徴とする６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピ
リジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の
製法。
【化３】 で表される酢酸誘導体をエステル化することを特徴とする一般式(II)で表される
エステルの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式(Ｉ)
【化４】 で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３
-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の新規かつ改
良された製法に関する。
【０００２】 式(Ｉ)で表される化合物は、INN（国際的一般名）「ゾルピデム」として販売
されている優秀な鎮静剤である。
【０００３】 式(Ｉ)で表される化合物の製造に関して、従来技術には、２つの方法が開示さ
れている。
【０００４】 ヨーロッパ特許第50,563号に記載された方法によれば、式(III)
【化５】 で表される公知の６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリ
ジンを、マンニッヒ反応によって、式(IV)
【化６】 で表される３-(N,N-ジメチルアミノメチル)-６-メチル-２-(４-メチル-フェニル
)-イミダゾ[１,２-a]ピリジンに転化する。この化合物を、ヨウ化メチルにて４
級化し、このようにして得られた式(Ｖ)
【化７】 で表されるトリメチル-アンモニウム誘導体を、アルカリシアン化物と反応させ
、このようにして得られた式(VI)
【化８】 で表されるアセトニトリル誘導体を酸性加水分解し、その後、得られた式(VII)
【化９】 で表されるアセトアミド誘導体をアルカリ性加水分解する。このようにして得ら
れた式(VIII)
【化１０】 で表される酢酸誘導体を、アミド化によって、式(Ｉ)で表される所望の化合物に
転化する。アミド化反応は、２つの方法で行われる。これら方法の一方によれば
、式(VIII)で表される化合物を、塩化チオニルと反応させ、このようにして得ら
れた式(IX)
【化１１】 で表される酸塩化物を、ジメチルアミンと反応させる。ヨーロッパ特許第50,563
号では、この方法については例示されていない。この方法を実施する際、式(VII
I)で表される化合物及び塩化チオニルの反応生成物は黒色のタールであり、該物
質は処理され得ないとの知見を得た。このように、上記方法は、工業的規模での
製造には適していない。
【０００５】 他方の方法によれば、式(VIII)で表される酢酸誘導体を、ジメチルアミンの存
在下で、カルボニル-ジイミダゾールと反応させ、これにより、式(Ｘ)
【化１２】 で表される化合物を経由して、式(Ｉ)で表される所望の化合物が得られる。この
方法の欠点は、カルボニル-イミダソールが、非常に高価な、有毒性、アレルゲ
ン性及び吸湿性の化合物であり、工業的規模での製造では、取り扱いが極めて困
難であるとの事実にある。他の欠点は、式(Ｉ)で表される所望の化合物が、カル
ボニル-ジイミダゾールの分解生成物によって汚染されていることである。この
ように、薬局方の非常に過酷な要件を満足するゾルピデムは、複雑な精製法を使
用する場合にのみ得られる。
【０００６】 ヨーロッパ特許第251,589号の目的は、上記方法の欠点を排除することにある
。原料物質として、式(III)で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イ
ミダゾ[１,２-a]ピリジンを使用し、この化合物を、式(XI)
【化１３】 で表されるN,N-ジメチル-２,２-ジメトキシ-アセトアミドと反応させる。式(XII
)
【化１４】 で表されるα-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド誘導体を塩化チオニルと
反応させ、その後、式(XIII)
【化１５】 で表されるα-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミド誘導体から、ナトリウムボロ
ヒドリッドでの還元により、塩素を除去して、式(Ｉ)で表される所望の化合物を
得る。この方法の欠点は、式(XI)で表されるN,N-ジメチル-２,２-ジメトキシ-ア
セトアミドが、工業的スケールでは入手できず、特殊な装置を使用することによ
ってのみ調製されることにある。さらに、式(XI)で表される化合物は、極微量の
水及び酸に対しても敏感である。式(XI)で表される化合物の現在の入手可能性及
び水-及び酸-感受性が、工業的規模での製造用として、該製法を利用することを
困難なものとしている。
【０００７】 本発明の目的は、公知の方法の欠点を排除し、工業的規模でも実施可能な高純
度ゾルピデムの簡単な製法を提供することにある。
【０００８】 この目的は、本発明の方法によって達成される。
【０００９】 本発明の１態様によれば、式(Ｉ)で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニ
ル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学
上許容される酸付加塩を製造する方法において、極性のプロトン性又は非プロト
ン性溶媒中、一般式(II)
【化１６】 （式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又はフェニル-Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である）
で表されるエステルを、ジメチルアミンと反応させ、必要であれば、このように
して得られた式(Ｉ)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加塩に転化させ
ることを特徴とする６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピ
リジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の
製法が提供される。
【００１０】 本発明は、式(Ｉ)で表される化合物が、従来技術には全く開示されていない新
規な一般式(II)で表される化合物から、工業的規模でも実施可能な方法により、
汚染物フリーの純粋な形で調製されるとの知見に基づくものである。
【００１１】 用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル基」は、炭素原子１〜４個を含有する直鎖状又は分枝
状アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチ
ル、第２級ブチル、第３級ブチル基）を意味する。用語「フェニル-Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル基」は、１又は２個のフェニル基によって置換された上記の如く定義され
る低級アルキル基（例えば、ベンジル、β-フェニル-エチル、β,β-ジフェニル
-エチル基等）を意味する。
【００１２】 本発明の方法の実施に好適な形態によれば、一般式(II)（ここで、Ｒは、メチ
ル、エチル、イソプロピル又はベンジル基である）で表される化合物を、原料物
質として使用する。
【００１３】 反応は、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中で行われる。極性のプロト
ン性溶媒としては、好ましくは低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノ
ール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール又はｎ-ブタノール）が使用される。
非プロトン性溶媒としては、好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸ジアミドが使用される。反応
媒体としてのメタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル中
で操作することが好ましい。
【００１４】 反応は、５〜５０℃、好ましくは室温において行われる。
【００１５】 好ましくは、反応媒体として使用されるの溶媒に、ジメチルアミン反応体を吸
収させ、このようにして得られた溶液に、一般式(II)で表されるエステルを添加
することによって行われる。
【００１６】 非常に簡単な方法によって、反応混合物を処理できる。式(Ｉ)で表される所望
の化合物は、結晶の形で、溶液から沈殿し、濾過又は遠心分離によって、容易に
単離される。
【００１７】 本発明の方法の実施の特に好適な形態によれば、次のように実施される： 式(Ｉ)で表される化合物を濾過した後、母液中にガス状のジメチルアミンを吸
収させ、このようにして、母液中に存在する式(II)で表される未反応の化合物を
、式(Ｉ)で表される所望の化合物に転化させる。ジメチルアミンガスは、低温で
、好ましくは−１０〜＋１０℃の温度で吸収される。このようにして二次生成物
として得られる化合物の純度は、一次生成物の純度と同一である。
【００１８】 このようにして得られた式(Ｉ)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加
塩に転化できる。塩の生成に関して、薬学上許容される無機酸（例えば、塩化水
素、臭化水素、硝酸、リン酸、硫酸等）及び有機酸（例えば、酒石酸、コハク酸
、マレイン酸、フマル酸、乳酸、ｐ-トルエン-スルホン酸等）が使用される。塩
の生成は、それ自体公知の様式、例えば、式(Ｉ)で表される化合物及び有機溶媒
でなる溶液に、適当な酸の有機溶媒溶液を添加することによって行われる。式(
Ｉ)で表される化合物の酒石酸塩を調製することが好ましい。
【００１９】 本発明の方法は、次の利点を有する： −方法が、簡単かつ好適に実施される； −高価かつ特殊な装置を必要としない； −取り扱いが困難である及び／又は有毒性である原料物質及び反応体の使用を
排除できる； −反応生成物及び母液が、環境に対して有害ではない； −熱エネルギーを必要としない； −式(Ｉ)で表される所望の化合物が、純粋な形で、容易に単離される。
【００２０】 一般式(II)で表される原料物質の大部分は新規である。J. Med. Chem., 40, 3
109(1997)には、一般式(II)において、Ｒがエチル基である化合物の調製法が開
示されている。この方法によれば、２-アミノ-５-メチル-ピリジンを、対応する
ブロモ-ケト-エステルとの縮合環化に供する。エチル-[６-メチル-２-(４-メチ
ル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテートが、収率１０％
にて、オイルの形で得られる。同定に適する化合物の物理−化学データは開示さ
れていない。一方、本発明により調製される、一般式(II)において、Ｒがエチル
基である化合物は、結晶性である（実施例４参照）。
【００２１】 一般式(II)で表される下記の化合物は、本発明の製法において、好適に使用さ
れる： メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３
-イル]-アセテート； エチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３
-イル]-アセテート； イソプロピル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリ
ジン-３-イル]-アセテート；及び ベンジル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-
３-イル]-アセテート。
【００２２】 一般式(II)で表される化合物は、それ自体公知の方法で調製される。
【００２３】 １方法によれば、式(VIII)で表される酢酸誘導体を、一般式(XIV) ＲＯＨ （式中、Ｒは上記のとおりである）で表されるアルコールにてエステル化する。
【００２４】 反応は、好ましくは、一般式(XIV)で表されるアルコールを過剰量で使用して
行われ、これによって、該アルコールは、反応体及び溶媒の両方として作用する
。反応は、酸性触媒、好ましくは、塩酸、濃硫酸又はｐ-トルエンスルホン酸の
存在下で行われる。反応は、２０℃〜反応混合物の沸点の温度で行われる；好ま
しくは、沸点で操作する。反応媒体として、水と非混和性の芳香族又は塩素化炭
化水素（例えば、トルエン又はクロロホルム）も使用できる。この場合、反応で
生成される水を、共沸蒸留によって、溶媒と共に除去する。反応は、酸性触媒の
存在下で行われる。
【００２５】 一般式(II)で表される化合物は、公知の様式で、反応混合物から単離される。
特定の場合には、触媒を使用して生成された一般式(II)で表される化合物又はそ
の塩を、反応混合物から沈殿させる。固体物質を濾過し、水性媒体中において、
アルカリ炭酸水素塩又はアルカリ炭酸塩にて塩基に転化させる。一般に、結晶の
形で溶液から沈殿する塩基を濾過し、洗浄し、必要であれば、再結晶する。溶液
中に残留する塩基を、水と非混和性の有機溶媒にて抽出し、抽出物から、蒸発及
び結晶化によって単離する。触媒を除去するため、反応混合物を、水と非混和性
の溶媒と、氷で冷却した水との間における分配に供し、相を分離し、乾燥し、有
機相を蒸発し、最後に、再結晶又はクロマトグラフィーにより生成物を精製する
ことによって、処理を行うことができる。反応において生成された水を共沸蒸留
によって除去する場合には、反応混合物を、氷で冷却した水にて分解し、相を分
離し、上述の如く処理する。
【００２６】 一般式(II)で表される化合物は、式(VIII)で表される酢酸誘導体をアルカリ塩
に転化し、このようにして得られたアルカリ塩を、一般式(XV) ＲＸ （式中、Ｒは上記のとおりであり、Ｘはハロゲンである）で表されるハロゲン化
物にてアルキル化することによっても調製される。
【００２７】 塩の形成は、アルカリ水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウ
ム）、アルカリアミド（例えば、ナトリウムアミド又はカリウムアミド）又はア
ルカリ水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を使用して行
われる。好ましくは、アルカリ水酸化物を使用し、水性、水性−アルコール又は
アルコール媒体中で実施する。特に、式(VIII)で表される酢酸誘導体を、アルカ
リ水酸化物の水性、水性−アルコール又はアルコール溶液に溶解させ、このよう
にして得られた溶液を、「その場で」、すなわち、式(VIII)で表される化合物の
アルカリ塩を単離することなく、一般式(XV)で表されるハロゲン化物と反応させ
ることによって実施することが好ましい。反応は、−２０〜溶媒の沸点の温度、
好ましくは沸点において行われる。水性−アルコール又はアルコール媒体は、Ｃ 1〜4 アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール等）を使用することにより調製される。
【００２８】 反応混合物は、常法に従って処理される。好ましくは、反応混合物を、有機溶
媒（有利には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム
）にて抽出し、ついで、洗浄し、抽出物を蒸発させることによって処理できる。
【００２９】 式(VIII)で表される酢酸誘導体は公知の化合物であり、ヨーロッパ特許第50,5
63号に開示されているように調製される。
【００３０】 一般式(XIV)及び(XV)で表される化合物は市販製品である。
【００３１】 本発明の更なる詳細は、下記の実施例において理解されるが、本発明の保護の
範囲は、これら実施例に限定されない。
【００３２】
【実施例１】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３ -イル]-アセテート {６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-
酢酸２８ｇ（0.10モル）及びメタノール200mlでなる懸濁液に、濃硫酸６.９ml（
12.8ｇ、0.13モル）を、滴状で添加した。反応混合物を、３時間加熱、沸騰させ
、その後、初めに室温に、ついで、外部から冷却して５〜１０℃に冷却し、この
温度で１時間攪拌した。沈殿した結晶性生成物（題記化合物の硫酸塩）を濾過し
、メタノールで洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた生成物を、水500m
lに懸濁させ、激しく攪拌しながら、１０％炭酸ナトリウム溶液を添加すること
によって、ｐＨを８に調節した。沈殿した生成物を濾過し、各回７０mlずつの水
で２回洗浄した。このようにして、メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル
)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテート27.4ｇが白色の結晶として
得られた。
【００３３】 収率：93.3％ 融点：133〜136℃ 元素分析（式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ2（294.36）に基づく）： 理論値： Ｃ 73.45％，Ｈ 6.16％，Ｎ 9.52％ 実測値： Ｃ 73.58％，Ｈ 6.14％，Ｎ 9.62％ ＩＲ（KBr）：2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391, 1332, 1308, 127
3, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553,
514, 417 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.84(1H, s, H-5); 7.69(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.56(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.06(1H,
dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.02(2H, s, CH2); 3.76(3H, s, CH3); 2.40(3H, s,
CH3-4'); 2.35(3H, s, CH3-6) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 169.9(C=O); 144.3(C-8a); 143.9(C-2); 137
.5(C-4'); 131.2(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.2(C-2',6'); 127.5(C-7); 122.0
(C-5); 121.1(C-6); 116.7(C-8); 112.1(C-3); 52.4(COOCH 3); 30.5(CH2); 21.2
(CH3-4'); 18.3(CH3-6)
【００３４】
【実施例２】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３ -イル]-アセテート 実施例１に記載の如く操作を行った。ただし、濃硫酸の代わりに、２０％塩化
水素含有メタノール１０mlを使用し、反応混合物を８時間加熱、沸騰させた。メ
タノールを除去し、残渣に水200mlを添加し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液を
添加することによってｐＨを７に調節した。混合物を各回５０mlずつのクロロホ
ルムにて３回抽出した。合わせた有機相を水５０mlにて洗浄し、無水の硫酸ナト
リウムにて乾燥させ、蒸発させた。結晶性残渣をアセトニトリルから再結晶した
。このようにして、メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,
２-a]ピリジン-３-イル]-アセテート21.0ｇが得られた（収率71.5％）。生成物
は、全ての点において、実施例１で調製された化合物と同一であった。
【００３５】
【実施例３】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３ -イル]-アセテート 実施例２に記載の如く操作を行った。ただし、塩化水素含有メタノールの代わ
りに、ｐ-トルエン-スルホン酸触媒５.０ｇを使用し、反応混合物を６時間加熱
、沸騰させた。結晶性生成物をアセトニトリルから再結晶した。このようにして
、メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３
-イル]-アセテート22.2ｇが得られた（収率75.6％）。生成物は、全ての点にお
いて、実施例１で調製された化合物と同一であった。
【００３６】
【実施例４】 エチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３ -イル]-アセテート 実施例１に記載の如く操作を行った。ただし、メタノールの代わりに、エタノ
ールを使用した。このようにして、エチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル
)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテート24.0ｇが得られた。
【００３７】 収率：78.3％ 融点：101〜103℃ 元素分析（式Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ2（308.43）に基づく）： 理論値： Ｃ 74.00％，Ｈ 6.54％，Ｎ 9.08％ 実測値： Ｃ 74.17％，Ｈ 6.58％，Ｎ 8.97％ ＩＲ（KBr）：2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, 1345, 1326, 1307, 127
2, 1225, 1185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515
1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.88(1H, s, H-5); 7.73(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.57(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.07(1H,
dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.00(2H, s, CH2); 4.22(2H, q, J7.2Hz, COOCH 2CH3 ); 2.40(3H, s, CH3-4'); 2.36(3H, s, CH3-6); 1.28(3H, t, J7.2Hz, COOCH2 CH 3 ) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 169.4(C=O); 144.1(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.0(C-1'); 129.3(C-3',5'); 128.3(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.0
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.3(C-3); 61.5(COOCH 2CH3); 30.8(CH2); 2
1.2(CH3-4'); 18.4(CH3-6); 14.00(COOCH2 CH 3)
【００３８】
【実施例５】 イソプロピル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリ
ジン-３-イル]-アセテート 実施例１に記載の如く操作を行った。ただし、メタノールの代わりに、イソプ
ロパノールを使用した。このようにして、イソプロピル-[６-メチル-２-(４-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテート24.7ｇが得ら
れた。
【００３９】 収率：76.7％ 融点：104〜105.5℃ 元素分析（式Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ2（322.41）に基づく）： 理論値： Ｃ 74.51％，Ｈ 6.88％，Ｎ 8.69％ 実測値： Ｃ 74.57％，Ｈ 6.92％，Ｎ 8.61％ ＩＲ（KBr）：2980, 2925, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 1420, 1390, 137
6, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 79
6, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.91(1H, s, H-5); 7.74(2H, d, J8.0Hz, H-2
',6'); 7.57(1H, d, J9.0Hz, H-8); 7.28(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7.07(1H,
dd, J9.0Hz, H-7); 5.08(1H, h, J6.2Hz, COOCH(CH3)2); 3.97(2H, s, CH2); 2.
40(3H, s, CH3-4'); 2.36(3H, s, CH3-6); 1.26(6H, d, J6.2Hz, COOCH(CH 3)2)
13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 169.0(C=O); 144.2(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.1(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.3(C-2',6'); 127.5(C-7); 121.9
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.5(C-3); 69.2(COOCH(CH3)2); 31.1(CH2);
21.7(COOCH(CH 3)2); 21.2(CH3-4'); 18.3(CH3-6)
【００４０】
【実施例６】 ベンジル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン- ３-イル]-アセテート 水酸化ナトリウム１ｇ（0.025モル）及び水４０mlでなる溶液に、{６-メチル-
２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-酢酸５.６ｇ（
0.02モル）を添加し、その後、臭化ベンジル２.５ml（３.６ｇ、0.021モル）を
滴状で添加した。反応混合物を、１時間半加熱、沸騰させ、ついで、室温に冷却
し、各回５０mlずつのジクロロメタンにて２回抽出した。有機相を、１０％水酸
化ナトリウム溶液３０ml及び水５０mlにて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。油状残渣を石油エーテルにて磨砕した。結晶性生
成物を濾過し、石油エーテルにて洗浄した。このようにして、ベンジル-[６-メ
チル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテー
ト５.３ｇが得られた。
【００４１】 収率：71.0％ 融点：106〜107℃ 元素分析（式Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2（370.45）に基づく）： 理論値： Ｃ 77.81％，Ｈ 5.99％，Ｎ 7.56％ 実測値： Ｃ 77.74％，Ｈ 6.03％，Ｎ 7.59％ ＩＲ（KBr）：3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, 1409, 1378, 1346, 131
9, 1304, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 8
12, 740, 694, 581, 504 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.79(1H, s, H-5); 7.69(2H, d, J7.8Hz, H-2
',6'); 7.55(1H, d, J9.1Hz, H-8); 〜7.3(5H, m, ArH); 7.22(2H, d, J7.8Hz,
H-3',5'); 7.04(1H, dd, J9.1Hz, H-7); 5.18(2H, s, PhCH2); 4.04(2H, s, CH2 ); 2.39(3H, s, CH3-4'); 2.28(3H, s, CH3-6) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 169.3(C=O); 144.3(C-8a); 143.8(C-2); 137
.5(C-4'); 131.0(C-1'); 129.2(C-3',5'); 128.2(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.0
(C-5); 121.3(C-6); 116.6(C-8); 112.1(C-3); 67.2(PhCH2); 30.8(CH2); 21.2(
CH3-4'); 18.3(CH3-6)
【００４２】
【実施例７】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３ -イル]-アセテート {６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-
酢酸２８ｇ（0.10モル）、トルエン200ml及びメタノール１０mlでなる懸濁液に
、濃硫酸１.６ml（２.９ｇ、0.03モル）を、撹拌下、滴状で添加した。水を除去
しながら、反応混合物を、４時間還流し、室温に冷却し、その後、水100mlを添
加し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨを７に調節
した。相を分離し、水相をトルエン５０mlにて抽出した。合わせた有機相を、水
５０mlにて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
残渣をアセトニトリルから再結晶させた。このようにして、メチル-[６-メチル-
２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテート24.
1ｇが得られた。生成物は、全ての点において、実施例１で調製された化合物と
同一であった。
【００４３】
【実施例８】 メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３ -イル]-アセテート 実施例７に記載の如く操作を行った。ただし、濃硫酸の代わりに、濃塩酸５ml
を使用し、反応混合物を５時間還流した。このようにして、メチル-[６-メチル-
２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテート21.
5ｇが得られた。生成物は、全ての点において、実施例１で調製された化合物と
同一であった。
【００４４】
【実施例９】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジ メチル-アセトアミド) ガス状ジメチルアミン30.7ｇ（0.68モル）を、−５〜０℃の温度において、無
水のメタノール４５mlに吸収させ、その後、メチル-[６-メチル-２-(４-メチル-
フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテート２５ｇ（0.085モル
）を添加した。反応混合物を、室温において、７日間攪拌した。沈殿した結晶性
生成物を濾過し、アセトニトリルから再結晶させた。このようにして、６-メチ
ル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジメチル-ア
セトアミド)24.1ｇが得られた。
【００４５】 収率：92.2％ 融点：194〜196℃ 純度（HPLCにて測定）：99.8％より大 元素分析（式Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ（307.40）に基づく）： 理論値： Ｃ 74.24％，Ｈ 6.89％，Ｎ 13.67％ 実測値： Ｃ 73.78％，Ｈ 6.85％，Ｎ 13.73％ ＩＲ（KBr）：2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345, 1265, 1219, 118
9, 1139, 1061, 824, 795, 728, 605, 518 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 7.96(1H, d, J0.6Hz, H-5); 7.55(2H, d, J8.
0Hz, H-2',6'); 7.52(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.25(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7
.03(1H, dd, J1.5及び9.2Hz, H-7); 4.05(2H, s, CH2); 2.93(3H, s, NCH3); 2.
87(3H, s, NCH3); 2.39(3H, s, CH3-4'); 2.32(3H, s, CH3-6) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 168.2(C=O); 143.9(C-8a); 143.5(C-2); 137
.4(C-4'); 131.5(C-1'); 129.3(C-3',5'); 128.4(C-2',6'); 127.6(C-7); 122.2
(C-5); 121.8(C-6); 116.7(C-8); 113.6(C-3); 37.4(NCH3); 35.8(NCH3); 30.2(
CH2); 21.2(CH3-4'); 18.4(CH3-6)
【００４６】 実施例９に従って得られた生成物の母液に、−５〜０℃の温度において、ガス
状のジメチルアミン５.０ｇ（0.11モル）を吸収させた。反応混合物を２日間攪
拌した。このようにして、さらに題記化合物１.７ｇが得られた（収率６.５％）
。この生成物の純度は、主生成物のものと同一であった。
【００４７】
【実施例１０】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジ メチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、反応を、閉鎖系装置において、
４０℃で２日間実施した。このようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニル
)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)24.5ｇが得られ
た（収率93.8％）。生成物は、全ての点において、実施例９で調製された化合物
と同一であった。
【００４８】
【実施例１１】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジ メチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、反応混合物を、５℃において１
０日間攪拌した。得られた結晶性物質を、アセトニトリルから再結晶させた。こ
のようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジ
ン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)16.1ｇが得られた（収率61.7％）。生成物
は、全ての点において、実施例９で調製された化合物と同一であった。
【００４９】
【実施例１２】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジ メチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、メチル-[６-メチル-２-(４-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテートの代わりに、
エチル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-
イル]-アセテート26.2ｇ（0.085モル）を使用し、メタノールの代わりに、無水
のエタノールを使用した。このようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニル
)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)20.7ｇが得られ
た（収率79.3％）。生成物は、全ての点において、実施例９で調製された化合物
と同一であった。
【００５０】
【実施例１３】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジ メチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、メチル-[６-メチル-２-(４-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテートの代わりに、
イソプロピル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジ
ン-３-イル]-アセテート26.6ｇ（0.085モル）を使用し、メタノールの代わりに
、無水のイソプロパノールを使用した。室温の代わりに、５０℃において、反応
混合物を４８時間攪拌した。このようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニ
ル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)13.6ｇが得ら
れた（収率51.2％）。生成物は、全ての点において、実施例９で調製された化合
物と同一であった。
【００５１】
【実施例１４】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジ メチル-アセトアミド) 実施例９に記載の如く操作を行った。ただし、メチル-[６-メチル-２-(４-メ
チル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル]-アセテートの代わりに、
ベンジル-[６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３
-イル]-アセテート31.5ｇ（0.085モル）を使用し、メタノールの代わりに、無水
のアセトニトリルを使用した。このようにして、６-メチル-２-(４-メチル-フェ
ニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)18.1ｇが得
られた（収率69.5％）。生成物は、全ての点において、実施例９で調製された化
合物と同一であった。
【００５２】
【実施例１５】 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジ メチル-アセトアミド)-ヘミ酒石酸塩 ６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(N,N-ジ
メチル-アセトアミド)１０ｇ（0.033モル）を、無水のメタノール４０mlに溶解
し、その後、Ｌ-(＋)-酒石酸2.44ｇ及びメタノール１０mlでなる溶液を、撹拌下
で添加した。反応混合物を、室温において、１時間攪拌した。沈殿した結晶性物
質を、冷蔵庫内で一夜冷却し、濾過し、少量のエタノールで洗浄した。このよう
にして、６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-(
N,N-ジメチル-アセトアミド)-ヘミ酒石酸塩11.3ｇが、白色結晶の形で得られた
。
【００５３】 収率：92.7％ 融点：195〜197℃ HPLCによれば、生成物の純度は、99.8％より大であり、総不純物含量は０.２
％以下であった。生成物は、European Pharmacopoeia-Supplement 1998, 525の
要件に充分に合致するものである。 元素分析（式Ｃ42Ｈ48Ｎ6Ｏ8（764.9）に基づく）： 理論値： Ｃ 65.95％，Ｈ 6.33％，Ｎ 10.99％ 実測値： Ｃ 65.71％，Ｈ 6.23％，Ｎ 10.82％ ＩＲ（KBr）：3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 107
2, 918, 854, 797, 683, 599, 513 1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 8.04(1H, d, J0.6Hz, H-5); 7.52(2H, d, J8.
0Hz, H-2',6'); 7.51(1H, d, J9.2Hz, H-8); 7.25(2H, d, J8.0Hz, H-3',5'); 7
.12(1H, dd, J1.6及び9.2Hz, H-7); 4.31(1H, s); 4.12(2H, s, CH2); 3.13(3H,
s, NCH3); 2.90(3H, s, NCH3); 2.34(3H, s, CH3-4'); 2.30(3H, s, CH3-6) 13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3）：δ, ppm 173.4(COOH); 168.2(C=O); 142.9(C-8a); 14
2.5(C-2); 136.7(C-4'); 132.0(C-1'); 129.3(C-3',5'); 127.8(C-2',6'); 127.
3(C-7); 122.6(C-5); 120.9(C-6); 115.9(C-8); 115.4(C-3); 72.3(CH); 37.1(N
CH3); 35.5(NCH3); 29.1(CH2); 21.0(CH3-4'); 18.0(CH3-6)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヂューラ シミグ ハンガリー国 ハー−1126 ブダペスト ホローシー シモン ウッツァ 25 (72)発明者 ペーター テンペ ハンガリー国 ハー−1116 ブダペスト サローキ ウッツァ 29 (72)発明者 ヴァレリア ホフマンネー フェケテ ハンガリー国 ハー−1107 ブダペスト ケークヴィラーグ ウッツァ ８ (72)発明者 エンドレ リーヴォー ハンガリー国 ハー−1062 ブダペスト バジャ ウッツァ 55 (72)発明者 ラースロー コンツ ハンガリー国 ハー−2146 モヂョロード ゼーレ ウッツァ １ア (72)発明者 ヂョルヂィー ヴェレツケイネー ドナー ト ハンガリー国 ハー−1036 ブダペスト ラーヨシュ ウッツァ 49ベー (72)発明者 カールマーン ナヂィ ハンガリー国 ハー−1025 ブダペスト ツリシュタ ウッツァ ２アー Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH02 JJ01 KK04 LL01 PP03 QQ05

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 で表される６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
    ３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩を製造する
    方法において、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中、一般式(II) 【化２】 （式中、Ｒは、低級アルキル基又はフェニル-低級アルキル基である）で表され
    るエステルを、ジメチルアミンと反応させ、必要であれば、このようにして得ら
    れた式(Ｉ)で表される化合物を、薬学上許容される酸付加塩に転化させることを
    特徴とする６-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-イミダゾ[１,２-a]ピリミジン-
    ３-(N,N-ジメチル-アセトアミド)及びその薬学上許容される酸付加塩の製法。
  2. 【請求項２】 原料物質として、一般式(II)（ここで、Ｒが、メチル、エチ
    ル、イソプロピル又はベンジル基である）で表される化合物を使用する請求項１
    記載の製法。
  3. 【請求項３】 反応を５〜５０℃で行う請求項１又は２記載の製法。
  4. 【請求項４】 反応を、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はア
    セトニトリル中で行う請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
  5. 【請求項５】 反応混合物から式(Ｉ)で表される化合物を単離し、母液にジ
    メチルアミンを添加し、このようにして得られた式(Ｉ)で表される化合物を、母
    液から回収する請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
  6. 【請求項６】 一般式(II)（式中、Ｒは、低級アルキル基（エチル基を除く
    ）、又はフェニル-低級アルキル基である）で表されるエステル。
  7. 【請求項７】 一般式(II)（式中、Ｒは、低級アルキル基又はフェニル-低
    級アルキル基である）で表される結晶性エステル。
  8. 【請求項８】 Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジル基である
    請求項６又は７記載の一般式(II)で表されるエステル。
  9. 【請求項９】 一般式(II)（式中、Ｒは、低級アルキル基又はフェニル-低
    級アルキル基である）で表されるエステルを製造する方法において、式(VIII) 【化３】 で表される酢酸誘導体をエステル化することを特徴とする一般式(II)で表される
    エステルの製法。
  10. 【請求項１０】 式(VIII)で表される化合物を、一般式(XIV) ＲＯＨ （式中、Ｒは、請求項９において定義したとおりである）で表されるアルコール
    にてエステル化する請求項９記載の製法。
  11. 【請求項１１】 反応を、酸性触媒の存在下で行う請求項１０記載の製法。
  12. 【請求項１２】 酸性触媒として、塩化水素、濃硫酸又はｐ-トルエンスル
    ホン酸を使用する請求項１１記載の製法。
  13. 【請求項１３】 式(VIII)で表される酸をアルカリ塩に転化し、前記アルカ
    リ塩を、一般式(XV) ＲＸ （式中、Ｒは請求項９において定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである）で
    表されるハロゲン化物にてアルキル化する請求項９記載の製法。
  14. 【請求項１４】 水溶液、水性−アルコール溶液又はアルコール溶液中、対
    応するアルカリ水酸化物にてアルカリ塩を生成する請求項１３記載の製法。
  15. 【請求項１５】 一般式(XV)（ここで、Ｘは塩素又は臭素である）で表され
    る化合物を使用する請求項１３又は１４記載の製法。
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