CN1413212A - 制备6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1,2－a]嘧啶－3－(N,N－二甲基－乙酰胺)和中间体的方法 - Google Patents
制备6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1,2－a]嘧啶－3－(N,N－二甲基－乙酰胺)和中间体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备式I的6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1，2－a1嘧啶－3－(N，N－二甲基－乙酰胺)及其可药用的酸加成盐的新的和改进的方法，其包括在极性质子或非质子溶剂中将通式II的酯(其中R是低级烷基或苯基低级烷基)与二甲胺反应，如果需要，将所得的式I化合物转化为可药用的酸加成盐。式I的化合物是用于治疗的已知有价值的镇静剂，本发明还涉及在所述方法中有用的通式II的新中间体(其中R是低级烷基或苯基低级烷基)。
Description
发明技术领域
本发明涉及制备式I的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)及其可药用的酸加成盐的新的和改进的方法；涉及在上述方法中有用的新的中间体和制备所述中间体的方法。
式I的化合物是市场上一种极好的镇静剂，INN(国际无产权名称)名为唑吡坦(Zolpidem)。
背景技术
现有技术中已公开了两种制备式I化合物的方法：
根据EP50,563描述的方法，已知的式III的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶通过Mannich反应转化为式IV的3-(N，N-二甲基氨甲基)-6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶。
用甲基碘将该化合物季铵化得到式V的三甲基铵衍生物，
然后将其与碱金属氰化物反应，生成式VI的乙腈衍生物，
将其通过酸水解作用生成式VII的乙酰胺衍生物，
再将其通过碱水解作用生成式VIII的乙酸衍生物，
该物质可以通过酰胺化作用转化为所需的式I化合物。酰胺化反应可以通过两条途径进行：按照方法之一，式VIII化合物与亚硫酰氯反应生成式IX的酰基氯衍生物，
再将其与二甲胺反应。在EP 50,563中这个方法没有得到实施例说明，我们在试行该方法过程中发现式VIII化合物与亚硫酰氯的反应产物是无法处理的黑焦油，因此上述方法不适合工业化规模生产。
根据另一个方法，式VIII的乙酸衍生物在二甲胺的存在下与碳酰二咪唑反应，从而通过式X化合物得到式I化合物。
该方法的缺点在于碳酰二咪唑是一种非常昂贵的、有毒的、引起过敏的和吸湿性的化合物，因此用于工业化规模生产非常困难。另一个缺陷就是通过此方法得到的所需的式I化合物被碳酰二咪唑的分解产物污染。因此，只能在复杂的纯化方法的帮助下才能得到符合药典的严格要求的唑吡坦(zolpidem)。
EP 251,589的目的是消除上述方法中的缺陷。用式III化合物6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶为原材料，与式XI的N，N-二甲基-2，2-二甲氧基-乙酰胺反应
将式XII的α-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺衍生物
与亚硫酰氯反应，然后通过硼氢化钠的还原作用从式XIII的α-氯-N，N-二甲基-乙酰胺衍生物上将氯去除，得到所需的式I化合物。
该方法的缺陷是式XI化合物N，N-二甲基-2，2-二甲氧基-乙酰胺只能在特殊设备辅助下才能制备，无法以工业化规模生产，而且式XI的化合物对痕量的水和酸敏感。式XI化合物的难以得到及其对水和酸的敏感性使得该方法很难用于工业化规模生产。
发明概述
本发明的目的在于消除已知制备方法中的缺点，提供一个制备高纯度唑吡坦的简单方法，也适用于工业化规模生产。
本发明的方法达到了上述目的。
根据本发明的一个方面，提供了制备式I的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)及其可药用酸加成盐的方法，
其包括将通式II的酯
(其中R是低级烷基或苯基低级烷基)在极性质子或非质子溶剂中与二甲胺反应，如果需要，还可以把所得的式I化合物转化成可药用酸加成盐。
根据本发明的另一个方面，提供了通式II的新的酯(其中R是除乙基外的低级烷基或苯基低级烷基)及其可药用酸加成盐。
根据本发明的另一个方面，提供了通式II的结晶化合物及其可药用酸加成盐(其中R代表低级烷基或苯基低级烷基)。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备通式II的酯的方法(其中R是低级烷基或苯基低级烷基)，其包括将式VIII的乙酸衍生物酯化。
发明详述
本发明基于这样一种认识：纯净、无污染的式I化合物可以用现有技术从未描述过的通式II的新化合物通过适于工业化规模生产的方法来制备。
术语“低级烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基基团(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。术语“苯基低级烷基”指被一个或两个苯基基团(如苄基、β-苯乙基，β，β-二苯乙基等)取代的如上定义的低级烷基。
根据本发明的方法的优选实现形式，用通式II的化合物作为原材料，其中R是甲基、乙基、异丙基或苄基。
该反应可以在极性质子或非质子溶剂中进行。极性质子溶剂优选使用低级链烷醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇)。非质子溶剂优选使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酸二胺。优选使用甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈作为反应介质。
反应可在5-50℃进行，优选在室温下进行。
可以优选先将反应物二甲基胺吸收于用作为反应介质的溶剂中，然后再向所得溶液中加入通式II的酯。
可用十分简单的方法处理反应混合物。所需的式I化合物以结晶形式从溶液中沉淀，并易于通过过滤或离心方法分离。
根据本发明的方法的特别优选的实现形式，反应可如下进行：
将式I化合物过滤后，用母碱液吸收气态二甲胺，使得母碱液中未反应的式II化合物转化为所需的式I化合物。二甲胺气体在低温下被吸收，优选在-10℃和+10℃之间。第二次收获的式I化合物的纯度和第一次收获产物的一样。
所得式I化合物可以转化为可药用的酸加成盐。对于盐的形成，可以使用可药用的无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸和硫酸等)和有机酸(如酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、乳酸、对甲苯磺酸等)。盐的形成按本身已知的方法进行，如将用有机溶剂配制的相应酸溶液加入到式I化合物和有机溶剂的溶液中。优选制备式I化合物的酒石酸盐。
本发明的方法有以下优点：
——该方法可以简单并优选地进行；
——不需要昂贵或特殊的设备；
——不使用难以操作和/或有毒的原材料和反应物；
——反应产物和母碱液对环境无害；
——不需要热能；
——易于分离纯的所需式I化合物。
绝大多数的通式II的原材料都是新的。在医学化学杂志(J.Med.Chem.)40，3109(1997)中公开了一种制备通式II化合物的一般方法，其中R为乙基。根据该方法，将2-氨基-5-甲基-吡啶与相应的溴酮酯环化缩合，生成油状的乙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，收率为10％。文中没有公开适于鉴定的化合物的物理-化学常数。另一方面，用本发明方法制备的通式II的化合物(其中R为乙基)是结晶物(参见实施例4)。
以下的通式II化合物可优选用于本发明的方法中：
甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯；
乙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯；
异丙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯；和
苄基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯。
通式II化合物可用本身已知的方法制备。
根据一种方法，用式XIV的醇酯化通式VIII的乙酸衍生物。
ROH XIV
(其中R定义同上)。
该反应可以优选通过使用过量的通式XIV的醇进行，此时醇既是反应物也是溶剂。该反应在酸性催化剂的存在下进行，优选盐酸、浓硫酸或对甲苯磺酸。该反应可以在20℃到反应混合物沸点之间的温度下进行；优选沸点。作为反应介质也可以用不可与水混溶的芳香烃或氯化烃(例如甲苯或氯仿)，在这种情况下，反应中形成的水可以和溶剂一起用共沸蒸馏的方法除去，该反应在酸性催化剂的存在下进行。
通式II的化合物按已知的方法从反应混合物中分离。在某些情况下，通式II化合物或其与催化剂形成的盐可以从反应混合物中沉淀出来。固态物质经过滤后，在含水介质中用碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐将之转化为碱。从溶液中以结晶形式沉淀下来的碱经过滤，洗涤，如果需要可以再结晶。残留在溶液中的碱，可以用不可与水混溶的有机溶剂萃取，再用蒸发或结晶方法从萃取物中分离。也可以将反应混合物在不可与水混溶的溶剂和冰冷的水之间分配以除去催化剂，分层，干燥并蒸发有机相，最后用再结晶或层析方法纯化产物。如果用共沸蒸馏的方法去除反应中形成的水，则用冰冷的水分解反应混合物，分层并按上述方法进行处理。
通式II化合物也可以通过将式VIII的乙酸衍生物转化为碱金属盐，再用通式XV的卤化物烷基化所得的碱金属盐来制备
RX XV
(其中R同前所述，X代表卤素)。
可以用碱金属氢化物(如氢化钠或氢化钾)，碱金属氨基化物(如氨基钠或氨基钾)或碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)形成碱金属盐。优选使用碱金属氢氧化物并在含水、含水醇或醇介质中反应。特别优选将式VIII的乙酸衍生物溶解在碱金属氢氧化物的含水、含水醇或醇溶液中，再在原位将所得溶液与通式XV的卤化物反应，即不分离式VIII化合物的碱金属盐。反应在-20℃到溶剂沸点之间的温度下进行，优选沸点。含水醇或醇介质可以用C1-4链烷醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)制备。
反应混合物可按常规方法处理，可以优选用有机溶剂(用卤化烃比较好，如二氯甲烷或氯仿)萃取反应混合物，然后洗涤和蒸发萃取物。
式VIII的乙酸衍生物是一种已知化合物，可以按EP 50,563中描述的方法制备。
通式XIV和XV的化合物是市售产品。
本发明的更多详细情况可以在下列实施例中找到，但保护范围并不限于所述实施例。
实施例1
甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸
酯
向28克(0.10摩尔)[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-乙酸和200ml甲醇的悬浮液中，滴加入6.9毫升(12.8克，0.13摩尔)浓硫酸。将反应混合物加热至沸3小时，在外部冷却下先冷却至室温，然后冷却至5-10℃，在此温度下搅拌1小时。沉淀的结晶产物(标题化合物的硫酸盐)经过滤，用甲醇洗涤并干燥。所得产物悬于500毫升水中，在充分搅拌下加入10％碳酸钠溶液将pH调至8。过滤沉淀产物，各用70毫升水洗涤两次。这样就得到27.4克白色晶形式的甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯。收率93.3％，mp.：133-136℃。
元素分析：基于分子式C18H18N2O2(294.36)。计算值：C73.45％，H6.16％，N9.52％实测值：C73.58％，H6.14％，N9.62％
IR(KBr)2950，1729，1538，1503，1437，1408，1391，1332，1308，1273，1229，1177，1133，1042，994，890，823，787，753，737，706，587，553，514，417.
1H-NMR(CDCl3)：δ，ppm 7.84(1H，s，H-5)；7.69(2H，d，J 8.0Hz，H-2′，6′)；7.56(1H，d，J 9.2Hz，H-8)；7.28(2H，d，J8.0Hz，H-3′，5′)；7.06(1H，dd，J 1.5 and 9.2Hz，H-7)；4.02(2H，s，CH2)；3.76(3H，s，CH3)；2.40(3H，s，CH3-4′)；2.35(3H，s，CH3-6).
13C-NMR(CDCl3)：δ，ppm 169.9(C＝O)；144.3(C-8a)；143.9(C-2)；137.5(C-4′)；131.2(C-1′)；129.2(C-3′，5′)；128.2(C-2′，6′)；127.5(C-7)；122.0(C-5)；121.1(C-6)；116.7(C-8)；112.1(C-3)；52.4(COOCH3)；30.5(CH2)；21.2(CH3-4′)；18.3(CH3-6).
实施例2
甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸
酯
方法同实施例1中所述，但用10毫升20％甲醇性氯化氢代替浓硫酸，同时将反应混合物加热至沸8小时。去除甲醇，向残余物中加入200毫升水，加入10％碳酸氢钠溶液调pH至7。混合物各用50毫升氯仿萃取3次，合并有机相用50毫升水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。结晶残余物从乙腈中再结晶。这样获得21.0克甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯。收率71.5％。产物和按照实施例1制备的化合物在各方面都相同。
实施例3
甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯
方法同实施例2中所述，但用5.0克对甲苯磺酸催化剂代替甲醇性氯化氢，同时将反应混合物加热至沸6小时。结晶产物从乙腈中再结晶。这样得到22.2克甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，收率75.6％。产物与按照实施例1制备的化合物在各个方面都相同。
实施例4
乙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯
方法同实施例1中所述，但用乙醇代替甲醇。这样得到24.0克乙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，收率78.3％。
Mp.：101-103℃。
元素分析：基于分子式C19H20N2O2(308.43)。计算值：C74.00％，H6.54％，N9.08％实测值：C74.17％，H6.58％，N8.97％
IR(KBr)2983，1725，1537，1503，1391，1367，1345，
1326，1307，1272，1225，1185，1143，1058，1021，875，824，
788，737，703，584，556，515.
1H-NMR(CDCl3)：δ，ppm 7.88(1H，s，H-5)；7.73(2H，d，
J 8.0Hz，H-2′，6′)；7.57(1H，d，J 9.2Hz，H-8)；7.28(2H，d，J
8.0Hz，H-3′，5′)；7.07(1H，dd，J 1.5 and 9.2Hz，H-7)；4.00(2H，
s，CH2)；4.22(2H，q，J 7.2Hz，COOCH2CH3)；2.40(3H，s，
CH3-4’)；2.36(3H，s，CH3-6)；1.28(3H，t，j7,2Hz，
COOCH2CH3).
13C-NMR(CDCl3)：δ，ppm 169，4(C＝O)；144.1(C-8a)；
143.8(C-2)；137.5(C-4′)；131.0(C-1′)；129.3(C-3′，5′)；128.3
(C-2′，6′)；127.6(C-7)；122.0(C-5)；121.3(C-6)；116.6(C-8)；
112.3(C-3)；61.5(COOCH2CH3)；30.8(CH2)；21.2(CH3-4′)；
18.4(CH3-6)；14.00(COOCH2CH3)
实施例5
异丙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸
酯
方法同实施例1中所述，但用异丙醇代替甲醇，这样得到24.7克异丙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，收率76.7％。
Mp.：104-105.5℃。
元素分析：基于分子式C20H22N2O2(322.41)。计算值：C74.51％，H6.88％，N8.69％实测值：C74.57％，H6.92％，N8.61％
IR(KBr)2980，2925，1730，1613，1536，1503，1460，
1420，1390，1376，1340，1320，1270，1228，1185，1108，1053，
973，945，901，843，817，796，757，740，726，704，625，590，
559，514.
1H-NMR(CDCl3)：δ，ppm 7：91(1H，s，H-5)；7.74(2H，d，
J 8.0Hz，H-2′，6′)；7.57(1H，d，J 9.0Hz，H-8)；7.28(2H，d，J
8.0Hz，H-3′，5′)；7.07(1H，dd，J 9.0Hz，H-7)；5.08(1H，h，J 6.2
Hz，COOCH(CH3)2)；3.97(2H，s，CH2)；2.40(3H，s，CH3-4′)；
2.36(3H，s，CH3-6)；1.26(6H，d，J 6.2Hz，COOCH(CH3)2)
13C-NMR(CDCl3)；δ，ppm 169.0(C＝O)；144.2(C-8a)；
143.8(C-2)；137.5(C4′)；131.1(C-1′)；129.2(C-3′，5′)；128.3
(C-2′，6′)；127.5(C-7)；121.9(C-5)；121.3(C-6)；116.6(C-8)；
112.5(C-3)；69.2(COOCH(CH3)2)；31.1(CH2)；21.7
COOCH(CH3)2)；21.2(CH3-4′)；18.3(CH3-6).
实施例6
苄基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯
向1克(0.025摩尔)氢氧化钠的40毫升水溶液中加入5.6克(0.02摩尔)[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-乙酸，再滴加入2.5毫升(3.6克，0.021摩尔)苄基溴。将反应混合物加热至沸1个半小时，然后冷却至室温，各用50毫升二氯甲烷萃取2次。有机相用30毫升10％氢氧化钠溶液和50毫升水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发。油状残留物用石油醚研制。结晶产物经过滤并用石油醚洗涤。这样得到5.3克苄基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，收率71.0％。
Mp.：106-107℃。
元素分析：基于分子式C24H22N2O2(370.45)。计算值：C77.81％，H5.99％，N7.56％实测值：C77.74％，H6.03％，N7.59％
IR(KBr)3032，2920，1719，1538，1501，1450，1409，
1378，1346，1319，1304，1266，1247，1180，1141，1122，1050，
1020，998，970，896，825，812，740，694，581，504.
1H-NMR(CDCl3)：δ，ppm 7.79(1H，s，H-5)；7.69(2H，d，
J 7.8Hz，H-2′，6′)；7.55(1H，d，J 9.1Hz，H-8)；～7.3(5H，m，
ArH)；7.22(2H，d，J 7.8Hz，H-3′，5′)；7.04(1H，dd，J 9,1Hz，H-
7)；5.18(2H，s，PhCH2)；4.04(2H，s，CH2)；2.39(3H，s，CH3-4′
)；2.28(3H，s，CH3-6).
13C-NMR(CDCl3)；δ，ppm 169.3(C＝O)；144.3(C-8a)；
143.8(C-2)；137.5(C-4′)；131.0(C-1′)；129.2(C-3′，5′)；128.3
(C-2′，6′)；127.6(C-7)；122.0(C-5)；121.3(C-6)；116.6(C-8)；
112.1(C-3)；67.2(PhCH2)；30.8(CH2)；21.2(CH3-4′)；
18.3(CH3-6).
实施例7
甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯
向28克(0.10摩尔)[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-乙酸、200ml甲苯和10ml甲醇的悬浮液中，边搅拌边滴加入1.6毫升(2.9克，0.03摩尔)浓硫酸。将反应混合物在去水条件下回流加热4小时，冷却到室温，向其中加入100毫升水，加入10％碳酸氢钠溶液调pH至7，分层后用50毫升甲苯萃取水相。合并有机相用50毫升水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物从乙腈中再结晶。这样得到24.1克甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯。产物与按照实施例1制备的化合物在各方面都相同。
实施例8
甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯
方法同实施例7中所述，但用5毫升浓盐酸代替浓硫酸，同时将反应混合物回流加热5小时。得到21.5克甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯。产物在各个方面与按照实施例1制备的化合物都相同。
实施例9
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙
酰胺)
将30.7克(0.68摩尔)气态二甲胺吸收于45毫升-5℃到0℃之间的无水甲醇中，加入25克(0.085摩尔)甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯。将反应混合物在室温下搅拌7天。沉淀的结晶产物经过滤从乙腈中再结晶。得到24.1克6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)。收率92.2％。Mp：194-196℃。用HPLC测量的纯度：大于99.8％。
元素分析：基于分子式C19H21N3O(307.40)。计算值：C74.24％，H6.89％，N13.67％实测值：C73.78％，H6.85％，N13.73％
IR(KBr)2916，1637，1539，1505，1424，1395，1345，
1265，1219，1189，1139，1061，824，795，728，605，518.
1H-NMR(CDCl3)：δ，ppm 7.96(1H，d，J 0.6Hz，H-5)；
7.55(2H，d，J 8.0Hz，H-2′，6′)；7.52(1H，d，J 9.2Hz，H-8)；7.25
(2H，d，J 8.0Hz，H-3′，5′)；7.03(1H，dd，J 1.5 and 9.2Hz，H-7)；
4.05(2H，s，CH2)；2.93(3H，s，NCH3)；2.87(3H，s，NCH3)；
2.39(3H，s，CH3-4′)；2.32(3H，s，CH3-6)
13C-NMR(CDCl3)δ，ppm 168.2(C＝O)；143.9(C-8a)；
143.5(C-2)；137.4(C-4′)；131.5(C-1′)；129.3(C-3′，5′)；128.4
(C-2′，6′)；127.6(C-7)；122.2(C-5)；121.8(C-6)；116.4(C-8)；
113.6(C-3)；37.4(NCH3)；335.8(NCH3)；30.2(CH2)；21.2
(CH3-4′)；18.4(CH3-6)
将5.0克(0.11摩尔)气态的二甲胺吸收于-5℃到0℃之间的按照
实施例9所得产物的母碱液中，将反应混合物搅拌2天，又得到1.7
克标题化合物，收率6.5％，该产物纯度与主要收获产物纯度相同。
实施例10
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙
酰胺)
方法如实施例9中所述，但反应在密闭的装置中在40℃下进行，持续2天。得到24.5克6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)，收率93.8％。产物在各个方面与按照实施例9制备的化合物都相同。
实施例11
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙
酰胺)
方法同实施例9中所述，但将反应混合物在5℃下搅拌10天，所得结晶物质从乙腈中再结晶。得到16.1克6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)，收率61.7％。产物在各个方面与按照实施例9制备的化合物都相同。
实施例12
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙
酰胺)
方法同实施例9中所述，但用26.2克(0.085摩尔)乙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯代替甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，并用无水乙醇代替甲醇。得到20.7克6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)，收率79.3％。产物在各个方面与按照实施例9制备的化合物都相同。
实施例13
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙
酰胺)
方法同实施例9中所述，但用26.6克(0.085摩尔)异丙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯代替甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，并用无水异丙醇替代甲醇。将反应混合物在50℃而不是室温下搅拌48小时。得到13.6克6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)，收率51.2％。产物在各个方面与按照实施例9制备的化合物都相同。
实施例14
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙
酰胺)
方法同实施例9中所述，但外用31.5克(0.085摩尔)苄基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯代替甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，并用无水乙腈代替甲醇。得到18.1克6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)，收率69.5％。产物在各个方面和按照实施例9制备的化合物都相同。
实施例15
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙
酰胺)-半酒石酸酯
将10克(0.033摩尔)6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)溶解在40毫升无水甲醇中，在搅拌下向其中加入含2.44克L-(+)-酒石酸的甲醇溶液10毫升。将反应混合物在室温下搅拌1小时。沉淀结晶物在冰箱中冷却过夜，过滤，用少量乙醇洗涤。得到11.3克白色晶体形式的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)-半酒石酸酯。收率92.7％。mp.：195-197℃。
根据HPLC分析，产物纯度大于99.8％；总杂质含量低于0.2％。产物完全符合欧洲药典-增补1998，525的要求。
元素分析：基于分子式C42H48N6O8(764.9)计算值：C65.95％，H6.33％，N10.99％实测值：C65.71％，H6.23％，N10.82％
IR(KBr)3542，3456，2921，1638，1513，1405，1264，
1199，1124，1072，918，854，797，683，599，513.
1H-NMR(CDCl3)：δ，ppm 8.04(1H，d，J 0.6Hz，H-5)；
7.52(2H，d，J 8.0Hz，H-2′，6′)；7.51(1H，d，J 9.2Hz，H-8)；7.25
(2H，d，J 8.0Hz，H-3′，5′)；7.12(1H，dd，J 1.6 and 9.2Hz，H-7)；
4.31(1H，s)；4.12(2H，s，CH2)；3.13(3H，s，NCH3)；2.90(3H，
s，NCH3)；2.34(3H，s，CH3-4′)；2.30(3H，s，CH3-6)；
13C-NMR(CDCl3)；δ，ppm 173.4(COOH)；168.2(C＝O)；
142.9(C-8a)；142.5(C-2)；1 36.7(C-4′)；132.0(C-1′)；129.3(C-
3′，5′)；127.8(C-2′，6′)；127.3(C-7)；122.6(C-5)；120.9(C-6)；
115.9(C-8)；115.4(C-3)；72.3(CH)；37.1(NCH3)；35.5
(NCH3)；29.1(CH2)；21.0(CH3-4′)；18.0(CH3-6).
Claims (15)
1.制备式I的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)及其可药用的酸加成盐的方法，
其包括在极性质子或非质子溶剂中将通式II的酯(其中R是低级烷基或苯基低级烷基)
与二甲基胺反应，如果需要，将所得的式I化合物转化为可药用的酸加成盐。
2.根据权利要求1的方法，其包括用通式II化合物作为原材料，其中R是甲基、乙基、异丙基或苄基。
3.根据权利要求1或2的方法，其包括反应在5-50℃下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其包括反应在甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中进行。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其包括从反应混合物中分离通式I化合物，将二甲胺加入到母碱液中，并从母碱液中回收所得的通式I化合物。
6.通式II的酯(其中R代表除乙基外的低级烷基或苯基低级烷基)。
7.通式II的结晶酯(其中R代表低级烷基或苯基低级烷基)。
8.根据权利要求6或7的通式II的酯，其中R代表甲基、乙基、异丙基或苄基。
9.制备通式II的酯(其中R是低级烷基或苯基低级烷基)的方法，其包括将式VIII的乙酸衍生物酯化。
10.根据权利要求9的方法，其包括用通式XIV的醇(其中R的含义同权利要求9中所述)酯化式VIII的化合物。
ROH XIV
11.根据权利要求10的方法，其包括在酸性催化剂的存在下进行反应。
12.根据权利要求11的方法，其包括用盐酸、浓硫酸或对甲苯磺酸作为酸性催化剂。
13.根据权利要求9的方法，其包括将式VIII的酸转化为碱金属盐，并用通式XV的卤化物烷基化所述碱金属盐(通式XV中R如权利要求9中所述，X代表卤素)。
RX XV
14.根据权利要求13的方法，其包括用相应的碱金属氢氧化物在含水、含水醇或醇溶液中形成碱金属盐。
15.根据权利要求13和14中任一项的方法，其包括使用通式XV的化合物，其中X代表氯或溴。
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Cited By (2)
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Cited By (2)
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