CN87107427A - 取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘氧代乙酸，新的中间体产物，它们的制备过程及其作为药物的应用 - Google Patents

取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘氧代乙酸，新的中间体产物，它们的制备过程及其作为药物的应用 Download PDF

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Abstract

如下式的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸衍生物及其含有单价或两价阳离子的生理上可以接受的盐，这些化合物具有抗血栓，抗动脉粥样硬化及抗局部缺血作用。其中：R3是芳基或取代芳基，R2是羟基，烷氧基，苯氧基，苄氧基，或NR4R5，和R4和R5各自为氢或烷基，或者基团R4或R5之一为苄基。

Description

本发明涉及新的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸，它们的制备过程，以及作为药物，特别是作为抗血栓剂，抗动脉粥样硬化剂和抗局部缺血剂的应用，以及用于制备这些化合物的新的中间体产物。
尤其是通过花生四烯酸的两个代谢产物，即凝血素A2（TXA2）和前列腺环素（PGI2）的相互作用，可以控制血管的血栓性和动脉粥样硬化病变。TXA2具有凝聚血小板作用，而PGI2具有抗凝聚作用。此外，TXA2具有血管收缩作用，而PGI2具有血管舒张作用。在大量的血栓栓塞性和局部缺血性疾病中，血小板的过度凝聚或血小板消耗的增加均可导致凝血素的过量合成，这样就破坏了TXA2和PGI2之间的平衡。因此对治疗及预防血栓栓塞性和局部缺血性疾病而言，最好是抑制凝血素的作用，由此增加PGI2的保护作用。
令人惊奇的是：现已发现某些取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸对于凝血素A2具有专一的和极强的对抗作用。
本发明涉及由通式（Ⅰ）所示的新的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸及其带有单价或二价阳离子的，生理上可以接受的盐，式（Ⅰ）如下：
Figure 87107427_IMG8
式中，R1代表SO2R3，
其中，R3代表芳基或取代芳基，R2代表羟基，烷氧基，苯氧基，苄氧基或NR4R5，
其中，R4和R5是相同的或不同的，各自代表氢或烷基，或基团R4或R5其中之一代表苄基。
如下所述的通式（Ⅰ）化合物及其带有单价或双价阳离子的生理上可以接受的盐是很有用的，
所述通式（Ⅰ）中，R1代表SO2R3，
其中R3代表苯基或萘基，可任意地带有1，2或3个相同的或不同的取代基，如：卤素，氰基，三氟甲基或带有1至4个碳原子的烷基，R2代表羟基，苯氧基，苄氧基或带有1至4个碳原子的烷氧基，或代表基团NR4R5，
其中，R4和R5是相同的或不同的，各自代表氢或带有1至4个碳原子的烷基，或者取代基R4或R5中之一代表苄基。
其中R3代表由氟或氯取代苯基的通式（Ⅰ）化合物是特别有用的。
新的式（Ⅰ）的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸衍生物既可以以对映异构体或对映异构体对形式，也可以以非对映异构体对（如果在取代基中还有另一个不对称中心的话）的形式存在。
另外还发现：通过下列方法可得到通式（Ⅰ）的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸，在该方法中：通式（Ⅱ）的胺类化合物以众所周知的方法与通式R3SO3H的磺酸反应，或者与R3SO3H的活性衍生物（如酰氯或活性酯）反应，如果R2≠OH时，该反应完成后接着进行水解制成游离羧酸。通式（Ⅱ）如下：
Figure 87107427_IMG9
其中R2定义如前所述;通式R3SO3H中，R3定义如前所述。
在NH3存在下进行催化氢化，即可以从相应的式（Ⅲ）α，β-不饱和氰化物得到氨甲基四氢化萘-氧代乙酸衍生物（Ⅱ），式（Ⅲ）为：
Figure 87107427_IMG10
其中R2定义如前所述。优选用文献[见，Rylander，“催化氢化”，Academic Press，Inc.，New York，1967]已知的方法进行氢化。
式（Ⅳ）的四氢萘酮与三甲基甲硅烷基氰化物（如需要在一催化剂存在下）反应，形成甲硅烷化氰醇，后者与酸（如氢卤酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸，甲磺酸或甲苯磺酸）在质子溶剂或非质溶剂（如：甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，苯或卤代物溶剂如：二氯甲烷，氯仿或四氯化碳）中直接反应，得到式（Ⅲ）所示的α，β-不饱和氰化物[参照文献：D.A.Evans，G.L.Carroll，L.H.Truesdale，J.Org.Chem.39，914（1974）]。式（Ⅳ）如下：
Figure 87107427_IMG11
其中R2定义如前，由此从式（Ⅳ）制得新的α，β-不饱和氰化物（Ⅲ）。
采用与文献已知方法[如参照：T.Hiyama，M.Inoue，K.Saito，Synthesis，1986，645）类同的程序，于适宜的溶剂（如：二甲基甲酰胺或二甲亚砜）中，在碱金属氰化物和碱金属卤化物存在下，也可以用三甲基硅烷氯化物代替前述三甲基甲硅烷基氰化物。
采用文献已知程序[如：Patai“羟基化学”，Part    1，p.454-446，Interscience    Publishers，New    York，1971;Tetrahedron    30，1379（1974）]，即将相应的羟基四氢萘酮（Ⅴ）用通式（Ⅵ）乙酸衍生物进行烷基化，得到四氢萘酮（Ⅳ），式（Ⅴ）为：
式（Ⅵ）为：
其中：X代表离去基团，如：Cl，Br，I，SO CH或SO2
Figure 87107427_IMG13
CH3，R2定义如前所述。
在某些情况下，从文献[如：J.Org.Chem.14    P.366（1949）]羟基四氢萘酮（Ⅴ）是已知的，采用与文献已知方法[如：Org.Syntheses，51，P.109;J.Chem.Soc.1855（1949）]类同的程序，由已知的甲氧基四氢萘酮（Ⅶ），通过醚键断裂，可制得其中某些羟基四氢萘酮。
可以推荐做为起始物质的甲氧基四氢萘酮（Ⅶ）的实例有：5-甲氧基-1-四氢萘酮和6-甲氧基-1-四氢萘酮。
下面的方程式归纳了以甲氧基四氢萘酮为起始原料的合成顺序：
Figure 87107427_IMG14
Figure 87107427_IMG15
其中R1，R2和X定义如前所述。
在酸结合剂存在下，通式（Ⅱ）胺与相应的磺酸R3SO3H或其活性衍生物反应，得到最终产物（Ⅰ）。酸结合剂包括：碱金属或碱土金属氢氧化物，或碱金属或碱土金属碳酸盐，或有机碱，如：三乙胺，吡啶或N-乙基吗啉。活性磺酸衍生物包括：R3SO3H的磺酰氯，磺酸酐或磺酸酯。
根据所使用的磺酸衍生物的性质，适宜的溶剂有惰性有机溶剂（如：二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，醚，二甲基甲酰胺，吡啶和/或质子溶剂（如：水，甲醇，乙醇）。
通过α，β-不饱和氰化物（Ⅲ）的催化氢化制得通式（Ⅱ）的胺。以本领域专家所熟知的使用形式，可用的催化剂是各种金属，如：阮内镍，钯和铂。可以采用的溶剂是质子溶剂，如：甲醇，乙醇，和/或非质子溶剂，如：四氢呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或二噁烷，溶剂中最好加入液氨。在5至300个大气压之间，最好在50至150个大气压之间进行氢化。反应温度在20-150℃之间，最好在30-100℃之间，反应时间为15分钟至6小时。
四氢萘酮（Ⅳ）与三甲基甲硅烷基氰化物反应可制得通式（Ⅲ）所示的α，β-不饱和氰化物。适用于这一反应的催化剂有路易斯酸（如：醚合三氟化硼，碘化锌，四氯化锡或三氯化铝），有机碱（如：三乙胺，吡啶），或18-冠醚-6和氰化钾的复合物;该反应也可以在无催化剂条件下进行。
该反应可以在惰性有机溶剂，或无溶剂条件下进行。所说的惰性有机溶剂有：乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷或甲苯。
反应温度在0至100℃之间，最好在20至60℃之间。
通过用卤化氢醇溶液处理，可以将粗的甲硅烷化氰醇转化成α，β-不饱和氰化物（Ⅳ）。适宜的醇为低级脂肪醇，如：甲醇或乙醇，适宜的卤化氯为氯化氢和溴化氢，最好是氯化氢。
反应温度在0至50℃之间，最好在0至25℃之间，反应时间在10分钟至6小时之间。
也可以用其他酸的溶液代替卤化氢醇溶液，例如：将甲磺酸，对甲苯磺酸或三氟乙酸溶于质子或非质子溶剂（如：苯或甲苯）中形成的溶液也是适用的。
用通式（Ⅵ）乙酸衍生物将式（Ⅴ）羟基四氢萘酮烷基化，可制得通式（Ⅳ）四氢化萘，式（Ⅴ）为：
式（Ⅵ）为：
其中X和R2定义如前所述。
烷基化反应最好在酸结合剂存在下，于有机溶剂中进行，酸结合剂包括;碱金属或碱土金属的氢氧化物或其碳酸盐，或有机碱，如：三乙胺，吡啶或偶氮双环十一烷，有机溶剂包括：丙酮，丁酮，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙醇，二噁烷或甲苯，或者卤代烷，如：二氯甲烷或氯仿。
通常最好加入卤代碱金属（如：碘化钠或碘化钾）和脱水剂（如：3A分子筛）。
根据溶剂，反应温度在50至150℃之间，最好在50至80℃之间。
可以推荐的通式（Ⅰ）化合物的实例有：
5-（4-氟苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸，5-（3-氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸，5-（4-甲基苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸，5-（4-三氟甲基苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸，5-（3，4-二氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸，5-（3-氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸，5-（4-甲基苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸和5-（4-三氟甲基苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸。
可以采用的剂型是惯用的盖伦给药剂型，例如：药膏，片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，乳剂，输入液和注射液。这些制剂按众所周知的方法，使用传统的添加剂和赋形剂制得。
由此制得的药物根据需要可以通过局部，非肠道，口服等途径给药。
含有浓度约0.1-10%（重量）的本发明化合物的剂型是十分适宜的。特别优选的是水溶液，如果需要应将该水溶液用缓冲剂调至pH-8。
按照本发明，取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸衍生物作为临床药品的剂量，最好是在从0.05至100毫克/公斤的范围之内，特别是0.1至20毫克/公斤体重。
临床药物中含有按照本发明的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸衍生物，作为凝血素拮抗剂和血小板凝聚抑制剂，适用于预防和治疗血栓形成，血栓栓塞及局部缺血性疾病，还可用作止喘剂和抗过敏剂。
方法
体外血小板凝聚抑制作用
为测定体外血小板凝聚抑制作用，采用健康受试者的血液，该受试者至少在试验前14天未使用过任何药物。将血液溶于浓度为3.8%的柠檬酸钠溶液。在室温下，以离心20分钟，由此得到150克含丰富血小板的血浆（PRP）[Jurgens/Beller：Klinische    Methoden    derBlutgerinnungsanalyse（临床血凝分析法）;Thieme    Verlag，Stuttgar    1959）]。于37℃，在一聚集器（aggregometer）中用比浊法（Born，G.V.R.;J.Physiol，162，67，1962）测定血小板凝聚。为此，将PRP于37℃与实验物质一起培育，然后加入胶原混悬液诱发凝聚。该体外试验可以说明在相应的PRP样品中抑制血小板凝聚的最低有效活性化合物浓度（MEC）。
体内血小板凝聚抑制作用
为进行体内研究，给动物口服活性物质的Tylose混悬液。90分钟后，给动物放血，并通过离心法获得PRP。用与体外实验所述类似的方法测定抑凝聚作用;但样品不进行预培育。
下列表中给出了某些实例的胶原诱发的血小板凝聚作用的结果。
实例号    血小板凝聚抑制作用（体外）极限浓度（毫克/升）
9    0.3
10    0.3
15    0.01
16    0.1
17    1
实例1
Figure 87107427_IMG17
6-羟基-1-四氢萘酮
将2摩尔的6-甲氧基-1-四氢萘酮在2升的浓度为48%溴氢酸水溶液中于125℃加热3小时。冷却，产物沉淀，抽滤，并干燥。如需要可用水重结晶。
收率：理论量的86.4%
熔点：155-57℃
实例2
5-羟基-1-四氢萘酮
将1摩尔的5-甲氧基-1-四氢萘酮溶解在5升二氯甲烷中，将该溶液冷至-78℃。将于2.3升二氯甲烷中的500毫升三溴化硼滴加到该溶液中。该混合物于-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌2.5小时，然后再冷至-78℃，缓慢滴加3升甲醇。将该混合物蒸发，用二氯甲烷溶解残留物，混合物用浓度为10%的氢氧化钠溶液抽提3次。合并氢氧化钠溶液，用浓盐酸酸化，振摇下用二氯甲烷抽提3次。用硫酸钠干燥后，蒸发提取液。残留物即为纯净产物，不必重结晶。熔点：210-215℃。
实例3
Figure 87107427_IMG18
5-氧-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸甲酯
将1摩尔6-羟基-1-四氢萘酮，1.2摩尔氯乙酸甲酯，2摩尔的碳酸钾，0.1摩尔碘化钾，于2升丁酮中煮沸回流6小时。将该混合物过滤，残余物用丙酮洗净，蒸发滤液，用二氯甲烷溶解残留物，用0.5当量的氢氧化钠溶液将混合物洗涤3次，用硫酸钠干燥，并蒸发。
收率：理论量的92%
熔点：116-118℃。
按与实例3类同的方法制得了下列化合物：
实例4
5-氧-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸甲酯
收率：理论量的77%
熔点84-85℃（在粗汽油中结晶）
实例5
Figure 87107427_IMG19
5-氰基-7，8-二氢萘-2-基-氧代乙酸甲酯
将2至3滴BF3-醚合物溶液加到0.1摩尔的5-氧-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸甲酯和0.15摩尔三甲基甲硅烷基氰化物中，将该混合物于室温搅拌30分钟，然后于50℃搅拌1小时。于室温下将250毫升饱和氯化氢甲醇溶液加到该溶液中，将该混合物搅拌1小时。沉淀出部分产物，滤出，蒸发母液，得到另一批产物，残留物用CH2Cl2溶解，该混合物用0.5当量的氢氧化钠振摇抽提两次，提取液用硫酸钠干燥，蒸发，残留物用少量甲醇或二异丙醚重结晶。
收率：理论量的71%
熔点：95℃。
按与实例5类同的方法制得了下列化合物：
实例6
5-氰基-7，8-二氢萘-1-基-氧代乙酸甲酯
收率：理论量的63%
熔点：112℃。
实例7
Figure 87107427_IMG20
5-氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酰胺
将0.25摩尔的由实例5所得的α，β-不饱和氰化物溶液于600毫升甲醇和185毫升液氨中，加入22克甲醇湿润的阮内镍后，将该混合物于70℃，在100个氢气大气压下，氢化3小时。短暂加热回流，热过滤去掉催化剂，然后蒸发滤液。产物可以再将进行下一步反应（见实例9）或以盐酸盐形式从二甘醇二甲醚中沉淀析出。
收率：理论量的96.7%，
1H-NMR（盐酸盐于CD3OD中）：δ＝1.75（m，4H）;2.78（m，2H）;3.1（m，2H）;3.15（m，1H）;4.45（s，2H）;6.8（m，2H）;7.17（m，1H）
与实例7类同制备了下列化合物：
实例8
5-氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酰胺
收率：理论量的94.2%
1H-NMR（盐酸盐于CD3OD中）：δ＝1.75（m，4H）;2.8（m，2H）;3.1（m，2H）;3.25（m，1H）;4.45（s，2H）;6.7-7.0（m，3H）
实例9
Figure 87107427_IMG21
5-（4-氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酰胺
在室温下，于200毫升四氢呋喃中，将0.1摩尔的5-氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酰胺（实例7），0.11摩尔4-氯苯磺酰氯和0.11摩尔的三乙胺搅拌3小时。将该混合物过滤，蒸馏滤液，用CH2Cl2溶解残留物，该混合物依次用1当量的盐酸，饱和碳酸氢钠，1当量的盐酸，饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发，残余物通过硅胶闪层析法纯化，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH（5∶1）。
收率：理论量的68%
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.75（m，4H）;2.7（m，2H）;2.9（q，1H）;3.15（d，2H）;4.4（s，2H）;5.0（m，1H）;5.95（m，1H）;6.5（m，1H）;6.65（m，2H）;7.0（d，2H）;7.45（d，2H）;7.8（d，2H）
按与实例9类同的方法制得了下列化合物;
实例10
5-（4-氟苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酰胺
收率：理论量的77.8%
1H-NMR（CD3OD）：δ＝1.7（m，4H）;2.7（m，2H）;3.0（m，1H）;3.3（m，2H）;4.45（s，2H）;6.7（m，2H）;7.0（d，1H）;7.7-8.3（m，4H）
实例11
5-（3，4-二氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酰胺
收率：理论量的80.2%
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.7（m，4H）;2.7（m，2H）;2.9（q，1H）;3.15（m，2H）;4.4（1，2H）;5.2（m，1H）;6.0（m，1H）;6.6（m，1H）;6.65（m，2H）;7.0（d，1H）;7.3-7.9（m，3H）
实例12
5-苯磺酰氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酰胺
收率：理论量的73%
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.75（m，4H）;2.7（m，2H）;2.95（q，1H）;3.1（m，2H）;4.4（s，2H）;5.2（m，1H）;5.95（m，1H）;6.6（m，1H）;6.65（m，2H）;7.0（d，1H）;7.4-7.7（m，3H）;7.8-8.05（m，2H）
实例13
5-（4-氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酰胺
收率：理论量的53%
熔点：174℃（层析分离，无须结晶）
1H-NMR（CCD3OD）：
δ＝1.7（m，4H）;2.6-3.1（m，5H）;4.45（s，2H）;6.7（m，2H）;7.05（m，1H）;7.6（m，2H）;7.8（m，2H）.
实例14
5-苯磺酰氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酰胺
收率：理论量的57%
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.7（m，4H）;2.75（m，2H）;2.9（q，1H），3.15（m，2H）;4.4（s，2H）;5.1（m，1H）;6.0（m，1H）;6.6（m，1H）＝;6.9（m，1H）;7.3（m，2H）;7.4-7.7（m，3H）;7.8 to 8.0（m，2H）
实例15
Figure 87107427_IMG22
5-（4-氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸
在32毫升水和100毫升甲醇中，将0.01摩尔的5-（4-氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸甲酯与0.025摩尔的KOH煮沸回流6小时。蒸发除去甲醇，水相用二氯甲烷振荡提取两次，用浓盐酸将提取液调至pH1，然后用二氯甲烷振摇提取2次，提取液用经Na2SO4干燥后，进行蒸发，由此得到纯净的固体产物。
收率：理论量的84%
熔点：55-60℃，（泡沫状，无须重结晶）
IR（KBr）：1740cm-1（羰基键）。
按与实例15类似同的方法制得了下列化合物：
实例16
5-（4-氟苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸
收率：理论量的48.5%
IR（KBr）：1740cm-1（羰基键）
实例17
5-（3，4-二氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸
收率：理论量的61% IR（KBr）：1735cm-1（羰基键）
实例18
5-苯磺酰氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基-氧代乙酸
收率：理论量的88%
IR（KBr）：1740cm-1（羰基）
实例19
5-（4-氯苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸
收率：理论量的81%，熔点：170℃（层析后为泡沫状，无须重结晶）
IR（KBr）：1735cm-1（羰基键）
实例20
5-苯磺酰氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸
收率：理论量的81%
IR（KBr）：1740cm-1（羰基键）
实例21
5-（4-氟苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酸
收率：理论量的78%
IR（KBr）：1738cm-1（羰基键）
1H-NMR（CD3OD）：δ＝
1.6-1.95（m，4H）;2.55-3.05（m，5H）;4.62（s，2H）;6.55-6.8（m，2H）;7.0（m，1H）;7.3（m，2H）;7.9（m，2H）
实例22
5-（4-氟苯磺酰氨甲基）-5，6，7，8-四氢萘-1-基-氧代乙酰胺
收率：理论量的49%
熔点：86℃（层析后为泡沫状，无须重结晶）
1H-NMR（CD3OD）：δ＝
1.7（m，4H）;2.6-3.1（m，5H）;4.45（s，2H）;6.7（假-q，2H）;7.05（假-t，1H）;7.3（m，2H）;7.9（m，2H）

Claims (12)

1、通式(Ⅰ)所示的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸，及其生理上可以接受的含单价或两价阳离子的盐，通式(Ⅰ)为：
Figure 87107427_IMG2
式中R1代表SO2R3，
其中，R3代表芳基或取代芳基，和R2代表羟基，烷氧基，苯氧基，苄氧基或NR4R5，
其中，R4和R5是相同的或不同的基团，各自代表氢或烷基，或者取代基R4或R5之一代表苄基。
2、按照权利要求1的通式（Ⅰ）化合物及其生理上可以接受的含有单价或两价阳离子的盐，
通式（Ⅰ）中，R1代表SO2R3，
其中，R3代表任意地带1，2或3个相同或不同取代基（如：卤素，氰基，三氟甲基，含1-4个碳原子的烷基）的苯基或萘基，并且R2代表羟基，苯氧基，苄氧基或含1-4个碳原子的烷氧基，或代表基团NR4R5，
其中，R4和R5是相同的或不同的基团，各自代表氢或含1-4个碳原子的烷基，或基团R4或R5其中之一代表苄基。
3、按照权利要求1的通式（Ⅰ）化合物，其中R3代表由氟或氯取代的苯基。
4、制备通式（Ⅰ）所示的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘-氧代乙酸的方法，其特征在于：通式（Ⅱ）的胺与通式R3SO3H或其活性衍生物（如：该酸的酰氯或酸酐或活性酯）反应，如果通式（Ⅱ）中R2≠OH，需要时进行水解使之成为游离酸，
通式（Ⅰ）为：
Figure 87107427_IMG3
式中R1代表SO2R3，
其中，R3代表芳基或取代芳基，R2代表羟基，烷氧基，苯氧基，苄氧基或NR4R5，
其中，R4和R5是相同的或不同的基团，各自代表氢或烷基，或基团R4或R5之一代表苄基，
通式（Ⅱ）为：
Figure 87107427_IMG4
式中R2定义如前所述，通式R3SO3H中，R3定义如前所述。
5、按照权利要求4的通式（Ⅱ）胺的制备方法，其特征在于：在加压条件下，在氨存在下，将通式（Ⅲ）的α，β-不饱和氰化物催化剂氢化使之还原，通式（Ⅲ）为：
Figure 87107427_IMG5
其中R2定义如前所述。
6、制备α，β-不饱和氰化物（Ⅲ）的方法，其特征在于：先用三甲基甲硅烷基氰化物将通式（Ⅳ）所示的四氢萘酮转化成甲硅烷基化氰醇，然后用卤化氢醇溶液处理，使之转化成α，β-不饱和氰化物（Ⅲ），通式（Ⅳ）为：
Figure 87107427_IMG6
其中R2定义如前所述。
7、通式（Ⅱ）化合物，通式（Ⅱ）为：
Figure 87107427_IMG7
其中R2定义与权利要求1中所述相同。
8、按照权利要求7的通式（Ⅱ）化合物用来制备权利要求1中的通式（Ⅰ）化合物。
9、含有权利要求1所述通式（Ⅰ）化合物的药物。
10、制备药物的方法，其特征在于，将权利要求1所述的通式（Ⅰ）化合物转化成适宜的给药剂型，如有必要，使用惰性辅加剂和赋形剂。
11、权利要求1所述通式（Ⅰ）化合物应用于治疗疾病。
12、权利要求1所述通式（Ⅰ）化合物在制备用于治疗血栓栓塞，局部缺血动脉粥样硬化疾病的药物中的应用。
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