HU197723B - Process for production of derivatives of substituated amin-methil-5,6,7,8-tetrahydro-oxi-acetic acid and medical preparatives containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of substituated amin-methil-5,6,7,8-tetrahydro-oxi-acetic acid and medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU197723B
HU197723B HU875543A HU554387A HU197723B HU 197723 B HU197723 B HU 197723B HU 875543 A HU875543 A HU 875543A HU 554387 A HU554387 A HU 554387A HU 197723 B HU197723 B HU 197723B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acetic acid
acid
tetrahydro
yloxy
Prior art date
Application number
HU875543A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45972A (en
Inventor
Ulrich Niewoehner
Franz-Peter Hoever
Folker Lieb
Volker-Bernd Fiedler
Ulrich Rosentreter
Elisabeth Perzborn
Friedel Seutel
Original Assignee
Bayar Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayar Ag filed Critical Bayar Ag
Publication of HUT45972A publication Critical patent/HUT45972A/hu
Publication of HU197723B publication Critical patent/HU197723B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek különösen antitrombotikus, antiatherosklerotikus és antiischémiás hatásúak.
A trombózist és az arteriosklerotikus véredényelváltozásokat mindenekelőtt az arachidonsav két metabolítjának, a tromboxán A2nek (TXA2) és a prosztaciklinnek (PGI2) a kölcsönhatása hozza létre. A TXA2 a vérlemezkékre aggregáló hatású, a PGI2 pedig antiaggregációs hatású. így tehát a TXÁ2 érszukítő, a PGI2 értágító hatású.
A trombo-embolikus és ischemiás megbetegedéseknél számos esetben a vérlemezkék hiperaggregációs képessége, illetve a megnövelt vérlemezke-felhasználás megnövelt tromboxán-szintézishez yezet, így a TXA2és PGl2-egyensúly megbomlik. Ezért a trombo-embolikus és ischémiás megbetegedések gyógyítására és megelőzésére kedvező, ha a tromboxán hatást gátoljuk és ezzel egyidejűleg növeljük a PGJ2 védőhatását.
Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékok specifikus és erős tromboxán A2 antagonizáló hatásúak.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű új helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékokat — a képletben
R1 jelentése SO2R3 általános képletű csoport — a képletben
R3 jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport —,
R2 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-2 szén\ atomos alkoxiesoport vagy aminocsoport — valamint egy- vagy kétértékű kationokkal képzett fiziológiailag elfogadható sóikat állítjuk elő.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése SO2R3 általános képletű csoport — ebben
R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet halogénatommal, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal —
R2 jelentése hidroxil- vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport, vagy jelentése aminocsoport, valamint ezeknek egy- vagy kétértékű kationokkal képzett fiziológiailag elfogadható sóik.
Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R3 jelentése fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport.
Az (I) általános képletű új helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-oxi2
-ecetsav-származékok előfordulhatnak enantiomerekként, enantiomer-párokként, illetve aszimmetriacentrum esetén az egyik diasztereomerként.
Az (I) általános képletű helyettesített aminó-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű amint — a képletben R2 jelentése a megadott — önmagában ismert módon R3SO3H általános képletű szulfonsavval — a képletben R3 jelentése a megadott —-, vagy ennek aktivált származékával, így savkloridjával vagy aktivált észterével reagáltatjuk. Ha R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, a szabad karbonsav előállítására a vegyületet elszappanosítjuk.
A (II) általános képletű amino-metil-tetralin-oxi-ecetsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű α,β-telítetlen nitrilt — a képletben R2 jelentése a megadott — ammónia .jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. A hidrogénezést előnyösen az irodalomból ismert eljárások szerint folytatjuk le (például, Rylander, „Catalytic Hydrogenation, Academic Press, Inc., New York, 1967).
A (111) általános képletű új a,β-telítetlen nitrileket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű tetralont — a képletben R2 jelentése a megadott — trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk adott esetben katalizátor jelenlétében, majd a kapott szililezett cián-hidrint közvetlenül savval, így például hidrogénhalogeniddel, kénsavval, salétromsavval, trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval reagáltatjuk megfelelő protikus vagy aprotikus oldószerben, így például metanolban, etanolban, acetonban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, toluolban, benzolban vagy halogénezett oldószerekben, így metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban és így kapjuk a (III) általános képletű α,β-telítetlen nitrileket (D.A.Evans, G.L. Carroll, L.H. Truesdale, J.Org. Cheni, 39. 914 (1974)).
A trimetil-szilil-cianid helyett alkalmazhatunk trimetil-szilil-kloridot is alkálifém-cianid és alkálifém-halogenid jelenlétében megfelelő oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban az ismert eljárások szerint (Β. T. Hiyama, M. Inoue, K. Saito, Synthesis 1986, 645).
A (IV) általános képletű tetralonokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (V) képletű hidroxi-tetralont a (VI) általános képletű ecetsav-származékkal — a képletben R2 jelentése a megadott és X jelentése lehasadó csoport, így például klór-, bróni-, jódatom. SQjCHj vagy SO2-C6H4-CH3 képletű csoport— reagáltatjuk irodalomból ismert eljárások szerint (Patai „The Chemistry of the Hydroxyl Grpup, pt. 1., 454—466. oldal, Interscience Publishers, New York, 1971; Tetrahedron 30, 1379 (1974)).
Az (V) képletű hidroxi-tetralon részben irodalomból ismert (például J. Org. Chem.
-2197723
14, 366. oldal (1949)), részben irodalomból ismert eljárások szerint éteres hasítással állítható elő a (VII) képletű metoxi-tetralonból (Org. Syntheses, 51. kötet, 109. oldal; J. Chem.
Soc. 1855 (1949)).
A kiindulási vegyületként alkalmazott (VII) általános képletű tetralonként megemlítjük az 5-metoxi-1-tetralont és a 6-metoxi-1-tetra lont.
A (VII) általános képletű metoxi-tetralonból kiinduló szintézisutat az a) reakcióvázlat mutatja. A képletekben R1, R2 és X jelentése a megadott.
Az (I) áttalános képletű végtermékeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű amint a megfelelő R3SO3H általános képletű szulfonsavval vagy aktivált származékával, így például szulfonsav-kloriddal, szulfonsav-anhidríddel vagy szulfonsav-észterrel reagáltatjuk savmegkötőszer, így például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy alkálifém-, illetve alkáliföldfém-karbonátok vagy szerves bázisok, így például trietil-amin, piridin vagy N-etil-morfolin jelenlétében.
Az alkalmazott szulíonsav-származéktól függően oldószerként inért szerves oldószerek, így például metilén-klorid, kloroform, etil-acetát, tetrahidrofurán, éter, dimetil-formamid, piridin és/vagy protikus oldószerek, így például víz, metanol vágy etanol alkalmazhatók.
A (II) általános képletű aminokat a (III) általános képletű α,β-telítetlen nitrilekből katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Katalizátorként fémeket, így például Raney-nikkelt, palládiumot vagy platinát alkalmazhatunk ismert módon. Oldószerként protikus oldószereket, így például metanolt, etanolt és/vagy aprotikus oldószereket, így például tetrahidrofuránt, toluolt, dimetil-formamidot, metilén-kloridot vagy dioxánt alkalmazhatunk, amelyekhez célszerűen folyékony ammóniát adunk. A hidrogénezést 5,06 · 105 és 304 · 105 Pa előnyösen 50,6 · 105 Pa és 152 105 Pa nyomáson folytatjuk le. A reakció- 45 hőmérséklet 20—150°C, előnyösen 30—100°C a reakcióidő 15 perc és 6 óra közötti.
A (III) általános képletű α,β-telítetlen nitrileket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű tetralont trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk. Katalizátorként a reakcióban Lewis savakat, így például bór-trifluorid-éterátot, cink-jodidot, ón-tetrakloridot, alumínium-trikloridot .vagy szerves bázisokat, így trietil-amint, piridint, vagy 18-Krone-6 és ká- 55 lium-cianid komplexét alkalmazzuk, a reakciót lefolytathatjuk azonban katalizátor nélkül is.
A reakciót inért szerves oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, toluolban vagy oldószer nélkül is lefolytathatjuk.
A reakcióhőmérséklet 0 és 100°C közötti, előnyösen 20 és 60°C közötti.
A nyers szililezett cián-hidrint alkoholos hidrogén-halogenid-oldattal kezeljük és így állítjuk elő a (IV) általános képletű α,β-t.elítetlen nitrileket. Alkoholként megfelelőek a rövid szénláncú alifás alkoholok, így például a metano] és az etanol, hidrogén-halo5 genidként hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, előnyösen hidrogén-kloridot alkalmazunk.
A reakcióhőmérséklet 0—50°C, előnyösen 0—25°C, a reakcióidő 10 perc és 6 óra közötti. 10 Alkoholos hidrogén-halogenid-ol,datként más savaknak, így például metán-szulfonsavnak, p-toluol-szulfonsavnak, trifluor-ecetsavnak protikus vagy aprotikus oldószerben, így. például benzolban vagy toluolban készí15 tett oldatát is alkalmazhatjuk.
A (IV) általános képletű tetralinokat úgy állítjuk elő, hogy az (V)' általános képletű hidroxi-tetralont a (VI) általános képletű ecetsav-származékkal — a képletben X és 20 R2 jelentése a megadott — alkilezzük.
Az alkilezést célszerűen savmegkötőszer, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy karbonátok vagy szerves bázisok, így például trietil-amin, piridin, di25 azabiciklo-undekán jelenlétében folytatjuk le szerves oldószerben, így acetonban, butanonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etanolban, dioxánban, toluolban vagy halogénezett szénhidrogénekben, így metilén30 -kloridban vagy kloroformban.
Gyakran kedvező, ha alkálifém-halogenidet, így például nátrium- vagy kálium-jodidot és vízmegkötőszert, így például 0,3 nm méretű 3g molekulaszitát alkalmazunk.
A reakcióhőmérséklet az oldószertől függően 50—150°C, előnyösen 50—80°C.
Az (I) általános képletű vegyületek pélpéldáiként megemlítjük a következő vegyüle40 teket:
5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi-ecetsav,
5-(3-klór-fenilszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi-ecetsav, 5-(4-metil-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il-oxi-ecetsav, 5-(4-(trifluor-metil)-fenilszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-ecetsav,
5- (3,4-diklór-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft- 1-il-oxi-ecetsav,
5- (3-klór-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav,
5- (4-metil-fenilszulfonil-amino-metil )-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav 5-(4-(trifluor-metil)-fenilszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav.
A gyógyászati készítmények a szokásos galenikus készítmények lehetnek, ilyenek például a krémek, a tebletták, a pilulák, a kapszulák, a kúpok, az emulziók, az infúziós és 60 injekciós oldatok. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő segédanyagok és hordozóanyagok felhasználásával.
Az előállított gyógyszerkészítményt szükség szerint például lokálisan, parenterálisan Θ5 vagy orálisan adagolhatjuk.
-3197723
Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek a találmány szerint előállított hatóanyagokat mintegy 0,1—10 i% mennyiségben tartalmazzák. Különösen előnyösek azok a vizes oldatok, amelyek adott esetben 6—8 pH -értékre vannak pufferolva.
A találmány szerint előállított helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxi-ecetsav-származékokat a találmány szerinti készítményekben előnyösen 0,05—100 mg/kg, különösen 0,1—20 mg/kg testsúlymennyiségben adagoljuk.
A találmány szerinti készítmények hatóanyagát alkotó helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naítil-oxi-ecetsavak tromboxán antagonisták és vérlemezke aggregációt gátló hatásúak és így alkalmazhatók trombózis, trombo-embóiia, ischémiás megbetegedések megelőzésére és kezelésére, valamint antiaszmatikus és antiallergikus szerekként.
Hatástani vizsgálatok
Trombocitaaggregáció gátló hatás in vitro
A trombocitaaggregáció gátló hatás in vitro meghatározásához egészséges állatokból vért veszünk, ezek az állatok a vizsgálatot megelőzően legalább 14 napon át nem kaptak gyógyszert. A vért 3,8 t%-os nátrium-citrát-oldatban felvesszük. A vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) 20 percig 150 gnél szobahőmérsékletnél centrifugáljuk (Jörgens/Beller: KHnische Methoden dér Blutger5 innungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959). A vérlemezke aggregációt turbidometrikusan határozzuk meg 37°C hőmérsékleten aggregométerben. (G.V.R.: J. Physiol. 162, 67, 1962). A PRP-t a vizsgálati anyaggal 10 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd az aggregációt kollagén-szuszpenzió adagolásával kiváltjuk. Az in vitro kísérletben meghatározzuk azt a minimális hatóanyag-koncentrációt, amelynél a megfelelő PRP15 -minták a trombocitaaggregációt gátolják.
Ex vivő trombocitaaggregáció gátló hatás vizsgálata
Az ex vivő vizsgálatokhoz az állatoknak 2θ a hatóanyagot tilóz-szuszpenzióban adagoljuk orálisan. 90 perc elteltével az állatoktól vért veszünk és a PRP-t centrifugálisan kinyerjük. Az aggregáció gátló hatást az in vitro vizsgálatnál leírtak szerint végez25 zük, a mintákat azonban előzetesen nem inkubáljuk.
A következő táblázatban bemutatjuk néhány példa szerint előállított vegyület kollagén által indukált trombocitaaggregáció gátló hatását.
A példa A trombocitaaggregáció gátló hatás száma (in vivő) határkoncentráció /mg/1/
9 0,3
10 0,3
15 0,01
16 0,1
17 1
1. példa
6-Hidroxi-l-tetralon ((1) képletű v£- 50 gyület) előállítása mól 6-metoxi-l-tetralont 2 liter 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban 3 órán át 125°C hőmérsékleten melegítünk. Lehűléskor a termék kiválik, ezt leszívatjuk és szárít- 55 juk. Amennyiben szükséges a terméket vízből átkristályositjuk. Kitermelés 86,4%, op.: 155—157°C.
2. példa gQ
5-Hidroxi-1 -tetralon előállítása mól 5-metoxi-l-tetralont 5 liter metilén-kloridban oldunk és lehűtünk —78°C hőmérsékletre. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 500 ml bór-tribromidot. 2,3 liter metilén-klo- g ridban. A reakcióelegyet 30 percig —78°C hő4 mérsékleten, majd 2,5 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, ismét lehűtjük —78°C hőmérsékletre és lassan hozzácsepegtetünk 3 litei metanolt. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban és háromszor 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített nátrium-hidroxidos oldatokat tömény sósavval megsavanyítjuk és háromszor metilén-kloriddal kirázzuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyag tiszta termék és átkristályosítást nem igényel. Op.: 210—215°C.
3. példa
5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav-metil-észter ((2) képletű vegyület) előállítása
-4197723
Ί mól 6-hidroxi-l-tetralont, 1,2 mól klór-ecetsav-metil-észtert, 2 mól kálium-karbonátot és 0,1 mól kálium-jodidot 2 liter butanonban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet leszűjrük, acetonnal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban, háromszor 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 92%, op.: 116—118°C.
A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet:
4. példa
5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naft-l-il-oxi-ecetsav-metil-észter
Kitermelés: 77%, op.: 84—85°C (ligroin).
5. példa
5-Ciano-7,8-dihidro-naft-2-il-oxi-ecetsav-metil-észter ((3) képletű vegyület) előállítása
0,1 mól 5-oxo-5,6,7,8-naft-2-il-oxi-ecetsav-metil-észtert és 0,15 mól trimetil-szilil-cianidot 2—3 csepp bór-trifluorid-éterát-oldattal elegyítünk, a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 250 ml telített metanolos hidrogén-klorid-oldatot és 1 órán át keverjük. A termék égy része kiválik és ezt leszűrjük. További mennyiséget kapunk az anyalág bepárlásával, a visszamaradó anyagnak metilén-kloridban való felvételével, ennek kétszer 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal· való kirázásával, nátrium-szulfát felett való szárításával, bepárlásával és a maradéknak kevés metanolból vagy diizopropil-éterből való átkristályosításával.
Kitermelés: 71%, op.: 95°C.
Az 5, példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet:
6. példa
5-Ciano-7,8-dihidro-naft-1 -il-oxi-ecetsav-metil-észter
Kitermelés: 63%, op.: 112°C.
7. példa
5- (Amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsavamid ((4) képletű vegyület) előállítása
0,25 mól 5. példa szerint előállított α,β-telítetlen nitrilt. 600 ml metanol és 85 ml folyékony ammónia elegyében oldunk. 22 g metanol-nedves Raney-nikkel beadagolása után a reakcióelegyet 3 órán át 7Ó°C hőmérsékleten és 101,3 · 105 Pa nyomás mellett hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyet rövid ideig visszafolyatás közben forraljuk, a katalizátort forrón kiszűrjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott terméket közvetlenül feldolgozzuk (9. példa) vagy diglimből hidrokloridjaként kicsapatjuk.
Kitermelés 96,7%
Ή-NMR (hidroklorid, CD3OD) Ő = 1,75 (m, 4H); 2,78 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,15 (rn, IH); 4,45 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,17 (m, IH)
A 7. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet:
8. példa
5- (Amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidrb-naft-1 -il-oxi-ecetsavamid
Kitermelés: 94,2%
Ή-NMR (hidroklorid, CD3OD) δ = 1,75 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,25 (m, IH); 4,45 (s, 2H); 6,7—7,0 (m, 3H).
9. példa
5-(4-Klór-fenilszulíonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-2‘il-oxi-ecetsavamid ((5) képletű. vegyület) előállítása 0,1 mól 5-(amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il - oxi - ecetsavamidot (7. példa) 0,11 mól 4-klór-benzoI-szulfonsav-kloridot és 0,11 mól trietil-amint 200 ml tetrahidrofuránban 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk, a viszszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban és sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sósav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szuífát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen metilén-klorid/metanol 5:1 arányú elegyével.
Kitermelés: 68%
Ή-NMR (CDCI3) δ = 1,75 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,9 (q, IH); 3,15 (d, 2H);4,4 (s, 2H); 5,0 (m, IH); 5,95 (m, IH); 6,5 (m, IH); 6,65 (m, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
A 9. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet.
10. példa *5- (4-Fluor-feni lsz ul fonil-imino-meti 1) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-qcetsavarrtid
Kitermelés: 77,8% 'H-NMR (CD3OD) δ = 1,7 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 3,0 (m, IH); 3,3 (m, 2H); 4,45 (s, 2H); 6,7 (m, 2H); 7,0 (d, IH); 7,7-8,3 (m, 4H).
11. példa
5- (3,4-Diklór-íenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tefrahidro-naft-2-il-oxí-ecetsavamid
Kitermelés: 80,2%
Ή-NMR (CDCI3) δ = 1,7 (m, 4H); 2,7 (m, 2H);2,9 (q, IH);3,15 (m,2H);4,4 (l,2H); 5,2 (m, IH); 6,0 (m, IH); 6,6 (m,lH); 6,65 (m, 2H); 7,0 (d, IH); 7,3-7,9 (m, 3H).
12. példa
5-Fenilszulfonil-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidfo-naft-2-il-oxi-ecetsavamid
Kitermelés: 73%
-5197723 ’H-NMR (CDC13) δ = 1,75 (m, 4H); 2,7 (m,
2H); 2,95 (q, IH); 3,1 (m,2H);4,4 (s,2H);
5,2 (m, IH); 5,95 (m, IH); 6,6 (m, IH);
6,65 (m, 2H); 7,0 (d, IH); 7,4-7,7 (m,
3H) ; 7,8-8,05 (m, 2H). 5
13. példa
5- (4-Klór-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il-oxi-ecetsav amid 10
Kitermelés: 53%
Op.: 174°C (kromatográfiásan, nincs átkristályosítva)
Ή-NMR (CCD3OD) δ = 1,7 (m, 4H); 2,6-3,1 (m, 5H); 4,45 (s, 2H); 6,7 (m, 2H); 7,05 15 (m, IH); 7,6 (m, 2H); 7,8 (m, 2H).
14. példa
5-Fenilszulfonil-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il-oxi-ecetsavamid 0
Kitermelés: 57%.
Ή-NMR (CDC13) Ő = 1,7 (m, 4H); 2,75 (m,
2H); 2,9 (q, IH), 3,15 (m, 2H); 4,4 (s,2H);
5,1 (m, IH); 6,0 (m, IH); 6,6 (m, IH);
6,9 (m, IH); 7,3 (m, 2H); 7,4-7,7 (m, 25 3H); 7,8-8,0 (m, 2H).
15. példa
5- (4-Klór-feni lsz ul fon il-a minő-metil) - 30
-5,6,7,8-tetrahidro-naít-2-il-oxi - ecetsav ((6) képletű vegyület) előállítása 0,01 mól 5-(4-klór-fenilszulfoniI-amino- metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naf t-2-il-oxi-ecetsavamidot 0,025 mól kálium-hidroxiddal 35 32 ml vízben és 100 ml metanolban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A metanolt lepároljuk, a vizes fázist kétszer metilén-kloriddal kirázzuk és tömény sósav-oldattal pH-értékét 1-re állítjuk be, majd kétszer metilén- 40 -kloriddal kirázzuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk, így termék tiszta szilárd anyagként válik ki. Kitermelés: 84%
OP.: 55—60°C, hab, nincs átkristályosítva 45 ÍR (KBr): 1740 cm' (karbonilsav)
A 15. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket.
16. példa
5-(4-Fluor-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav Kitermelés: 48,5%
IR (KBr): 1740 cm-' (karbonilsav)
17. példa
5- (3,4-Diklór-fenilszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav Kitermelés: 61%
IR (KBr): 1735 cm* (karbonilsáv)
18. példa
5-Fenilszulfonil-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav
Kitermelés: 88%
IR (KBr): 1740 cms (karbonilsáv)
19. pétda
5-(4-Klór-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-ecetsav Kitermelés: 81%, op.: 170°C (a kromatográfiás tisztítás után hab, nincs átkristályosítva)
IR (KBr): 1735 cm1 (karbonilsáv)
20. példa
5-Fenilszulfonil-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-ecetsav
Kitermelés: 81%
IR (KBr): 1740 cm' (karbonilsáv)
21. példa
5-(4-Fluor-fenilszuIfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-ecetsav Kitermelés: 78%
IR (KBr): 1738 cm~’ (karbonilsáv) ’H-NMR (CD3OD): δ 1,6—1,95 (m, 4H);
2,55-3,05 (m, 5H); 4,62 (s, 2H); 6,55-6,8 (m, 2H); 7,0 (rn, IH); 7,3 (m, 2H); 7,9 (m, 2H)
22. példa
5- (4-Fluor-fenilszulfonil-aminq-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-acetamid' Kitermelés: 49%
Op.: 86°C (a kromatográfiás tisztítás után hab, nincs átkristályosítva).
Szintén a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (Γ) általános képletű vegyületeket
T áblázat
A példa száma R
23 4-CFj
24 2-C1, 6-CHj
25 3-CFj., 4-C1
26 2,6-diklór
27 4-terc-butil
28 4-0-fenil
Rf (CH2Cl2:Me0H/10:l)
0,28
0,36
0,22
0,17
0,16
0,18
-6197723
23. példa
5-(4-Fluor-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il-oxi-ecetsav-metil-észter előállítása
3,93 g (10 mmól) 5- (4-fluor-fenilszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il-oxi-ecetsavat (22. példa) 20 ml száraz metanolban oldunk. Az oldatba 15 percig hidrogén-kloridot vezetünk be, majd a reakcióelegyet 14 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 50 ml metilén-kloridban és telített nátrium-karbonát-oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és szárítjuk. Kitermelés: 92%.
‘H-NMR(CD3OD): 1,55—1,95 (m, 4H); 2,53,05 (m, 5H); 3,65 (s, 3H); 4,62 (s, 2H);
6,55—6,8 (m, 2H); 7,0 (m, IH); 7,3 (m,
2H); 7,9 (m, 2H)
24. példa
5-(4-Fluor-fenilszulfonil-aminő-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-ecetsav-etiF
-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 23. példában leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy oldószerként metanol helyett etanolt alkalmazunk.
Kitermelés: 96%.
Ή-NMR(CD3OD): 1,3 (t, 3H); 1,6—1,95 (m,
4H); 2,5-3,1 (m, 5H); 4,25 (q, 2H);
4,6 (s, 2H); 6,55—6,83 (m, 2H); 7,0 (m,
IH); 7,3 (m, 2H); 7,9 (m, 2H)
25. példa
3,93 g (10 mmól) 21. példa szerinti savat 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A kapott nátriumsót vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 100%, op.: 187°C.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav5 -származékok — a képletben
    R‘ jelentése SO2R3 általános képletű csoport — a képletben . R3 jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, trifluor10 -metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport —
    15 valamint ezeknek egy- vagy kétértékű kationokkal képzett fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — az
    20 R3SO,H általános képletű savval — a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek aktivált származékával, így savkloridjával, -anhidridjével vagy aktivált észterével reagáltatunk, majd kívánt esetben
    25 az R2 helyén hidroxilcsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületeket a szabad karboxil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására elszappanosítjuk.
    30 2. Eljárás antitrombotikus, antiatherosklerotikus és antiischémiás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a kép35 letben R‘, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.
HU875543A 1986-12-10 1987-12-09 Process for production of derivatives of substituated amin-methil-5,6,7,8-tetrahydro-oxi-acetic acid and medical preparatives containing them HU197723B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863642105 DE3642105A1 (de) 1986-12-10 1986-12-10 Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45972A HUT45972A (en) 1988-09-28
HU197723B true HU197723B (en) 1989-05-29

Family

ID=6315835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875543A HU197723B (en) 1986-12-10 1987-12-09 Process for production of derivatives of substituated amin-methil-5,6,7,8-tetrahydro-oxi-acetic acid and medical preparatives containing them

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4868332A (hu)
EP (1) EP0270929A3 (hu)
JP (1) JPS63165362A (hu)
KR (1) KR880007434A (hu)
CN (1) CN87107427A (hu)
AU (1) AU601787B2 (hu)
DE (1) DE3642105A1 (hu)
DK (1) DK646387A (hu)
FI (1) FI875397A (hu)
HU (1) HU197723B (hu)
IL (1) IL84724A0 (hu)
NO (1) NO166177C (hu)
NZ (1) NZ222820A (hu)
PH (1) PH24509A (hu)
ZA (1) ZA879253B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3829455A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
GB8924755D0 (en) * 1989-11-02 1989-12-20 Bayer Ag Iso-and heterocyclic phenylsulphonylamides
US5264458A (en) * 1989-11-02 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
JPH04334358A (ja) * 1991-05-02 1992-11-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体
US5177106A (en) * 1991-06-21 1993-01-05 Warner-Lambert Company 4-amino substituted phenoxyalkyl carboxylic acid, ester, and alcohol derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5344836A (en) * 1991-11-11 1994-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
DK0657422T3 (da) * 1993-12-09 1998-10-12 Ono Pharmaceutical Co Naphthyloxyeddikesyrederivater som PEG2-agonister og -antagonister

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL285498A (hu) * 1961-11-14
JPS561305B2 (hu) * 1972-12-18 1981-01-13
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3207086A1 (de) * 1981-03-02 1982-11-04 Abbott Laboratories, 60064 North Chicago, Ill. Aminoalkylsubstituierte 1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und diese enthaltende zusammensetzungen
GB8528398D0 (en) * 1985-11-19 1985-12-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3623941A1 (de) * 1986-07-16 1988-01-28 Bayer Ag Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
KR880007434A (ko) 1988-08-27
EP0270929A2 (de) 1988-06-15
DK646387D0 (da) 1987-12-09
DE3642105A1 (de) 1988-06-16
IL84724A0 (en) 1988-05-31
NO166177B (no) 1991-03-04
NO874888L (no) 1988-06-13
US4868332A (en) 1989-09-19
DK646387A (da) 1988-06-11
NO874888D0 (no) 1987-11-24
AU8241687A (en) 1988-06-16
NZ222820A (en) 1990-11-27
FI875397A0 (fi) 1987-12-08
FI875397A (fi) 1988-06-11
HUT45972A (en) 1988-09-28
PH24509A (en) 1990-07-18
NO166177C (no) 1991-06-12
JPS63165362A (ja) 1988-07-08
AU601787B2 (en) 1990-09-20
EP0270929A3 (de) 1990-04-25
ZA879253B (en) 1988-06-09
CN87107427A (zh) 1988-06-22
US4886898A (en) 1989-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5927874A (ja) 双環性化合物のｎ−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法
EP0200638B1 (fr) Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z)
FR2885364A1 (fr) Derives d'alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
HU197723B (en) Process for production of derivatives of substituated amin-methil-5,6,7,8-tetrahydro-oxi-acetic acid and medical preparatives containing them
US4833273A (en) Process for the resolution of 1-aminoindanes
US4882353A (en) Chroman derivatives for combating thrombosis and asthma
EP0351255A2 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0842148B1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
JPH0523262B2 (hu)
JP2009242244A (ja) ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類
AU2017333054A1 (en) Method for preparing phenylalanine compound
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives
EP0613470B1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2792635A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
EP0266246A1 (fr) Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0302787A1 (fr) Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2792634A1 (fr) Derives de 2-alcoxy-cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
BE858864A (fr) Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation
FR2901554A1 (fr) 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
EP0713865A1 (fr) Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
JP3573364B2 (ja) 新規なｎ−（２−シンナミルアミノエチル）ナフタレンスルフォンアミド誘導体
IE912848A1 (en) Benzamide derivatives
KR840001077B1 (ko) N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee