DE3207086A1 - Aminoalkylsubstituierte 1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Aminoalkylsubstituierte 1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und diese enthaltende zusammensetzungen

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DE3207086A1
DE3207086A1 DE19823207086 DE3207086A DE3207086A1 DE 3207086 A1 DE3207086 A1 DE 3207086A1 DE 19823207086 DE19823207086 DE 19823207086 DE 3207086 A DE3207086 A DE 3207086A DE 3207086 A1 DE3207086 A1 DE 3207086A1
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John J. Lake Villa Ill. DeBernardis
John J. Lake Forest Ill. Kyncl
Martin Deerfield Ill. Winn
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Abbott Laboratories
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue aminoalkylmono- oder
  • -disubstituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthaline, dargestellt durch die Formel worin R, X1 und R2 jeweils gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Halogen sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste X, R1 oder R2 von Wasserstoff unterschiedlich sein muß, mit Ausnahme des Falles, worin R3 oder R4 Phenylniedrigalkyl oder substituiertes Phenylniedrigalkyl ist, oder X1 und R2 oder R und R1 zusairinen eine Methylenbrücke bilden können; n 1 bis 4 bedeutet; und X3 und R4 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Niedrigacyl, Benzyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl sind oder R3 und R4 zusammen einen Piperazino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden, und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkoxy" bezieht sich auf Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d. h. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, usw.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezieht sich auf gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 3-Methylpentyl, n-Hexyl, usw.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor uiid Jod.
  • Der Ausdruck "Halogenniedrigalkyl" bezieht sich auf Niedrigalkylgruppen, die wie vorstehend definiert sind, substituiert mit einem oder mehreren Halogengruppen, d. h. Chlormethyl, Trifluormethyl, a-Bromäthyl, ß-Chloräthyl, usw.
  • Der Ausdruck "Niedrigacyl" bezieht sich auf Acylgruppen, dargestellt durch die Formel worin R5 Niedrigalkyl ist.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze" bezieht sich auf die nicht-toxischen # Additionssalze der Verbindungen gemäß der Erfindung, die in situ hergestellt werden können während der endgültigen Isolierung und Reinigung, oder durch getrennte Reaktion der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure. Beispiele für Salze umfassen das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Jiactat, Phosphat, Tosylat, Zitrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napsylat und dergleichen. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß je nach der Anzahl der verfügbaren Aminogruppen für die Salzbildung das erfindungsgemäße Salz Per-N-Salze sein kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als antihypertensive Mittel bei oraler Verabreichung an hypertensive Patia7tenin Dosierungen von etwa 1 bis 500 mg, die vorzugsweise in unterteilten Dosen zwei-oder dreimal am Tag allein verabreicht werden oder in Kombination mit einem diuretischen Mittel.
  • Die vorstehenden Verbindungen können leicht hergestellt werden aus dem entsprechenden (Di)alkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon, durch Umwandlung des le-tzteren in das entsprechende 1-Hydroxy-1-aminomethylderivat, das leicht zu dem gewünschten 1-Aminomethyl-(di)-alkoxytetralin reduziert werden kann. Durch Erwärmen mit einer starken anorganischen Säure erhält man die vorstehenden (Di)-hydroxyverbindungen.
  • Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen beschrieben. Die Beispielen dienen zur Erläuterung der Erfi ridung Beispiel 1 Herstellung von 1-Amino-6,7-dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-t etrahydronaphthalin-hydro chlorid Ein Gemisch von 20 g 6,7-Dimethoxy-1-tetralon, 11,5 g Trimethylsilylcyanid und 20 mg Zinkjodid in 16 ml Benzol wird erwärmt und bei 60 °C gerührt, bis sein Infrarotspektrum die Abwesenheit der Carbonylbande zeigt, oder etwa 5 Stunden lang. Diese Lösung wird anschließend tropfenweise zu einer Lösung von 8,4 g l,ithìumaluminiumhydrid in 250 ml Äther gefügt. Nuch dem Rückfluß wihrend 2 Stunden werden 10 ml 15 % wäßriges Natriumhydroxid und 15 ml Wasser nacheinander zugesetzt. Es wird 20 Minuten gerührt, worauf Chloroform zugesetzt uitd filtriert wird. Das Fiitrnt wird Konzentriert und Ätlitr wird zugesetzt, zur Ausfällung von 20,3 g (87 % der Theorie) 1-Aminomethyl-6,7-dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; tp. 107-9 00.
  • Eine Lösung von 15,39 g dieser Verbindung in 140 ml Methanol, enthaltend 8,29 g konzentrierte HCl, wird mit gasförmigem Wasserstoff in Anwesenheit von 5 g 10 % Palladium-auf-Kohle bei Raumtemperatur behandelt.
  • Nach 20 Stunden wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird verdampft und der Rückstand wird aus IsopropanolJÄther kristallisiert, unter Bildung von 14,2 g (85 %) 1-Aminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid; Fp. 209-11 00.
  • Beispiel 2 Herstellung von 1-Isopropylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtahlin-hydrochlorid 2,58 g der Verbindung des Beispiels 1 werden in 5 ml Aceton und 95 ml Äthanol in Anwesenheit von 1,4 g Natriumacetattrihydrat und 0,15 g Platinoxid bei etwa 3 bar Wasserstoffdruck (3 Atmosphären Wasserstoffdruck) bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wird anschliessend filtriert und das Filtrat wird verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Kaliumhydroxid und Chloroform behandelt. Die organische Schicht wird über K2C03 getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus isopropanolischer HC1 kristallisiert unter Bildung von 2,71 g (91 %) 1-Isopropylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid; Fp. 186-8 °C.
  • Beispiel 3 Herstellung von 1-Dimethylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid Durch Ersatz des Aceton/Äthanol-Gemischs des Beispiels 2 durch 2,2 ml 37 % wäßrigem Formaldehyd, 0,6 g 5 % Pd/C und 84 ml Methanol erhält man eine 81 % Ausbeute von 1-Dimethylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid; Fp. 203-5 O Beispiel 4 Herstellung von 1-Benzylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid Beim Ersatz des Formaldehyd des Beispiels 3 durch Benzaldehyd und unter Verwendung eines Pt/C-Eatalysators erhält man das entsprechende 1-Benzylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 88 %; P'p. 143-5 00.
  • Beispiel 5 Herstellung von 1-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid Durch Hydrieren des Materials des Beispiels 4 nach der Methode des Beispiels 3 erhält man 1-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid vom Fp. 176-9 0 in einer Ausbeute von 86 %.
  • Beispiel 6 Herstellung von 1-Methylaminomethyl-6,7-dimethoxy- 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid Behandelt man die Verbindung des Beispiels 5 mit H2 in Anwesenheit eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, so wird die Benzylgruppe eliminiert, wobei 1-Methylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in einer Ausbeute von 90 , Fp. 242-4 °C, zurückbleibt.
  • Beisoiel 7 Herstellung von 1-[N-(1-p-Methoxyphenyl)-2-propylaminomethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Benzaldehyds durch die äquivalente Menge an p-Nethoxybenzylmethylketon, erhält man 1-[N-(1-p-Methoxyphenyl)-2-propylaminomethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl in einer Ausbeute von 64 %; Fp. 147-51 °C.
  • Beispiel 8 Herstellung von 1-[N-(1-p-Methoxyphenyl)-3-butylaminomethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl Beim Ersatz des in Beispiel 7 verwendeten Ketons durch p-Methoxyphenäthylmethylketon erhält man iiian 1- [ N- (1-p-Methoxyphenyl)-3-butylaminomethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl in einer Ausbeute von 62 %; Fp. 115-9 °C.
  • Beispiel 9 Herstellung von 1-Propionylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Die freie Base der Verbindung des Beispiels 1 (5,28 g des HCl-Salzes) wird in 50 ml Äther gelöst. Unter Küh-]en werden 5,2 g Propionsäureanhydrid zugesetzt und die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten, während 1-Propionylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in in einer Ausbeute von 5,172 g (oder 91 %) auskristallisierte; Fp. 103-5 °C.
  • Beispiel 10 Herstellung von 1-Propionylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl Die gesamte Menge dieses Materials wird 6 Stunden mit 1,50 g LiAlH4 in 60 ml Tetrahydrofuran unter Rückfluß behandelt, wonach man langsam 2 ml 25 % NaOH und 3 ml Wasser zusetzt. Das Produkt wird in üblicher Weise isoliert und mit isopropanolischer HCl in das HCl-Salz umgewandelt, unter Bildung von 3,'?32 g 1-(N-Propylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl; Fp. 195-7 °C.
  • Beispiel 11 Herstellung von 1-(N-Propyl-N-propionylamino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Durch Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 9 mit dem Material des Beispiels 10 erhält man 1-(N-Propyl-N-propionylaminomethyl)-6,7-dimethOxy-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin als eine Flüssigkeit in einer Ausbeute von 90 %, nach Neutralisation von äeglichem überschüssigem Propionsäureanhydrid und Extrahieren des Produkts mit Äther.
  • Beispiel 12 Herstellung von 1-(N,N-Dipropylaminomethyl)-6,7-di methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-SCl Durch Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 10 mit 3,58 g des Produkts von Beispiel 11 erhält man 3,35 g 1-(N,N-Dipropylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl, bei dem es sich um amorphes weißes Pulver handelt, nach Lösungsmittelverdampfen unter Hochvakuum.
  • Beispiel 13(a) Herstellung von 1-Aminomethyl-6 ,7-tetrahydronaphthalin-hydrobromid Beim Rückfluß von 3 g des Produkts des Beispiels 1 während 5 Stunden in 50 ml 48 % wäßriger Bromwasserstoffsäure in einer Stickstoffatmosphäre, Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum und Kristallisieren des Rückstands aus Isopropanol, erhält man 3,52 g (90 % 1-Aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid. Dieses Salz schmilzt bei 98-100 °C und enthält ein molekulares Äquivalent Isopropanol in dem Kristall.
  • Beispiel 13(b) Herstellung von 1-Isopropylaminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid Durch Wiederholen der Verfahrensweise mit dem Isopropyl entsprechend dem Beispiel 2 erhält man 1-Isopropylaminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Fp. 207-9 00.
  • Beispiel 14(a) Herstellung von 5,6-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinon Zu einer Lösung von 41,7 g 5,6-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon (Chem. Pharm. Bull. Tokyo, 25 (4), 637 (1977)) in 180 ml Dimethylsulfoxid fügt man unter Stickstoff 94 g fein-pulverisiertes K2C03, gefolgt von 150 g Methylendijodid. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 65 °C gerührt, bevor Eis zugesetzt wird.
  • Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit kaltem Wasser und kaltem Äther gewaschen. Er wird anschließend in CHCl3 gelöst und die Lösung wird mit 10 % wäßrigem KOH extrahiert und über NgSO4/Aktivkohle extrahiert. Die Lösung wird verdampft und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert unter Bildung von 26,56 g 5,6-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinon; Fp. 132-6 00. Eine zweite, unreine Ausbeute wird erhalten; sie wird durch Extrahieren mit Äther gereinigt unter Bildung von weiteren 4,96 g des Materials; Fp. 135-7 00.
  • Beispiel 14(b) Herstellung von 1-Aminomethyl-1-hydroxy-5,6-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Ein Gemisch von 10 g 5,6-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon, 15 ml Benzol, 7,6 g Trimethylsilylcyanid, 20 mg ZnI2, 50 mg AlCl3 wird bei 62 °C 5 Stunden gerührt. Diese Lösung wird anschließend tropfenweise zu 6,2 g LiAlH4 in 250 ml Äther gefügt und 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, worauf tropfenweise 10 ml Wasser und nacheinander 15 ml 20 % NaOH zugegeben werden. Nach dem Rühren werden 250 ml Chloroform zugesetzt und die Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt. Die Lösung wird verdampft und Äther wird zugesetzt unter Bildung von 8,63 g 1-Aminomethyl-1-hydroxy-5,6-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; Fp. 140-2 °C.
  • Beispiel 14(c) Herstellung von l-Aminomethyl-5,6-methylendioxy-l ,2,3,rtt etrahydronaphthalin-HCl Das beschriebene Produkt wird in 100 ml ethanol enthaltend 4,8 ml konzentrierte HC1 gelöst und das Gemisch wird über 1,0 g 20 % Pd/C bei Raumtemperatur 18 Stunden und bei 55 0 4 Stunden hydriert. Durch Filtrieren, Verdampfen des Filtrats und Zusatz von isopropanolischer HC1 erhält man 8,36 g 1-Aminomethyl-5,6-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl; Fp. 254-6 °C, Beispiele 15 bis 20 Die Verfahrensweise des Beispiels 13 wird für verschiedene vorstehend durch Beispiele angegebene Materialien verwendet. Die neuen Dihydroxyhydrobromide sind nachstehend unter Bezugnahme auf ihr Dimethoxy-Ausgangsmaterial zusammen mit ihren Schmelzpunkten und Ausbeuten angegeben.
  • Beispiel Nr. Dihydroxy Fp. Ausbeute des Ws. ~~~~~ 15 3 245-7 OC 96 16 4 amorph 87 17 5 amorph 18 6 208-9 °C 94 19 7* amorph 98 20 8* amorph 93 * MeO-Gruppe der Beispiele 7 und 8, ebenfalls ausgetauscht für die OH-Gruppe.
  • Beispiel 21 Herstellung von 1-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid 6,7-Dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure (J. Brown et al., J. Org. Chem. 42 (24) 3984 (1977)) wird in Methanol in Anwesenheit von 5 % Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach dem Filtrieren des Katalysators wird das Filtrat verdampft und der Riickstand in Alkohol umkristallisiert unter Bildung von 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure. Dieses Material wird mit PCl3 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, das seinerseits mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin umgesetzt wird unter Bildung von 1-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid. Dieses Material wird in Äther mit LiAlH4 reduziert zu der entsprechenden 1-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinylmethyl] -verbindung.
  • Beispiel 22 Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 mit der Verbindung des Beispiels 21 wird das 6,7-Dihydroxy-1-[4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid erhalten.
  • In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt unter Anwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1, 9 oder 21 und des Beispiels 13.
  • 1-(N-Morpholinomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,Vtetrahydronaphthalin-hydrochlorid und die entsprechende 6,7-Dihydroxyverbindung; 1-(N-Trifluoracetylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-t etrahydronaphthalin-110l; 2,2,2-Trifluoräthylaminomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HOl und sein 6,7-Dihydroxyanaloges; 1-(N-tert.-Butylaminocarbonyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydronaphthalin HCl, das reduziert wird mit Diboran in Tetrahydrofuran während 2 Stunden zu 1-(N-tert.-Butylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-11Ol; 1-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-dihydrochlorid und sein entsprechendes 6,7-Dihydroxyanaloges; phen 1-[N-(4-Methoxyäthyl)-aminomethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl und sein Dihydroxyanaloges; 1-[3-(4-Methoxyphenyl)-propylaminomethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl und seine trihydroxyanalogen Salze.
  • Beispiel 23 Ein Gemisch von 20 g 5,6-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalon, 11,5 g Trimethylsilylcyanid, 20 mg Zinkjodid und 16 ml Benzol wird auf 60°C unter Rühren erwärmt, bis das Infrarotspektrum die Abwesenheit einer Carbonylbande zeigt oder während etwa 5 Stunden. Die Lösung wird anschließend tropfenweise zu einer Lösung von 8,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther gefügt.
  • Nach dem Rückfluß während 2 Stunden werden 10 ml 15 % wäßriges Natriumhydroxid tropfenweise zugesetzt, gefolgt von 15 ml Wasser. Nach 20-minütigem Rühren wird Chloroform zugesetzt, die Ausfällung wird abfiltriert und die organische Lösung wird konzentriert, bevor Äther zugesetzt wird, um die Kristallisation von 21,5 g 93 % Theorie) von 1-Aminomethyl-5,6-dimethoxy-1-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin zu beenden; Fp. 138-40 °C.
  • (a) Eine Lösung von 13,59 g dieser Verbindung in 140 ml Methanol und 8,29 g konzentrierter KC1 wird in Anwesenheit von 5 g 10 % Palladium-auf-Kohle 20 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird das Filtrat verdampft und der Rückstand wird aus Isopropanol/Äther kristallisiert unter Bildung von 13,64 g (43 %) 1-Aminomethyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid; Fp. 249-51 °C.
  • (b) Nach der Arbeitsweise der Beispiele 4-6 wird das entsprechende 1-(N-Methyl-aminomethyl)-analoge zur vorstehenden Verbindung erhalten; Fp. 202-4 °C.
  • Beispiel 24 (a) Das Hydrochlorid des Beispiels 23(a) wird in die freie Base umgewandelt und in 2r0 ml Äther gelöst. Unter Kühlen werden 5,2 g Propionsäureanhydrid zugesetzt und die Lösung wird anschließend bei Raumtemperatur 1 Stunde gehalten, wodurch 1-Propionylaminomethyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in einer Ausbeute von 9,56 g (89 %) auskristallisierte; Fp. 103-5 °C.
  • (b) Dieses Material wird mit 0,087 mol Boran in 140 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß behandelt.
  • Nach dem Kühlen werden 26 ml 6 n-HCl tropfenweise zugesetzt und die- Lösung wird 45 Minuten unter Rückfluß behandelt und anschließend verdampft. Der Rückstand wird nacheinander mit wäßriger KOH, Wasser und Äther behandelt. Die organische Schicht wird über K2C03 getrocknet und erneut verdampft. Der Rückstand wird in das HCl-Salz mit HC1 in Isopropylalkohol umgewandelt, unter Bildung von 9,346 g (90 %) 1-PropylaJninomethyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl; Fp. 203-5 °C.
  • n Beispiel 25 Herstellung von 1-(N-Propyl-N-propionyl)-5,6-dimethoxy-1,2,3, Xtetrahydronaphthalin Durch Wiederholen der Arbeitsweise des Beispiels 24(a) mit 6,52 g des Produkts von 24(b) und Abtrennen des acylierten Derivats aus der Lösung durch Rühren des Reaktionsgemischs mit 15 % wäßrigem KOH während 20 Minuten, gefolgt von Ätherextraktionsverfahren, erhält man 6,30 g (92 %) 1-(N-Propyl-N-propionyl)-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. Die LiAl114-i?eduktion ergibt 6,25 g (77 %) 5,6-Dimethoxy-1-(N,N-dipropylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl; 149-51 00.
  • Beispiel 26(a) Herstellung von 5,6-Dihydroxy-1-(N,N-dipropylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid In einer Stickstoffatmosphäre werden 3,98 g des HC1-Salzes von Beispiel 25 mit 50 ml 48 96 Bromwasserstoffsäure während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert unter Bildung von 3,75 g (90 %) 5,6-Dihydroxy-1-(N,N-dipropylaminomethyl)-1,2,3,Xtetrahydronaphthalinhydrobromid; Fp. 155-160 00.
  • Beispiel 26(b) Herstellung von 1-(N,N-Dimethyl)-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 und Beispiel 26(a) mit der Verbindung von Beispiel 23 erhält man das entsprechende l-(N,N-Dimethyl)-analoge vom Fp. 246-8 °C.
  • Beispiel 26(c) Herstellung von 5,6-Dihydroxy-1-(N-methylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr Bei Verwendung der Verbindung von Beispiel 23(b) bei der Methode des Beispiels ;'6(a) erhält man 5,6-Dihydroxy-1-(N-methylaminomethyl)-1,2,3, ,4-tetrahydronaphthalin-HBr; Pp. 238-40 00.
  • Beispiel 26(d) Herstellung von 5,6-Dihydroxy-1-(2-propylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 und den vorstehenden erhält man 5,6-Dihydroxy-1-(2-propylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr; Fp. 226-9 °C.
  • Beispiel 26(e) Herstellung von 1-Aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-t etrahydronaphthalin-HBr Unter Anwendung der vorstehenden Methode direkt mit der Verbindung des Beispiels 23(a) erhält mall 1-Aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr; Fp. 211-13°C.
  • Beispiel 27(a) Herstellung von 5,6-Dimethoxy-[4-p-methoxyphenyl-2-butylaminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl Unter Anwendung von der Arbeitsweise des Beispiels 4 mit der Verbindung von Beispiel 23(a) und dem in Beispiel 8 verwendeten Keton erhält man die Verbindung des Beispiels 8, wobei jedoch die Methoxygruppen in den 5- und 6-Stellungen vorliegen, d. h. 5,6-Dimethoxy-[4-p-methoxyphenyl-2-butylaminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-11C1; Fp. 206-8 °(J.
  • Beispiel 27(b) Herstellung von 5,6-Dihydroxy-[4-p-hydroxyphenyl-2-butylaminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr Die Entmethylierung des Beispiels 26(a) ergibt 5,6-Dihydroxy-(sp-hydroxyphenyl-2-butylamirtomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr; Pp. 185-95 00.
  • Beispiel 28 Herstellung von 1-(N-Propyl-N-phenäthyl)-, 1-(N-Propyl N-phenylpropyl)- oder 1-(N-Propyl-N-isobutyl)-aminomethyl-5,6-dihydroxy-1s2,3,Gtetrahydronaphthalinsalzen Nach der Stufenfolge der Beispiele 25 und 26 wird die Verbindung des Beispiels 24 umgewandelt in die 1-(N-Propyl-N-butyl)-, die 1-(N-Eropyl-N-äthyl)- und die 1-(N-Propyl-N-pentyl)-aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthaline über die entsprechenden 5,6-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline. Im Falle des Pentylanalogen wird das Anhydrid des Beispiels 25 vorzugsweise durch eine äquimolare Menge von Pentanoylchlorid ersetzt.
  • Unter Anwendung der äquimolaren Menge von Phenylacetylchlorid, Phenylpropionylchlorid oder Isobutyrylchlorid führen die vorstehenden Arbeitsweisen zu 1-(N-Propyl-N-phenäthyl)-, 1-(N-Propyl-N-phenylpropyl)- oder 1-(N-Propyl-N-isobutyl)- aminomethyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinsalzen, über die entsprechenden 5,6-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline.
  • Beispiel 29 Herstellung von 1-Aminomethyl-1-hydroxy-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1-Aminomethyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid 25 g 5-Methoxy-1-tetralon werden in trockenem Benzol gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten.
  • Nach Zusatz von 30 mg Zinkäodid und 19 ml Trimethylsilylcyanid wird das Gemisch 6,5 Stunden bei 60-65 0 erwärmt und anschließend über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die dunkle Lösung wird anschließend tropfenweise zu einer Diäthylätheraufschlämmung von 12,5 g Lithiumaluminiumhydrid, gehalten bei 0 OC, unter Stickstoff gefügt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter Rückfluß erwärmt und bei dieser Temperatur 3,5 Stunden gehalten.- Die Reaktion wird dann auf 0 0 gekühlt und abgeschreckt (12,5 ml 1120, gefolgt von 12,5 ml 15 % NaOH; anschließend 35 ml H2O). Nach dem Filtrieren des Gemischs und Verdampfen des Filtrats erhält man 28 g 1-Aminomethyl-1-hydroxy-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
  • Der gesamte Ansatz dieses Rohmaterials wird in einem Gemisch von 240 ml Methanol und 20 ml Chlorwasserstoffsäure gelöst und in der Anwesenheit von 15 g Pd/Aktivkohle (50 96 naß) bei 50 0 und etwa 3 bar (3 Atmosphären) während 24 Stunden hydriert. Das Lösungsmittel wird konzentriert bis sich ein Feststoff abscheidet. Dieser Feststoff wird filtriert und kristallisiert aus CH3OH/Et2O unter Bildung von 16 g 1-Aminomethyl-5-methoxy-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid; Fp 242-3 °C.
  • Beispiel 30 Herstellung von 1-Aminomethyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr Das Produkt (1,5 g) des Beispiels 29 wird zu Methylenchlorid gefügt und auf -78 0 unter N2 gekühlt, Eine Lösung von 2,36 ml Bor-tribromid in CH2Cl2 wird tropfenweise zugesetzt. Dns Reaktionsgemisch wird bei -78 °C gerührt und kann sich langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen.
  • Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 0 °C gekühlt und 10 ml Methanol werden tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wird zur Trockene verdampft und aus CH3CN umkristallisiert unter Bildung eines weißen Peststoffs, der identifiziert wurde als 1-Aminomethyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr; Fp. 180-81 00.
  • Beispiel 31 Herstellung von 1-[N,N-Dimethyl]-aminomethyl-5-methoxy-1,2,3,LC-tetrahydronaphthalin-HC1 Das Produkt (2 g) des Beispiels 29 wird bei Raumtemperatur mit 0,4 g 5 % Pd/C in 10 ml Methanol, 5 ml Formalin und 1,2 g Natriumacetattrihydrat bei etwa 3 bar (3 Atmosphären) H2-Druck und Raumtemperatur hydriert.
  • 1)as Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird verdampft. Der Xückstand wird in Methylenchlorid gelöst und wäßrige KOH wird zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Na2S04 getrocknet, filtriert und verdampft, unter Bildung eines Öls. Das Öl wird in einer minimalen Methanolmenge aufgenommen und tropfenweise zu ätherischer HCl gefügt. Das Hydrochloridsalz wird filtriert und umkristallisiert aus CH3CN/CH3OH, was zu 1-[N,N-Dimethyl]-aminomethyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HC1 führt; Fp.
  • 255-6 °C.
  • Beispiel 32 Herstellung von 1- (N-Isopropyl)-aminomethyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl Das Produkt (2 g) des Beispiels 29 wird wie in Beispiel 31 hydriert, wobei jedoch Formalin durch Aceton (5 ml) ersetzt wird. Die Aufarbeitung wie im Beispiel 31 führt zu 1-(N-Isopropyl)-aminomethyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl; Fp. 181-82 00.
  • Beispiel 33 Herstellung von 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl Das Produkt (2,1 g) des Beispiels 31 wird mit 2 ml BBr3 wie im Beispiel 30 behandelt. Das Hydrobromidsalz wird in das Hydrochloridsalz umgewandelt durch Sieden des letzteren mit 30 ml methanolischer KC1 in einem offenen Kolben während 15 Minuten, gefolgt vom Kühlen, unter Bildung von Kristallen von 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl; Fp. 277-78 00.
  • Beispiel 34 Herstellung von 1-(N-Isopropylaminomethyl)-5-hydroxy-1 2,3 4-tetrahydronaphthalin-HBr Das Produkt von Beispiel 32 ergibt bei Behandlung mit BBr3, wie in Beispiel 30 beschrieben, 1-(N-Isopropylarninomethyl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr; Fp. 289-90 00.
  • Beispiel 35(a) Herstellung von l-Aminomethyl-6-methoxy-1,2,3,Lbtetrahydronaphthal in-HBr Unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 29 jedoch unter Ersatz des 5-Methoxy-1-tetralons durch 6-Methoxy-1-tetralon erhält man 1-Aminomethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl; Pp. 192-4 00.
  • Beispiel 35(b) Herstellung von 1-Aminomethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tet rahydronaphthalin-HCl Die anschließende Behandlung gemäß Beispiel 30 fiihrt zu 1-Aminomethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl; Fp. 175-6 °C.
  • Beispiel 36 Herstellung von 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HCl Unter Anwendung des Produkts von Beispiel 35(a) und der Verfahrensweise von Beispiel 31 erhalt man 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-11O1; i'p. 234-5 00.
  • Beispiel 37 Herstellung von 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr Das Produkt von Beispiel 36 wird mit BBr3 wie im Beispiel 30 behandelt und führt zu 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr; Pp. 260-61 °C.
  • Beispiel 58 Herstellung von 1-(N-2-Propylaminomethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-KCl Unter Verwendung des Produkts von Beispiel 35(a) und der Verfahrensweise von Beispiel 32 erhält man 1-(N-2-Propylaminomethyl)-6-methoxy-1,2,3, Stetrahydronaphthalin-HCl; Fp. 217-18 00.
  • Beispiel 39 Herstellung von 1-(N-2-Propylaminomethyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr Das Produkt von Beispiel 38 ergibt bei Behandlung mit BBr3, wie in Beispiel 30, 1-(N-2-Propylaminomethyl)- 0 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-HBr; Fp. 278-79 °C.
  • Beispiel 40 Das Vermögen der neuen Verbindungen adrenerge und/oder dopaminerge Funktionen durch ihre Wechselwirkung mit spezifischen Geweberezeptoren zu stimulieren oder zu inhibieren, wird durch pharmakologische Standardtests demonstriert, die isolierte tierische Gewebe in vitro sowie die gesamten Tiere in vivo einbeziehen.
  • Der adreneige a-agonistische Effekt wird als das Vermögen der Verbindungen gezeigt, eine konzentrationsabhängige Kontraktion des isolierten Kaninchen-Aortastreifens zu bewirken, der mit Pyrazosin, einem typischen oc-Antagonisten, blockierbar ist. Das Maß dieser Wirkung wird als ED50 ausgedrückt, eine Dosis der Verbindung, die 50 96 der maximal erreichbaren Kontraktion des Gewebes ergibt. Der a-antagonistische Effekt wird als eine Inhibierung der Kontraktion der isolierten Kaninchen-Aorta dargestellt, erzeugt durch Norepinephrin oder Phenylephrin, einem a-Antagonisten in diesem Testsystem. Die Untersu cung zeigt keine jneßbare α-antagonistische Aktivität für die Verbindung des Beispiels 26(a), die analoge Verbindung des Beispiels 26(b) zeigt einen ED50-Wert von 83 x 10 7 molar.
  • Außerdem ist die Verbindung des Beispiels 26(a) ein α-Antagonist, während das vorstehende Dimethylanaloge praktisch keinen a-antagonistischen Effekt zeigt. Die anderen Verbindungen des Beispiels 26 zeigen ebenfalls dopaminerge Wirksamkeit. Dies wird durch ihre Fähigkeit demonstriert, den renalen Blutstrom auf dopaminartige Weise an anaesthesierten Hunden unter Bedingun-Gen der cx- und ß-Blockade, erzeugt durch Prämedikation mit Phenoxybenzamin und Propranolol, zu erhöhen. Unter den α-Agonisten sind Verbindungen der Beispiele 1, 16, 26(b), 26(c), 26(e) und 29. Die a-Antagonisten umfassen die Verbindungen der Beispiele 4, 7, 19, 26(d) und 27.
  • Wie vorstehend gezeigt, wirken einige der Verbindungen der gezeigten Struktur bevorzugt auf α-adrenerge Rezeptoren; die Alkoxyverbindungen neigen dazu, eine etwas geringere Aktivität zu zeigen, dienen jedoch in jedem Falle als Zwischenprodukte zur Herstellung der aktiveren Hydroxyverbindungen. Die ausgeprägte und oft reine α-adrenerge Aktivität ist ein einzigartiges Merkmal dieser disubstituierten Verbindungen. Viele der beschriebenen Verbindungen zeigen eine ungewöhnliche und günstige Kombination von adrenerger und dopaminerger Wirkung, die auf bestimmte cardiovasculäre Bedingungen anwendbar ist.
  • Andere Verbindungen der gezeigten Struktur wirken hauptsächlich auf ß-adrenerge Rezeptoren, und ermangeln bedeutender α-sympathischer Effekte. Der ad renerge D-agonistische Effekt zeigt si.ch als die Fähigkeit der Verbindung, eine konzentrationsabhängige chronotrope und inotrope Antwort in isolierten Meerschweinchen-Atria zu bewirken, die durch Propranolol, einem typischen ß-Antagonisten, blockierbar sind. Das Maß dieser Wirkung wird als ED50 ausgedrückt, einer Dosis der Verbindung, die 50 96 der maximal erzielbaren Reaktion des Gewebes ergibt. Der B-antagonistische Effekt zeigt sich als Inhibierung der chronotropen und inotropen Antwort der isolierten Neerschweinchen-Atria auf Norepinephrin, einem B-Agonisten in diesem Testsystem.
  • Die vorstehenden Beispiele beziehen sich zwar nur auf Dimet}loxytetralone, es ist jedoch fiir den Faclunann ersichtlich, daß 5,6-Dibutoxytetralon oder 6,7-Diisopropoxytetralon und dergleichen als Ausgangsmaterialien verwendet werden können und selbstverständlich zu den entsprechenden Diniedrigalkoxyderivaten der vorstehenden Formel führen. Bei Anwendung der Verfahrensweise der Beispiele 13 oder 26 erhält man die entsprechenden vorstehend gezeigten Dihydroxyverbindungen.
  • Die neuen Verbindungen können in jeglicher pharmazeutisch brauchbarer Form an Warmblüter verabreicht werden, d. h. als orale, intramuskuläre, intravenöse, infundierbare Dosisform oder als Buccal- oder Nasal-Spray. Für die oralen Dosierungsformen ergibt eine Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg sofortige adrenerge Wirkungen; die entsprechende i.m.-Dosis oder i.v.-Dosis liegt bei 1 Zg bis 10 mg/kg; Spray- und infundierbare Lösungen oder Suspensionen enthalten vorzugsweise 1 bis 50 »g/ml.
  • Orale Dosierungsformen können in üblicher Weise hergestellt werden: Etwa die Hälfte von 50 g Mois- bzw.
  • Kornstärke wird zusammen mit 10 g der Verbindungen der vorstehenden Struktur und 220 g Calciumphosphatzweibasischem Dihydrat vermahlen. Diese Mischung wird vermahlen, bis sie homogen ist und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) geht.
  • Der verbleibende Anteil der Korn- bzw. Maisstärke wird mit Wasser granuliert, erwärmt und mit dem vorstehenden Arzneimittel gemischt in einem Heißluftofen bei 50 0 vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) gesiebt. Diese Granulate werden anschließend mit 16 g i'alkumpulver, 4 e; Magnesiumstearat und 0,8 g kombinierten Färbe- und Geschmackszusätzen vermischt. Das Gemisch wird zur Homogenität vermischt, durch ein Sieb mit einer 1ichten Maschenweite von 0,59 mm (30 nlesh) geführt, uiid weitere 15 Minuten vermischt. Dies es Gemisch wird zu Tabletten mit einem Gewicht von etwa 310 mg gepreßt unter Verwendung eines konvexen Standardstempels von 0,71 cm (9/32"), unter Bildung von Tabletten mit einer Härte von 7-9, wobei jede Tablette 10 mg des Arzneimittels enthielt. In gleicher Weise können Tabletten mit einem Gewicht von 600 mg, die 250 mg Arzneimittel enthalten, hergestellt werden vorugsweise in einer Tablettiermaschine, die Tabletten mit zwei Abschnitten bilden.

Claims (28)

  1. Aminoalkylsubstituierte 1,2,3,4-Tetrahydronaphthaline und diese enthahltende Zusammensetzungen Patentansprüche 1. Verbindung mit der Formel worin R, R1 und R2 jeweils gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder lialogen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R, R1 oder R2 von Wasserstoff unterschiedlich sein muß, mit der Ausnahme des Falles, wenn R3 oder H4 Phenylniedrigalkyl oder substituiertes Phenylniedrigalkyl sind oder sind 1ln(l R, oder R und R1 zusammen eine Methylenbrücke bilden können; n 1 bis 4 ist; und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Niedrigacyl, Benzyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl oder R3 und R4 zusammen einen Piperazine-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden und die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Rl Bydroxy sind, R2 und R3 Wasserstoff sind und R4 Niedrigalkyl oder Niedrigacyl ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 2-Propyl ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R4 Methyl ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R1 Sydroxy sind und R3 und R4 jeweils Niedrigalkyl sind.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R3 und R4 jeweils Methyl sind.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 5, worin R3 und R4 jeweils Isopropyl sind.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R1 und R2 Wasserstoff sind, und X3 oder R4 Phenylniedrigalkyl oder substituiertes Phenylniedrigalkyl ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin n = 2 und R und X1 Hydroxy sind.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R3 Wasserstoj'f ist und R4 die Bedeutung hat von worin X Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R3 Wasserstoff ist und R4 die Bedeutung hat von worin X Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 9, worin R3 Wasserstoff ist und R4 Benzyl ist.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2, R3 nnd R4 Wasserstoff sind.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2 Wasserstoff ist und R3 und R4 Propyl sind.
  15. 1. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2 und R3 Wasserstoff sind und R4 2-Propyl ist.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2 und R3 Wasserstoff sind und R4 die Bedeutung hat von worin X Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2 und Wasserstoff sind und R4 die Bedeutung hat von worin X Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 1, worin n 1 ist.
  19. 19. Verbindung nach nach Anspruch 18, worin R2 Hydroxy oder Niedrigalkoxy ist.
  20. 20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R2 Methoxymethyl ist und R3 und R4 Wasserstoff sind.
  21. 21. Verbindung nach Anspruch 18, worin R1 Hydroxy oder Niedrigalkoxy ist.
  22. 22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R Methyl ist und R3 und R4 Wasserstoff sind.
  23. 23. Zusammensetzung mit adrenerger Wirksamkeit in pharrllazeutischer Dosierungsform, enthaltend e eine Verbindung der Struktur worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, X3 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Halogenniedrigalkyl ist, X4 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Benzyl, Niedrigacyl, ein gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkoxysubstituiertes Phenylniedrigalkyl ist, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Norpholinring oder einen substituierten Piperazinring bilden, m 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß wenn m 2 ist, die XO-Gruppen an die benachbarten Kohlenstoffatome des aromatischen Rings gebunden sind, und ihre nicht-toxischen Saureadditionsproedukte, zusiininen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel.
  24. 24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin m 2 ist und die XO-Gruppen an die 5- und 6-Stellungen gebunden sind.
  25. 25. Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin m 2 ist und die RO-Gruppen an die 6- und 7-Stellungen gebunden sind.
  26. 26. Zusammensetzung nach Anspruch 23 in oraler Dosierungsform.
  27. 27. Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin m = 2 und die RO-Gruppen an die 5- und 6- Stellungen gebunden sind.
  28. 28. Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin m 2 ist und die ItO-Gruppen an die 6- und 7-Stellungen gebunden sind.
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