DE1950347A1 - Adamantanderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzne?nitteln - Google Patents

Adamantanderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzne?nitteln

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DE1950347A1
DE1950347A1 DE19691950347 DE1950347A DE1950347A1 DE 1950347 A1 DE1950347 A1 DE 1950347A1 DE 19691950347 DE19691950347 DE 19691950347 DE 1950347 A DE1950347 A DE 1950347A DE 1950347 A1 DE1950347 A1 DE 1950347A1
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

DR. ELISABETH JUNG. DR. VOLKER VOSSIUS1 DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
■ MÖNCHEN 23 · CLEMENSSTRASSE 30 . TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN . TELEX S-296M
'6. Okt. 1969
U0Z0; B 773 (Pi/Vo/p)
Case 768 177-S
EoKo SwUIBB & SONS,
New York, NoYo, VcS
" Adamantanderivate 9 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln "
Priorität: I6e Oktober 1968, V0St0A0, Kr. 768 177
Die Erfindung betrifft neue Adamantanderivate der allgemeinen
Formel I
O « C-CH - CH - N - (CH0) -
ο in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Dimethylsulo
**> fonaiiiido^ruppe oder eiyien niederen Alkyl-, niederen Halo^enal- ^ kyl~, niederen Alkoxy- oder niederen Alkanoylrest bedeutet, R _* und R" gleich ouer verschieuen sind und Wasserstoffatome oder ο niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten^ R ein Wasserstoffatom oder einen nieueren Alkyl- oder Phenyl-(nieaer»alkyl)-reet
4-5 6
bedeutet j κ g R \m.ä R gl-ieh oder verschiedea βίηύ mx& Wae-
•erstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten,B' ein Wasserstoffatom oder den von einer Carbonsäure mit weniger als 14 C-Atomen abgeleiteten Acylrest bedeutet, m den Wert O, 1 oder 2 und η den Wert 1 oder 2 hat, wobei sämtliche Alkyl-, Phony !alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste uhverzweigt oder verzweigt sein können, und deren Salze mit Säuren, .
Beispiele für Alkylreste von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert»-Butyl- und Amylgruppe«. Beispiele für die entsprechenden niederen Alkoxyreate sind α ie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxyund Isopropoxygruppe. Die niederen Alkanoylreste sind die Acylreste niederer Fettsäuren und leiten eich von den Alkylreeten der vorgenannten Art ab„ Beispiele dafür sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe» UIe Phenylalkylreete leiten sicn ebenfalle von den vorgenannten Alkylreeten ab. Beispiele für solche Phenylalkylreste sind die Benzyl- und Phenyläthy!gruppe.
Die Ausdrücke "Haloganatosae" und Urinalogenmeth^lreste*9 beziehen •loh hier auf alle 4 Halogenea Die Halogenatome eind jedoch vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, während die Trifluormethy !gruppe der bevorzugte Trihalogenmethylrest ist,
Die Acylreste H leiten sich von den niederen fettsäuren der vorgenannten Art, von längeren Fettsäuren, wie Caproneäure.. önantiisäure, Caprinsäure oder Laurinsäur®, von aromatischen oder gesättigten araliphatischen Csrboasäuren, wie B@2isoesaure oä©r Phenylessigsäure, von l-Adouantancarbonsäure odes- tqs gesättigten, durch eine Ada/aantylgruppe substituierten gesättigten all-
phatlsehen Carbonsäuren ab,
Der kondensierte Ring oder der Adamantan ring kttnnen, wie erwähnt, gegebenenfalls einen oder swsi Substltuenten der vorgenannten Art aufweisen« Der Adauantanring kann mit den Stickstoffatom direkt oder Über eines oder swei C-Atome verknüpft sein.
Die verschiedenen Subetituenten können bei ein und derselben Verbindung! wie erwähnt, gleich oder verschieden sein·
Die erfindungagemässen Verbindungen der allgemeinen Forael I bilden ait anorganischen und organischen Sturen Selse. Ober die· ee Salze werden die Produkte aus den entsprechenden Reaktionege*
mischen häufig isoliert, indem man das SaIs in einem Kediu» herstellt, ,in dem es unlöslich ist« Sie Be.ee kann dann B.B. duroh Neutralisation mit einer Base, wie Natriumhyaroxyd, in Freiheit gesetzt werden. Anschlieasend kann man aus der freien Base und einer geeigneten anorganischen otier organischen Säure wiederum anuere Salsa herstellen. Beispiele fUr solche Salae sind die Salze der halogenwasserstoffsäuren, voreugsweise die Hydrochloric^ und Hydrobromide, sowie die Sulfate, Siträte. Phosphate, Borate^ Acetate, Oxalate, Tartrate, Kaleinate, Citrate, Succinate, Benzoate, Aeoortmte, Salicylate, Methaneulfr-nate, Benzoleulfonate und Toluoleulfonate.
Dio bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Pormel 1 sind $t-
nef rile als Reste X, R1, R2, K3 t R*, R5 und R6 elnechliesslich
7 Wasserstoffetone aufweisen, deren Rest R ein Waseerstoffatom oder eine Acetylgruppe Xe% und bei denen η den Wert O und η den Wert 1 hat, insbesondere ^ene Verbindungen, bei denen die Seitenkette mit Ίθγ. kondensierter. liin^syeten in oi-Stellunc, ver-
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BAD ORIGINAL
knüpft let.
Die Erfindung betrifft ferner «in Verfahren sur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Z oder ihrer Sals·, d*e dadurch gekennzeichnet iet, dass nan eine Verbindung der allgemeinen Formel II '-..·■ . ·
(II)
in der X, E , H , E und η die vorgenannte Bedeutung heben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
H*.
— CH —r (in)
a. ·% ii in der X, B » R1 B und η die vorgenannte Bedeutung haben und Y «in Halofcenaton bedeutet, Bit eine» Adajiantylaain der meinen Formel IT
H1 . ■
12 3
in der R1R1R und α die vorgenannte Bedeutung haben, nur
Umsetzung bringt und gegebenenfalls das UmaetBungeprodukt, dae
•7
als Rest H ein V.eeserst off atom aufweist, verestert, sowie gegebenenfalls die unvereeterte oder veresterte Base durch Be*-
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handeln alt einer Säur« in Ihr SaIs überführt. Man kann die Verbindung der allgemeinen Formel Il alt dem gegebenenfalls «übetituierten Adaaantylaain der allgemeinen Formel ZY umsatsen, indem man die Reale ti one teilnehmer a.B. etwa 16 bie 24 Stunden in einem inerten or&anisohen Lösungsmittel, wie n-Propanol, Bensol oder Toluol, unter Rüokfluss kocht. Die Veresterung de· Umsetzun^sproduktes kann 8. B. durch Kochen de· Alkohole (R' -H in der allgemeinen Formel. X) mit einer geeigneten Carbonsäure in Methylen- oder Athylenehlorid als Lösungsmittel unter Verwendung eines Spurenanteile von Schwefelsäure» einer ArylBUlfonaäure öder von Bortrifluorid als Katalysator durchgeführt werden. Bei einem abgewandelten Verfahren erhitzt man den Alkohol in Gegenwart von wasserfreiem Pyrldin oder Batriumaoetat mit dem entsprechenden Säureohlorid oder Säureanhydrid, die jeweils aus der vorgenannten Carbonsäure erhalten wurden· Beispiele für geeignete Säuren sind Essig-, Propion-, Isobutter-, Capron-, Capriati-, Bensoe-, ghenylessig-, 1-Adameηtancarbon- und 3-Methyl-l-adamantanee8igeäure ·
Die Salse mit Säuren können auf die vorgenannte Weise hergestellt werden·
Zur Umeetsung des Adamantylamins der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann man s.B« «wei äquivalente Adamantylamin pro Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel III etwa 6 bis 10 Stunden in einem organischen Lusun£8mlttel, wie Chloroform, Beneol, Toluol oder Dioethoxyäthan unter RUckfluse kochen· .
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäseen Verfahrene verwendet man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel l eine Verbindung der allgemeinen Forael II, die durch Umsetzung eines Naphthols der allgemeinen formel V
in der X und η die vorgenannte Bedeutung haben, ait einen Bpoxyd der allgemeinen Formel VI
f 0 Y-C« OH ■ CH-E4 (VI)
4 5 6 in der R1 E9 E die vorgenannte Bedeutimg haben, hergestellt worden ieta
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden dlirch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II ait einer Halogenwaeseretoffsäure, wie Bromwaeseretoffsäure, hergestellt.
Die Adamantylaaine der allgemeinen Formel IV können nach mehre» ren Methoden hergestellt werden· Wenn in der allgemeinen Formel IV in den Wert O hat und R? ein Wasserstoff atom bedeutet, ergeben sioh gegebenenfalls substituierte Adaaantylamine der allgemeinen Formel VII ·,
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wie l-Adaoantylaain, 3~Methyl-l-adamantylamin, 3-Äthyl-l-adaaantylamin, 3-Ktthoxy-l-adamantylaoin, 3,5-Dimethyl-l-»daaantyleain oder 3 ρ
Solche Adamantylamine sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der m den Wert 0 hat und R einen von einem Wasserstoffatom vereohiedenen Beet bedeutet, können aua den gegebenenfalls substituierten Adamantylaminen der allgemeinen Formel VII hergestellt weruen, indem man diese mit einem Säureenlorid der allgemeinen Formel RCOCl oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (RCC)2O unter Rückfluss kochto
Des dabei erhaltene Umsetsungsnrodukt der allgemeinen Formel
HCOR
(VIII)
wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluoiniumhydrid, unter Rückfluss gekocht» Man erhält als zweites Umsetsungsprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
E1
in der dar Rest CK2H lea Rest R^ entepricht.
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Zur Here teilung von Verbindungen der allgemeinen Fore·! IY, in der α ütn Wert 1 net, führt man ein« gegebenenfalls eubrtituiert« Adamantancarboneäure, wi« l-Adam&ntan-, 3-Methyl-l-adatoantan-, 3-Äthyl-l-adamantan-, 3-Methojfy-l-adamantan- oder 5»5-Di«tthoaty-1-adamantanoarboneäure, in ihr Säurechlorid um, indem man ei« mit Thionylohlorid oder Oxalsäuredichlorid in Bensol ale Lösungsmittel zur Umsetzung bringt. Ss wird dabei «in« Yerbindung der allgemeinen Porrael X1
Rx
erhalten« Diese Verbindung wird mit einem AmIn der allgemeinen
Formel R-IiH5 zu einen Amid der allgemeinen Formel XI
R1
R2 /"X^CDJiHR5 CU)
umgeeetzto Aue diesem AaId erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumnydrld in Tetrahydrofuran ale Lueungamittül
Verbindung der allgemeinen Formel XII
R1
Zur Herstellung von Adamantylaminen der allgemeinen Formel IV5 in der m den Wert 2 hat, behandelt man ein gegebenenfalls aub<-etituiertea 1-Broiaadanan1;iäii der allgemeinen Formel XX:
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in form einer Lösung In einer Säure, wie Schwefelsäure* alt Dichlorethylen und Bortrifluorid, und erhält ein« l-Adementaneseig· säure der allgemeinen formel XIT
B1
(XI?)
die nan wie bei der Herstellung der Verbindungen, deren Wert für m 1 betrügt, eur entepreohenden Verbindung der allgemeinen formel XV Hl
(XV)
weiter umsetzt·
Sie Erfindung betrifft schliesslian die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen formel I sur Herstellung von Arzneimitteln·
Sie erfindungsgemäeeen Verbindungen sind wertvolle Antivirenmittel für Warmblüter und Können. z.B. sur Bekämpfung von Influenza virus, wie des Virus HIiVa, eingesetzt werden· Kan kann die Verbindungen aer Erfindung oral oder parenteral, a.B· intxaporitoneal in Dosen von etwa IC.bis etwa 30 tog/kg/Tag (4 bis
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6 Teildoeen) verabfolgen. Haueth werden diee· Verbindungen s.B. in Dosen von etwa 15 mg/kg/Tag oral verabreicht. 01« Verbindungen der Erfindung oder ihre pharmakologieoh verträglichen Saite können in herkömmlicher Dosierungoform z.B. ale Tabletten, Kapseln, Elixiere oder Injektionslöeungen zusammen mit herkömmlichen Trägernf Excipienten, Gleitmitteln oder Pufferaubetanzen, verabfolgt werden.
Sie erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner wertvolle antifibrilläre Mittel; ZoB» zur Unterbindung der Herzarhythaie von Warmblütern, wobei sie ZoBo im Kyokard die 8-andrenergen Rezeptoren hemmen ο Man kann Einzeldosen oder unterteilte Dosen von etwa 5 bis 25 ffig/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 4 bis 10 mg/kg/Tag, 2 bis 4 mal am Tag /EDc0 ** 15 mg/kg (intraperitoneal); ItD^Q = 122 mg/kg (intraperitoneal gegenüber Mausen^ in herkömmlicher Dosierungsform verabfolgen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner wertvolle Antibypertenslonsmittel, ZoB. Ratten gegenüber, denen eine Dosis von 1 mg/kg intraperitoneal verabfolgt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung» Beispiel 1
l-(l-Adamantylamlno)-3~(l-naphthyloxy)"*2-propanol
a) l-{2.3-Epoxypropoxy)^naphthalin
Eine gekühlte Lösung von 72 g (0,5 Mol) «-Naphthol und 64 g
(0,7 Mol) Epichlorhydrin in 200 ml p-Dioxan wird tropfenweise mit einer Lösung von 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser versetzte Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen unter vermindertem Druck vom Lö-
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sungsaittel befreit. Der erhalten« Rücke tend wird »it Bensol extrahiert ι und die Extrakte werden alt Wasser geweaohen und über NgSO^ getrocknet. Der nach den Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene fiUoketand wird unter reraindertem Druok destilliert· Man erhält 1-(2,3-Epoxypropoxy)-naphthalin; Kp, 146 bi· 1460C/ 0,9 Torr.
b) l-( 1-Adaaantylamino )-3-(l-naphth3rloxj )-2-propanol Eine Lösung von 3,0 g (0,015 Hol) 1-(2,3-Spoxypropoxy)-naphthalin und 2,25 g (0,015 Mol) 1-Aainoadamantan in 100 al Toluol wird 16 Stunden unter RUokfluoe gekocht. Bach dea Abdampfen dee LB-sungsmittele unter vermindertem Druok erhält nan eine viskose Flüssigkeit, die beia Anreiben mit wasserfreiem Xther kristallieiert. Man erhält l-(l-Ada*«ntylaBino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol τοα Fp. 1180C.
ο) l-( 1-Adamantylaaino)-3-(l-naphtharloxy)-2-propanol Abgewandeltes Heretellun^averrahren aue 1—Chlor—3—(1-naph— thyloxy)-2-propanol
Sine Lösung τοη 1,18 g (0,015 Mol) l-Chlor-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol und 4,5 g (0,03 Mol) 1-Aminoadamantan in 20 ml Bensol wird 16 Stunden unter RUokfluee gekocht. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der nach der Entfernung des Chloroforms erhaltene Rückstand wird aus Äther umkrietallisierte Man erhält 1-(1-Adanantylamlno)*3-(1~ nuphthyloxy)-2-propanolc
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Beispiele 2 bis 22
Ka verden 1-/3-R1, 5-R2-(l-Adamantyl*BJüao 17-3-/U)n-I (oder 2)-napixthyloxy}7-2-propanole, wobei (X)n* B1 und K2 dl· Subetltuenten dee Naphthalin- bzw. de· Ademantanringa bedeuten, analog Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das geoäea (a) rerwamdete d-Naphthol durch die nachstehend angegebenen Naphthole enetet und ferner die nachstehend angegebenen l-Aminoadamantane verwandet werden.
1-Aminoadanantan 1-Aminoadamantan 1—AiainoadcuBfiLutan 1-Aminoadamantan l~Aminoadaaantan 1-Aminoadamantan 1-Aminoadamantan
Beispiel Naphthol
2 4-Brom-l-haphthol
3 6-Chlor-l-naphthol
4 4-Methyl-l-nephthol
5 6,7-Dimethyl-l-naphthol
6 5-Methoxy-l-naphthol'
7 7-Dimethyleulfonamido-»
1-naphthol
8 4-Propionyl-l-naphthol
9 5,7-Dimethy1-1-naphthol
10 5, e-Diohlor-1-napiithol
11 5-Dioethyleulfonanido-
1-naphthol
12 4-Chlor-2-naphthol
13 7-Hethyl-2-naphthol
14 5-Acetyl-2-naphthol
15 l'Naphthol
16 2-Naphthol
17 1-Naphthol
18 1-naphthol
1—Afflinoadaaantan 1-AminoadaEantea 1-Aainottdamantan
1-Aminoadaiaantan l-Aminoadasnantan l~Aainoadamantan
JL-Araino-3,
tan
l-Amino-3 $ 5-diia©"-'Iii t
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Beispiel naphthol l-Aninoadaaantj
19 5 »3-Diciilor-l-naphthol l«Amino-3*butyladaBantan
20 4-Chlor-2-naphthol 3
21 6-Trifluornethyl-l- 1-naphthol
22 7-Trifluoraiethyl-2- 1 naphthol
Die Propanole von Beispiel 2 bis 22 werden nach der nachstehend in Beispiel 43 beschriebenen Methode mit Essigsäureanhydrid, Propionsäure, Caprinsäure oder Phenylessigsäure verestert·
Beispiele 23 bis 27
Es werden die substituierten l-(l-Adamantylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanole, die als Substituenten die entsprechenden Reste Rf R9 R und R aufweisen, analog Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch an Stelle des gemäes ("b) verwendeten 1-(2,3-EpOXypropoxyj-naphthalins die substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
H5 0
C OH CH-R* (XVI)
eingesetzt werden 3
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ή - 14- B* 1950347
Beispiel B OB,
25 B OB3 B
24 CB3 O2B5 B
25 OB5 B OH,
26 CH, OH, B
27 O41H-
Bei Verwendung der substituierten naphthole von Beispiel 2 bis 6 sur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Porael XTX werden sohliesslich Verbindungen der allgemeinen forael I erhalten, die entsprechende Reste R , H und R aufweisen und as laphthalinrlng ebenfalls substituiert sind.
Beispiel 28
l-(l-AdaaantyImethjlaaino)-3-(l-naphthyloxr)~2-propanol a) 1-AdamantancarbonsäureChlorid
18 g l~Adamantancarbonsäure werden unter XUhlung Bit 50 el Thionylchlorid versetzt, und das erhaltene Geaisch wird 50 Minuten unter Rückfluss gekocht. Ansohlieasend wird das flbersohUssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die letzten Spuren durch zweimalige Zugabe von jeweils 30 al über Kieselgel getrocknetem Benzol und anechlieesendes Eindampfen entfernt werden« Dann werden 30 ml wasserfreier Xther zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird eingedampfte Ss hinterbleibt das l-Adamantancarboneäurechlorid als bräunliohweisser fester Rück· stände AJSi01 5,61 μ (C-O dee Säureohlorids).
b JfcAdajaantancarboxamid
Eine LÖeung γόη 35 g l-Adamantancarbonsäureohlorid in 70 al trookenea Tetrahydrofuran wird in eine gut gekühlte wässrig®
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« 15 -
Aemoniaklöeung eingetragen· Se bildet «ion ein· weieee Fällung. Dae Gemlaah wird 90 Minuten gerührt* Aneohlieeeend wird die Fällung abfiltriert, bie sur neutralen Reaktion geveeohen und unter yermlnderten Druck über Fhoaphorpentoxyd getrocknet· Nan erhtlt 1-Adamantancarboxamid vom Tp, 186 bie 187»50O. 5'95 H (Cm0
e) 1-Adaaantylmethylaain
Eine LuBung von 30 g Li thiumalumiη1uahydrid in 1 Liter vaaeerfreiem Xther wird innerhalb 90 Minuten unter Rühren in Teilmengen ■it 27 β (Of15 Mol) 1-Adamantancarboxamld vereetst» Nach beendeter Zugabe rührt man dae Reaktionagemieoh 1 Stunde bei Raumtemperatur, kocht ee anechlieeeend 4 Stunden unter RUckfluee und unter Rühren und läset ee achlieselich etwa 15 Stunden bei Rauateaperatur etehen. Dann kühlt nan die Suepension gut ab und veraetst eie tropfenweise unter gründlichen Rühren mit 50 ml Vaaeer« Danach eetzt oan 100 ml lO-J^-ige natronlauge su. Die Xtherechioht wird aneohlieeeend abgetrennt und die feete Verbindung dreimal mit λther extrahiert. Die vereinigten Xtherextrakte werden Über Magneaiumeulfat getrocknet und unter verminderte« Bruok eingedampft. Man erhalt daa l-Adamantylmethylamin ale hellgelbe FlUeeigkeit.
d) l-(1-Adamantylaethylamino)-3-(l-naidithyloxy)-2-propanol Dieee Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch an Stelle des in (b) oder (c) verwendeten 1-Aminoadamantane l-Adamantylmethylamin eingeeetzt wird.
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Beispiele 29 bis 34-
In ähnlicher Weise v/esrden 1/(3-R , 5-fi -1-Adaraantyl )-methylamiii7-3™{l»naphtliyloxy)-2-propanole hergestellt, indem man anstelle von 1-Ade.mantylrnethylamin die geraäOB (a)t (b) und (o) (Beispiel 28)
1 2
hergestellten, entsprechenden (3-R f 5"R ~i~Adamantyl)«-methylamine einsetze
BgiepJLel IT^ jlf
29 H
30 ■' H
3X ίϊ.
32
33 M
34 CH3 CH
Boispiel 35
2-propanol
a) 1-Adamant one ssigsäure
Eine Löeung von 25 β l-Bromadamantan in 100 g Dichloräthylen wird innerhalb 90 Minuten b3i 8 Ms 100C tropfenweise in 100 ral 30 $-ίβθ Sohv/efelsäurer die 18 β Bortrifluorid enthält, eingetragen. Die erhaltene Lösung v/ira 3 Stunden bei 1O0C gerührt, Eis-
werden sv-gcgeben, und das Qemlech wird schlieeslioh mit V/aeoer verdünnte Die >rohö Fällung (26fl5 g) wird in 10 S^-iger natronlauge gelöat und die enthaltene trübe Lösung wird einmal alt Äther extrahiert. Die alic&lieche Jjösung wird abgekühlt und dann mit 5 #~iger S&laoäure angesäuert, Die auagefällte 1-Adaiaar-.teneBeiii6äuro wird dann abgetrennt und getrocknete Man erhält 21,ρ g νεΐεοθ Kristalle yet ?ρ, 130 bie 133°CO Die Analysenprobe
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kristallisiert aus wässrigen. Methanol in Fora von lanzen we is sen. Mädeln» Pp0 134 biß 0
29 g 1-Adamanttmasoigsäure werden water Kühlen mit 100 ml Thionylchlorid versetzt, und d.ae erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter RücIüTlues gekocht. Das übersoliüosige thionylchlorid wird enschlieseenä unter vermindertem Druck abgedampft« wobei duroh zw®ijsialige Zugabe von jeweils 50 eil wasserfreiem Benaol und Abdampfen die letsten Spuren sntfe-mt werden«. Man erhält
" 5S6 j-io
Sine liösunfe, von 40 g X--Ä<iGßicnte„aeesi.s;-Jäurechlorid in 75
iiwaji ^vird in eins gut gekühlt© wässrige «singetragen He,ch eier Sildung einer v/eisaen Fällung v/i.rd das Gsaiisch 30 Hinuton ge^ülirto Ansciilisssend v/ird die i-'ä^lmig abAilt?*?.3rtf. £i?.t Wacße:? bis su:c neutralen Reaktion gewaschen und unter veraindertam 'BxvlcI·: übeio !■»laoaphorpentoxyd ge~ ärcolnioto !fen erhält l-JLdaeiantaiiasotaniid in Form v/oisssr Kristalle vois wpo 166 bis 1680C0 Λ JIf*' 5.,9 μ ο
'I) ik
Btne L8ßun€; von 20 g Jjithiusi&lusniniusüiydrid in 500 ml v/asssr«=· freiem 'ietrahydrofiirar. v/ixd uatsr g?.'ün(ilioheni Sühren innerhalb 90 Hinuten mit 3?©ilmenc<2r> τ/021 inJ3gesa?at 35 S !«-Adaraantanacataiaid lsi 1 Liter wasaösffpoieci SatraJLydrofuran versetst. Hach beendetex^ Äugabö rührt man daB Keaktionageraisoh 1 Stunde bei Eauatempera» tur? liochä eß £aschliesi3eiid 4· Stunden imter Rühren und unts? Rückfluss «nd Xilsat oo achlieselioix att/e 15 Stunden bei Eauatem-
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IS
peratur ate&sno Dann v/ird die Suspension gut gekühlt und tropfen weise unter gründlichen Kühren mit 50 ral V/asser versetzt ο ,Danach satst man 100 al 10 #~ige Natronlauge 2us trennt die orgenische Schicht ab und extrahiert dis feste Verbindung dreimal mit Äther Die vereinigte:'?, orgonisehan Schickten warden über I1gS0, getroelinot und unter verminderi^ü· Druoic eingedampft3 Maa erhält/l~Adi?.-
anäthylöiaisi in Forn «?.ne:c hsllgelben Flüssigkeit» Die Verkann in Form ihres Hydrochloride identifiziert werden,-das sieh aus einem G-emiech ::,us ilsthanol und Äthsr tn Poim vioie- ■ 3er Kristalle aboohsidet, 3?ρΛ oberhalb 2800C.
© ) H- /2- C l-Adsaaentv 1} -iV?ii;i;-'?. ?-acetasid
Siae Lösung von 5 β 1 id.airjn.ri'äFJiätJi^lemiri in Einern Gemilsch au/3 100 al Bensol mia 2t5 & Pyridin wird unter Kühlung tropfenv^ais® ait Zf 4 g Acetylchlorid. versal'ate Pas Gsmißch wird 30 Minuten 'inter Rüolsfluss gekocht ^ad anseialiGBsenci in 100 πιλ kaltes Wasser eingegoseenjj wonaoh κεΛ die Bsaaolschicht abtrennte Dis väserige Schicht wird einmal iait Benssol axtrahiertP und die vereinigten Benaolextrakte werden .nacfesinandsr mit Wasser? 5 5o-iger iiatriumsarboaatlösungp Salssaäurs il n) und erneut alt V/asoer gewaechano TtBsai wird der Bensclextrakt gstroci:net und unter vermindertem Druck zu einem viskosen öl siagedcÄpfto Esira Anreiben mit Pentg.n erhält man H-"^2--'{l-Adeinantyl}-=-äthy!l7--acetamid in Porni -siacr •WQisesrKristalle -yoa ?ρ; 3.00 bis 1030Cc Die Ar.aiyaenprobe v/ird d'jrch zweimalige Umkristallisati«a aus Äther erhalten^ Fp0 114 biß 1160C,
Di.e Yerblfccung wird asa^.og (ά; hergestellt9 ■ wobei jedoch ges !•"Adamantanaoetamiö dursh ϊ-%2 · vl-Adsaaatyl's--äthy\7»-acetaiaid
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- _ : V BAD ORIGINAL
- ι? —
setzt wird ο Die Verbindung kann in Fora ihren Hydrochloride identifiziert werden, das aus Acetonitril umliristallieiert und in Form von weiesen Kriütallen mit einem Pp0 oberhalb 2800C erhalten wird.
g) 1 '(H-Athyl-'l-adfiEfintylatliylamino )-?*-( 1-naphthyloxy )~2- propanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt, ^n Stelle dee ßonäas (b) oder (o) verwendeten AalnoadaiaRntane wird jedoch li-Äthyl-l-cdGniQiityläthrAnin verwendet0
Bclepiele fö bis 41
Us werden ctio substituierten 1-7Ii7Athyl-2-(3-R^r 5«R2-1- adamantyl)-äthylaniinoJ' 3<* (1 r.up>ithylü?^) - 2-proptinole analog Beieplel 35 hergestellt, wobei jedoch die nachstehenden subntituierten
1 2
3· R c 5--R -l~Broir.ftdc.nianttuio an Stolle deo gemäss (a) (Beieplel
35) eingeoetzten l-BroaadGaiantans verwendet werdenc Beispiel βΛ gf
36 H CH3
37 H OCH5
38 C2H5 O2H5 .
39 OCF. OCH,
40 - H . C^Hq
41 GH, CH,
Die entsprechendanr an Kap]ifcha7.inring substituierten Produkte worden erhalten,- incion· aien die liaphthoXe von Beispiel 16 bis und die Broaaöamantano von Beiapio! 36 bie 41 einsetzte
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BAD
Beispiel 42
3^^
In eine Lösung von 1 g l~(i"Adamantylarata)-3~(l-naphthjlO2^)-2-· propane! In 200 ml vasoerfrGiem Äther wird wssoerireier · Chlorwaseerstoff eingeleitet» Die geui.Xdete X&lliuig wird abgetrennt und das Hydrosiilorid aue sineia Gemiooh von Alkohol und Äther um
Beispiel 4-3
!--(lrAdac?ant,y3.graino) -3~ {λ
Ein Gemisch von 3 g !■"•(l~
2-propanoi, lr5 g gsoclimüii'.snöm Hatriumacetat und 15 ml E säureanbyärid wird in aineci Dampfbad 1 Stunde unter Schütteln erhiir.to Danach vird die warme Lösung, unter gründlichem Rühren in 100 ml Eiewßoser eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 10 bis 15 Minuten gerührtf und die gebildeten Kristalle werden abgetrennte gründlich mit V/aoeer gewaschen und echlieselioh durch ümJcri3tßllisation aus Äthanol gereinigt.
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BAD ORiGIMAL

Claims (1)

  1. in der X ein Wasserstoff- odor Halogenatom, eine Dime thy lsulf on** amidogruppe oder einen niederen Alkyl-, niederen Halo&enalkyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkanoylrest bedeutet, H und R gleich oder verechieden sind und Vaseerstoff atome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten, R ein Waeserstpffatom oder einen niederen Alkyl- oder Phenyl-(nieder-alkyl)-reet bedeutet,
    a 5 6 ·
    R9 R und R gleich oder verschieden fflnd und Vfesserstoffatome
    7 oder niedere Alkylreste bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder den von einer Carbonsäure mit höchstens etwa 14 C-Atomen abgeleiteten Acylrest bedeutet, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 1 oder 2 hat, wobei sämtliche Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste unverzweigt oder versveigt sein können, und deren Sals· mit Säuren.
    2 ο Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste X und R bis R Wasserstoffatome
    7 *' bedeuten, R einen niederen Alkanoylrest bedeutet und m den Wert
    O hat.
    3o Verbindungen nach Anspruch 1, daduroh gekenn zeichnet, dasο die Reste X und R bis R Wasseretoff-
    •7
    atome bedeuten, R einon niederen Alkanoylrest bedeutet und m den
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    Wert 1 hat„ . ■ . .
    4 ο Verbindungen nach Anspruch 1, d α d u r ο h g · k · Bazeichnet, dass die Reste X und B bis E WMs«rctoffatome bedeuten, H einen niederen Alkanoylreat bedeutet und m den Wert 2 hat.
    5o Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k β η η -
    2 7
    zeichnet, dass die Beste X und R bis R' Weeeeretoff atome bedeuten, R einen niederen Alley Ire at bedeutet und α den Wert 0 hat.,
    6 ο Verbindungen naoh Anspruch 1, daduroh gekenn-
    1 7 zeichnet, dass die Reste X und R bis R' Vasserstoff atoiae bedeuten, m den Wert O hat und die Seitenkette mit dem Naphthalinrint in of-Stellung verknüpft ist«
    7. Salze der Verbindungen von Anspruch 6 mit Säuren«
    8o Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn»
    1 7
    zeichnet, dass die Reste X und R bis B Wasser&toff atome bedeuten, m den Wert 1 hat und die Seitenkette mit dem Naphthalinring in QT-Steilung verknüpft ist.
    9a Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    12 4 7 zeichnet, dass die Reste X, R , R und R bis R' Waeser atoffatome bedeuten, R eine Athylgruppe bedeutet, m den Wert 2 hat und die Seitenkette mit dem Kaphthalinring in «-Stellung verknüpft ist.
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    .23-
    10« Verbindungen nach Anspruch 2, daduroh gekennleiohnet, dass die Reste X und R1 bis H WaMtretoffatome bedeuten, R7 eine Aoetylgruppe bedeutet, m des Wert 0 hat und die Seitenkette alt dem naphthalinring in. o/-Stellung verknüpft ist«
    Ho Verfahren tür Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Ponael I oder ihrer Salze, daduroh gekennzeichnet, daoe man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    CH-R5
    (II)
    4 5 6
    In der Xf R , R , R und η die vorgenannte Bedeutung haben, oder
    eine Verbindung der allgemeinen formel III
    R-
    OC
    R^ ι
    -CH OH
    ("D
    4. 5 6 in der X, R „ R , R und η die vorgenannte Bedeutung haben und T ein HaiO£enatom bedeutet, mit einem Adamantylamin der allgemeinen ϊοχαβί IV
    R3-ra-«a2)
    (IV)
    Iu der R , R ,
    setzunc bringt und
    und η dio vorgenannte Eedeutuag haben, zur Ua-
    das UKeetzuneeprodukt, das ale
    0 0 9-8 1 7/ 1 9CS
    Rest R ein Wasserstoffatom aufweist, verestert, sowie gegebenenfalls die unveresterte oder veresterte fiaee durch Behandeln mit einer Säure in ihr Salz Überführt«
    12 ο Verfahren nach Anspruch 11, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II ale Eeaktioneteilnehmer verwendet, die durch. Umeetsung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    (V)
    in der X und η die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, mit einem Bpoxyd der allgemeinen Fofrmel VI
    R5 γ - C CH -^H-R4 (VI)
    4- *5 6
    in der R , R und R die in Anspruoh 11 angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Broaatom bedeutet, hergestellt worden ist.
    13 ο Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daeθ man eine Verbindung der allgeaeinen Fornel III verwendet, die durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Halogenvaeeerstoffsmure hergestellt wurde«
    14· c Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch g e -kennaeicanet, doeο man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel
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    unter Rückfluss mit eines Adaraantylamin der allgemeinen Porrael IV kochtο
    15· Verfahren nach Anspruch Ii oder 12, dadurch g β ~ kenniseichne t, daes man eine Verbindung der allgemeinen Formel II etwa 16 bis 24 Stunden in eineni inerten organischen SsöaimgSEiittel unter Rückfluss mit einem Aüanissitylamin der allgeueinen Formel IV kocht0
    16 ο Verfahren nach Anspruch Xl s dadurch gekennzeichnet?- da88 aiaii eiae Xrerblndimg der allgemeinen For-
    niel I; deren Reat H ein V/assoratoffstoja iet, anschlicasend mit einer Car"boasä-ure aiit tveniger als 14 C«Atomen, deren Säurecalorid oder Anhydrid verestert a
    3.7ο Verfahresi «aoh /inopx'uch 'Xl( dadurch g β k β a η seich net? dsoo man eiae Verbindung der allgeaieinen Foreq'1 lip in der die See te X. R p R' und R"° Viassoratoff atome bedeuten und ε, einsn in Anspruch 1 aagegsbenön Wert hatp mit einer «R2 der allgemeinen SOrmel IV UDS«tstp in der die Reets
    X * 3
    ΪΓ ρ B." land E Vteßaers-toffatoae bedeuten und m den VJert 0 hat, und daß Umeetsiragsprodukt mit einer niederen gesättigten aliphatischen Oarbonsäurof deren. Säureanhydrid oder Säurechlorid ver-
    18 c Verfaliren naoh Anspruch 11 „ dadurch ge kenns. e i c h η e tt dass raan eine Verbindung der allgemeinen I?or«· aol IIS in der die Reste Xf R r p/ und R Waoserstoffatome bedeu ten und v. einen in Anspruch 1 angegebenen Wert hatP mit einer
    3 - \mö. E VteßserstoffatoniQ bedeuten xmä. m den Wert 1 hat, zur Um-
    Verbindung der allgemeinen lovjael IV, in der die Reste R P R
    en xmä. m den Wer 0098 17/190 6
    BAD original"
    Mteuog bringt, und da« Umsetsungeprodukt mit einer niederen «11-phatisohen gesättigten Carbonsäure, deren Säureanhydrid odtr Säureohlorld verestert. .
    19. Verfahren nach Anspruch 11, daduroh gekennselohnet, daee man eine Verbindung der allgemeinen For-
    A, ti A
    aal H1 in der die Beet« X, R , R^ und R Wasierttoffatome bedeuten und η einen in Anspruch 1 angegebenen Wert hat» alt einer
    . 12
    Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der dl· Beate B , B
    und E Wasserstoffatome bedeuten und a den Wert 2 hat» sur Ua-
    aetsung bringt, und das Umeetzungeproduict Mit einer niederen ge-
    sättigten aliphatisohen Carbonetture, deren Säurtanhydrid oder SäureChlorid verestertt
    20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der die Beste X, R4, R5 und R Wasserstoffatoae bedeuten und η einen in Anspruch.. 1 angegebenen Wert hat, mit einer Verbindung der allgemeinen formel IV, in der dar Heft R1 einen niederen AlJcylreet, die Reste R2 und R* Wasserstoff atome bedeuten und m den Wert O hat, sur Umsetsung bringt.
    21« Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel SI, in der die Reste X9R4", R5 und R Wasaerstoffatome bedeuten und die Seitenkette mit dem Haphthylring in (»(-Stellung ver knüpft ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in
    12 3
    der die Reste R , R und R Nasse;
    Wert O hat, zur Umsetzung bringt·
    12 5
    der die Reste R , R und R Wasserstoff atome bedeuten und a den
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    22. -Verfahren nach Anapruoh 21, daduroh g e k e η η -
    ■ •lohnet, da·· man ein· Verbindung der allgemeinen For-
    ι 7
    mel I, in der die Reste X und R bis B Waeeeretoffatomt bedeuten, D den Wert O hat und die Seitenkette alt den laphthylrlng in of-Steilung verknüpft let, durch Behandeln mit einer anorganischen, oder organischen Säure in ihr Sals überführt.
    23. Verfahren nach Anepruoh 11, daduroh gekennzeichnet, dass nan'eine Verbindung der allgemeinen Foraal II, in der die Reste X, R , R und B Waseeretoffatome bedeuten und die Seitenkette mit den Naphthalinring in «-Stellung verknüpft let, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in
    12 3 der die Reete R , R und R Waseerstoffatome bedeuten und m den
    Wert 1 hat, zur Umeetsung bringt*
    24-0 Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennselchnet, da·· man eine Verbindung der allgemeinen formel II, in der die Reste X, R*, R5 und R6 Waaeerttoff atome bedeuten und die Seitenkette mit dem laphthallnring in Of-Stellung verknüpft ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, In der.die Reete R1 und R2 Waeseretoffatome bedeuten, R5 eine Athy!gruppe bedeutet und m den Wert 2 hat, sur Umsetsung bringt.
    25* Verfahren nach Anspruch 11, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen For-
    4. ς 6
    mel II, in der die Reete X, R , R^ und H Wasseretoff atome bedeuten und die Seitenkette mit dem Naphthalinring in Of-Stellung verknüpft let, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    12 3 in der die Reste R , R und R Wasseretoffatome bedeuten und m den Wert 0 hat, sur Umsetzung bringt und das Umsetsungeprodukt
    009817/190 6
    ■It Eeiigeäurtenhydrid
    26· Verwendung der Verbindungen nmoh inepruoh 1 bis IO «ur Herstellung το» Arsneinitteln·
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DE19691950347 1968-10-16 1969-10-06 Adamantanderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzne?nitteln Pending DE1950347A1 (de)

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