CN1735588A - 由d－和l－天冬氨酸合成(r)和(s)－氨基肉碱及其衍生物 - Google Patents
由d－和l－天冬氨酸合成(r)和(s)－氨基肉碱及其衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1735588A CN1735588A CNA2003801085435A CN200380108543A CN1735588A CN 1735588 A CN1735588 A CN 1735588A CN A2003801085435 A CNA2003801085435 A CN A2003801085435A CN 200380108543 A CN200380108543 A CN 200380108543A CN 1735588 A CN1735588 A CN 1735588A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- amino
- aspartic acid
- acid
- carnitine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DAWBGYHPBBDHMQ-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-amino-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](N)CC([O-])=O DAWBGYHPBBDHMQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 title claims description 29
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 title claims description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 title abstract 2
- DAWBGYHPBBDHMQ-LURJTMIESA-N (3s)-3-amino-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](N)CC([O-])=O DAWBGYHPBBDHMQ-LURJTMIESA-N 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 azido- Chemical class 0.000 claims description 34
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- YTNSNFSZEOAYRF-UHFFFAOYSA-N CN(C)C.P Chemical group CN(C)C.P YTNSNFSZEOAYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 2
- XQKAYTBBWLDCBB-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobutanoic acid Chemical compound NCC(N)CC(O)=O XQKAYTBBWLDCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NYSTXWQMQQTMBC-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CC(CC([O-])=O)(N)O.P Chemical compound C[N+](C)(C)CC(CC([O-])=O)(N)O.P NYSTXWQMQQTMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diaminobutanoic acid Chemical compound NC(N)CCC(O)=O OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228138 Emericella Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N methyl isopropyl carbinol Natural products CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000005076 polymer ester Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明描述了由与所需化合物具有相同构型的天冬氨酸开始制备具有上述通式(I)的R或S氨基肉碱、R或S磷鎓氨基肉碱以及R和S3，4二氨基丁酸及其衍生物的方法，其中Y如所附说明书中所述。从工业观点来看，该方法在所用反应剂的类型、溶剂的体积减少和避免纯化中间产物的可能性方面具有优势。
Description
本文所述的本发明涉及以D-和L-天冬氨酸作为原料生产(R)和(S)-氨基肉碱及其衍生物的方法。相同的方法可以应用于生产其它相关的化合物，诸如(R)和(S)-4-磷鎓-3-氨基丁酸盐及其衍生物或(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二盐酸盐。
氨基肉碱是具有令人感兴趣的药物特性的物质且其N-衍生物引起了相似程度的关注。例如，D.L.Jenkins和W.O.Griffith已经描述了外消旋形式的N-乙酰化物的抗生酮和降血糖作用。美国专利US4,521,432(Takeda)中描述了(-)-N-乙酰基-氨基肉碱内盐在治疗糖尿病并发症中的可能的应用。对(+)-氨基肉碱氯化物盐酸盐描述了相似的活性。由此关注拥有制备对映体的方法，该方法完全符合于工业化规模的经济便利性标准。
通过水解经培养翘孢霉属或曲霉属微生物分离的R-(-)-N-乙酰基-肉碱或可选地通过上述Takeda专利中所述的复杂化学方法而得到R(+)-氨基肉碱。
其它化学合成方法是已知的，这些方法都相当复杂，诸如：例如Shinagawa在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，30；1458(1987)中所述的一种方法，他使用了已知有危险的重氮甲烷。在任何情况下，该方法都不是工业化所关注的，即设计该方法是为了确定单一对映体的绝对构型。
还可以如EP 0 287 523中所述通过拆分(±)-N-乙酰基氨基肉碱的外消旋混合物获得单一对映体。
另一方面，可以如意大利专利1,231,751中所述通过对各自的N-α-甲基苄基氯化物、苄基酯氯化物使用硅胶色谱法或分级结晶法进行拆分而获得R(+)-和S(-)-氨基肉碱。包括随后的脱苄基反应的该方法是繁琐的且并不非常适合于工业化规模生产。
还已知使用手性肉碱作为原料产品的方法(《有机化学杂志》(Journal of Organic Chemistry)，1995，60，8318-8319；(Sigma-Tau)EP 636603，1995)。该方法使用诸如甲磺酸酐和叠氮化钠这类试剂和诸如无水二甲亚砜这类溶剂且包括催化还原步骤。
目前已经发现一种方法用于分别从D-天冬氨酸和L-天冬氨酸开始制备单一对映体，6-7步的总产率至少为38％，但不必纯化中间体。实际上，本文所述的本发明方法通过在酸性环境中直接水解手性氨基肉碱酯来实现而得到手性氨基肉碱内盐，其中不对中间产物进行纯化。由此获得的氨基肉碱的对映体纯度＞99％。
可以进行相同的合成方法以制备新化合物，诸如(R)和(S)4-磷鎓-3-氨基丁酸盐(下文称作磷鎓氨基肉碱)和作为(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二盐酸盐的手性合成子。
4-磷鎓-3-氨基丁酸盐有可能用作具有抗生酮和降血糖作用的CPT抑制剂和用作合成具有药理活性的化合物的中间体。
因此，本文所述的本发明的一个目的是用于制备(R)和(S)-氨基肉碱、(R)和(S)磷鎓氨基肉碱及多种其N-取代的衍生物的方法和用于制备(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二盐酸盐的方法(《合成通讯》(Synlett)1990，543-544；《合成通讯》(Synth.Comm.)1992，22(6)，883-891)。本文所述的本发明特别提供了还可获得用于制备治疗与肉碱棕榈酰转移酶活动过强相关的疾病的药物的氨基肉碱、磷鎓氨基肉碱和3，4-二氨基丁酸衍生物的方法。
这些衍生物描述在1998年5月15日提交的意大利专利申请MI98A001075和1999年5月11日提交的国际专利申请PCT/IT99/00126中，将这两篇以申请人名义的文献引入本文作为参考目的。
本文所述的本发明方法使得制备具有如下通式的化合物成为可能：
其中：
W为Q(CH3)3，其中Q为N或P；
或
W为NH3；
Y为氢或下列基团之一：
-R1；
-COR1；
-CSR1；
-COOR1；
-CSOR1；
-CONHR1；
-CSNHR1；
-SOR1；
-SO2R1；
-SONHR1；
-SO2NHR1；
其中：
R1为含有1-20个碳原子的任选被A1基团取代的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其中A1选自下列基团组成的组：卤素、C6-C14芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，它们可以任选被含有1-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的低级烷基或烷氧基、卤素取代；
所述的方法包括下列步骤：
a)将D-天冬氨酸或L-天冬氨酸转化成N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸；
b)将N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸转化成各自的酸酐；
c)将步骤b)中获得的酸酐还原成相应的3-(NH-Y)-内酯；
d)打开步骤c)中获得的内酯而得到相应的D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羟基丁酸；
e)将D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羟基丁酸的4-羟基转化成离去基团；
f)用三甲基铵基团或三甲基磷鎓基团取代D-或L-3-(NH-Y)-氨基丁酸4位上的端基；
g)水解酯基；且如果需要，
h)使氨基复原。
与包括将手性肉碱用作原料产品的方法(《有机化学杂志》(Journal of Organic Chemistry)，1995，60，8318-8319；EP 0636 603(Sigma-Tau))相比，用于旋光纯氨基-肉碱的这种新合成途经的有效性在于避免了使用诸如甲磺酸酐和叠氮化钠这类反应剂和用二甲亚砜作为溶剂以及采用催化还原步骤这一事实。而且，所涉及的体积较小，从而可以更好地控制反应和中间产物的任何纯化。实际上，本发明的方法提供了附加的优点，即所有步骤均可在避免纯化中间体的情况下进行，而这不会危害终产物的纯度。这种优势特征对本领域技术人员而言是显而易见的；特别是可以理解不必进行纯化操作，而纯化操作在经济成本、时间、材料、专门人员和设备方面对合成方法会附加额外负担。
与包括将苄氧羰基-L-天冬酰胺用作原料产品的《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)1987，30，1458-1463(Takeda)中所述的方法(有7步且总产率为24％)相比，避免使用诸如重氮甲烷、苯甲酸银和硫酸二甲酯这类反应剂在工业水平上的优势看起来是显而易见的。在另一种方法(《生物有机和药物化学通讯》(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)，1992，2(9)，1029-1032)中，以7步由天冬氨酸衍生物(N-苄氧羰基-L-天冬氨酸叔丁酯)开始获得(R)-氨基肉碱，产率为24％-22％，而同样使用诸如重氮甲烷和苯甲酸银这类反应剂、催化氢化步骤和使用甲基碘进行甲基化。
在上述这些合成中，可以获得的产物仅为(R)-氨基肉碱。而这种新途经的巨大多能性使得可以获得几种化合物，诸如(R)-磷鎓氮基肉碱和(R)3，4-二氨基丁酸二盐酸盐，只是改变了引入的亲核试剂。
方案中对(R)-型描述了作为本文所述的本发明主题的方法。对本领域技术人员而言绝对显而易见的是方案等同描述了S-(-)-型的情况且不必进行改变，除外原料化合物为相反构型，即S-(-)-天冬氨酸。
在本文所述的本发明上下文中，直链或支链C1-C20烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二烷基、十三烷基、十四基、十五基、十六烷基、十七基、十八基、十九基和二十烷基及其可能的异构体，诸如：例如异丙基、异丁基和叔丁基。
(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，可能被1-20个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，所述的烷基如上所例举，这些基团的实例为苯基、1-或2-萘基、蒽基、苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯基丙基、2-蒽基丙基、1-蒽基丙基、萘基甲基、2-萘基乙基、1-萘基-乙基、3-萘基丙基、2-萘基-丙基、1-萘基丙基、环己基甲基、5-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基-3-甲基丁基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、5-四唑基和相当的醚衍生物。
所谓卤素指的是氟、氯、溴或碘。
在本文所述的本发明的第一个实施方案中，所述的方法包括上述步骤a)-g)和任选h)。按照这第一种实施方式并参照上文给出的方案，用适合于将Y基团引入氮原子上的反应剂处理商品手性天冬氨酸1。该步骤既可以起到保护在该方法随后步骤中的氨基的作用，且如果选择适当，又可以根据以上对Y基团的定义提供最终化合物上存在的基团。
假定在最终化合物中，Y基团不为氢，在本发明方法中可想到不同的情况。
就Y为R1的情况而言，氨基上氢的取代反应可以通过与烷醛类的反应和随后的还原反应来进行，其中烷基部分为所需R1基团的低碳(lower term)的同系物。
当Y为-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1和-SO2NHR1时，通过与酰氯类、硫代酰氯类、氯甲酸烷基酯类、硫代氯甲酸烷基酯类、异氰酸烷基酯类、硫代异氰酸烷基酯类、烷基亚磺酰氯类、烷基磺酰氯、SOCl2和烷基胺类、烷基氨磺酰氯类(或SO2Cl2和烷基胺类)的反应获得所述化合物，所述反应物含有所需的烷基R1基团。
有关存在于不同反应剂中的不同含义的R1，它们是商购的或按照本领域技术人员结合其对该主题的一般知识可以参照的文献中所述的已知方法制备。
在本文所述的本发明的第二个实施方案中，所述的方法包括上述步骤a)-c)且然后是步骤c′)，即内酯开环，引入了离去基团X，随后是步骤1)或步骤f)和g)和任选h)，如上所述。
在本文所述的本发明的第三个实施方案中，所述的方法要求已经按照本发明前两个实施方案之一到达的步骤f)后接步骤i)，即将N-Y取代的氨基-肉碱直接转化成氨基肉碱。在本文所述的本发明的第四个实施方案中，在步骤1)中如上所述引入的离去基团X已经被叠氮基取代，使所得的叠氮基衍生物进行步骤m)中的催化还原，任选随后在步骤n)中进行Y的水解。在优选的形式中和作为实例，商品手性天冬氨酸1被保护而得到衍生物2。保护基(所述方案中的Y)是众所周知的且不需要具体描述。作为实例，我们可以引用在本发明设想的反应中描述在Helv.Chim.Acta 1996，79，1203-1216中的甲苯磺酰基或在本发明设想的反应中描述在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1986，108，4943-4952中的苄氧羰基。因此，例如，如Helv.Chim.Acta 1994，77，2142-2146中所述将衍生物2环化成酸酐3且随后还原成内酯4(参见Helv.Chim.Acta 1994，77，2142-2146)。
可以通过在有合适的酯交换催化剂存在下用醇ROH处理将化合物4转化成化合物5a，在ROH中，R为直链或支链的1-14个碳原子的烷基或芳基烷基，例如甲醇、异丁醇或苄醇，所述的酯交换催化剂诸如有酸或碱(也可以为树脂形式)，优选胺，诸如三甲胺。通过用适合于将羟基转化成端基的反应剂(所述的反应剂例如有烷基或芳基磺酰氯类诸如在吡啶中的甲磺酰氯，triflic酐)处理，5a产生5b，它通过与三甲胺或三甲基膦反应而生成6a或6b。可以通过按照常规步骤水解酯并对氨基脱保护而分别由6a和6b获得氨基肉碱或磷鎓氨基肉碱。
按照本发明方法的第二个实施方案，步骤c′)包括：当将乙醇用作醇时，如文献中所述用碘代三甲基硅烷使内酯开环(Helv.Chim.Acta，79，1996，1203-1216)，并能够获得具有良好产率的碘衍生物5b(X＝碘)。当然，易于想到使用其它离去基团进行类似的内酯开环反应。
因此，在亲核取代反应中用三甲胺或三甲基膦处理中间体5b而得到中间体6a或6b，通过对它们进行碱解和随后对胺基团脱保护而得到所需产物，例如在使用48％HBr脱保护时得到二氢溴酸盐。在IRA 402树脂(OH-)上的步骤后得到氨基肉碱内盐8a或磷鎓氨基肉碱内盐8b。
按照本文所述的本发明的第三个实施方案，在直接对6a或6b进行酸水解而得到8a或8b时，6步的总产率分别上升至38％或36％。由此获得的氨基肉碱和磷鎓氨基-肉碱的对映体纯度(通过使用邻苯二醛和L-乙酰半胱氨酸获得的衍生物的转化率和HPLC分析测定，参见《色谱法杂志》(J.Chromatography)，1987，387，255-265)为＞99％。
按照本文所述的本发明的第四个实施方案，步骤1)提供了化合物5b与叠氮基的亲核取代反应而得到化合物9。由此在酸性条件下将9的叠氮基还原成氨基以便在还原反应过程中保护形成的氨基并将酯基水解成羧酸。随后的步骤n)提供了产物11，例如通过使用48％HBr脱保护而得到二氢溴酸盐。在IRA 402树脂(Cl-)上洗脱后得到3，4-二氨基丁酸二盐酸盐，由1开始6步的总产率为12.3％。
本文所述的本发明还涉及手性氨基肉碱、磷鎓氨基肉碱和3，4二氨基丁酸衍生物的直接生成方法，即优点是使得这些化合物(具有相当于中间体7a、7b或10的通式)的获得不需要首先合成氨基肉碱或磷鎓氨基肉碱和3，4二氨基-丁酸且然后对其进行衍生，相比之下，这是上述专利申请MI98A001075和PCT/IT99/00126对化合物7a和7b所构想的。
实际上，因步骤a)中插入了合适的Y基团，所以在水解(或催化氢化，在可用该技术除去的酯的情况下)中间体6a或6b后得到了通式7a或7b的目标衍生物。可以通过催化氢化和水解中间体9得到通式10的化合物。
基团X可以为例如选自Br、I、Cl、OX′的离去基团，其中X′可以为烷基或芳基磺酰基(特别是甲磺酰基或甲苯磺酰基)。
下列实施例进一步解释了本发明。为参考目的，读者可以参照第5页上的反应方案。
实施例1
如Helv.Chim.Acta 1996，79，1203-1216(对2)和Helv.Chim.Acta 1994，77，2142-2146(对3和4)中所述进行(R)-N-甲苯磺酰基天冬氨酸2(步骤a)、(R)-N-甲苯磺酰基天冬氨酸酐3(步骤b)和(R)-3-(甲苯磺酰氨基)丁-4-内酯4(步骤c)的制备。
(R)-4-碘-3-(甲苯磺酰氨基)-丁酸异丁酯5b的制备(步骤c′)
将由4.1g(16.06mmol)内酯、4.47ml无水CH2Cl2和7.4ml(80.3mmol)异丁醇组成的溶液在冰浴中冷却至0℃并加入6.55ml(48.18mmol)碘代三甲基硅烷。将该反应体系在环境温度下通过磁力搅拌留置过夜。在该时间期限后加入水并将该混合物在环境温度下再搅拌5分钟。然后用Na2S2O3 5％、H2O洗涤有机相、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干。用硅胶柱纯化由此获得的残余物，用己烷/乙酸乙酯75∶25洗脱。得到3.07g产物，为蜡样固体，产率为45％；
1H NMR(CDCl3)：δ7.75(d，2H)，7.30，(d，2H)，5.25(d，1H)3.90(m，2H)，3.55(m，1H)，3.30(m，2H)，2.70(dd，1H)，2.50(dd，1H)，2.40(s，3H)，1.90(m，1H)，1.58(s，2H)，0.90(d，6H)；
ESI质谱＝457[(M+NH4)+]；
对C15H22NO4SI的元素分析：
计算值：C，41.01；H，5.04；N，3.18；
测定值：C，42.15；H，5.06；N，3.02。
(作为对色谱法另外的选择，用乙醚/正己烷使粗产物结晶而得到所述产物，产率为70％)。
(R)-N-甲苯磺酰基-氨基肉碱异丁酯碘化物6a的制备(步骤f)
将1.53g碘代酯5b(3.48mmol)溶于16ml无水氯仿并加入1.25ml的32.7％(6.96mmol)在iBuOH中的三甲基胺。使由此获得的反应混合物在环境温度下保持反应5天。在该时间期限后，将该混合物蒸发至干并通过用乙醚滗析3次洗涤白色残余物。得到1.47g产物，产率为85％；
MP＝173-175℃：
[α]20 D＝+13.2(c＝0.49，在MeOH中)；
1H NMR(CD3OD)：δ7.80(d，2H)，7.42(d，2H)，4.30(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(s，9H)，2.45(s，3H)，2.35(dd，1H)，2.00(dd，1H)，1.80(m，1H)，0.90(d，6H)；
ESI质谱＝371[(M)+]；
对C18H31N2O4SI的元素分析：
计算值：C，43.37；H，6.27；N，5.62；
测定值：C，42.89；H，6.47；N，5.28。
或者，使该反应在环境温度下和无水二乙基甲酰胺中进行，用乙醚沉淀反应产物。
(R)-N-甲苯磺酰基-氨基肉碱内盐7a的制备(步骤g)
将3.5g的6a(7.022mmol)溶于28ml的1N NaOH(28mmol)并在室温和磁力搅拌下反应过夜。在该时间期限后，将该溶液蒸发至干并用硅胶柱纯化获得的4.8g残余物，用CHCl3CH3OH洗脱8.2。得到1.58g产物，产率为71％；
MP＝205-206℃(分解)；
[α]20 D＝+40.5(c＝0.4，在H2O中)；
1H NMR(CD3OD)：δ7.80(d，2H)，7.40(d，2H)，4.18(m，1H)，3.40(m，2H)，3.30(s，9H)，2.40(s，3H)，1.90(dd，1H)，1.75(dd，1H)；
质谱ESI＝315[(M+H)+]；
KF＝5.8％；
对C14H22N2O4S的元素分析：
计算值：C，53.48；H，7.05；N，8.91；
使用KF的计算值：C，50.39；H，7.29；N，8.39；
测定值：C，49.39；H，7.17；N，8.15。
(R)-氨基肉碱内盐8a的制备(以7a为原料，步骤h)
向由530mg 7a(1.66mmol)和468mg(4.98mmol)苯酚组成的混合物中加入6ml的48％HBr。然后将获得的溶液放入预加热至130℃的油浴中并保持回流18小时。在该时间期限后，冷却该混合物、用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。然后干燥水相并用乙腈将油状残余物提取两次且蒸发至干，直到获得在乙腈中的不溶性固体。过滤该固体残余物并干燥。得到509mg的(R)-氨基肉碱二氢溴酸盐，产率为95％。(1H NMR(D2O)：δ4.34(m，1H)，3.84(m，2H)，3.24(s，9H)，3.05(m，2H))。
在溶于5ml水并在IRA 402(OH-，9ml)离子交换树脂上洗脱后，得到252mg产物，为内盐(对该后一步骤而言为定量产率)；e.e＞99％(通过使用邻苯二醛和L-乙酰半胱氨酸获得的衍生物的转化率和HPLC分析测定，参见《色谱法杂志》(J.Chromatography)，1987，387，255-265)；
MP＝150℃(分解)；
[α]20 D＝-21.13(c＝0.4，在H2O中)；
1H NMR(D2O)：δ3.64(m，1H)，3.40(ddd，2H)，3.22(s，9H)，2.40(ddd，2H)；
质谱(FAB)＝161[(M+H)+]；
对C7H16N2O2的元素分析：
计算值：C，52.47；H，10.06；N，17.48；
KF＝7％；
使用KF的计算值：C，48.79；H，10.14；N，16.26；
测定值：C，48.77；H，11.34；N，16.33。
实施例2
(R)-氨基肉碱内盐8a的制备(以6a为原料，(步骤i))
向由827mg的6a(按照实施例1制备)(1.66mmol)和468mg(4.98mmol)苯酚组成的混合物中加入6ml的48％HBr。然后将获得的溶液放入预加热至130℃的油浴中并保持回流18小时。然后如以内盐7a作为原料的方法中所述进行处理和纯化。产率为95％且分析数据与上述报导的相符。
实施例3
(R)-氨基肉碱内盐8a的制备(以1为原料，不纯化中间产物5b和6a)
使如上面引述的参考文献中所报导而获得的化合物4与异丁醇和碘代三甲基硅烷如制备5b中所述反应。在用Na2S2O3 5％和H2O洗涤后，用Na2SO4干燥有机相、过滤并蒸发至干。使由此获得的残余物与三甲基胺如对获得化合物6a所述进行反应且在将该混合物蒸发至干后，按照如由6a获得化合物8a所述用HBr水解残余物。从1开始的产率为38％且分析数据与上述报导的相符。
实施例4
(R)-4-羟基-3-(苄氧羰基-氨基)丁酸甲酯5a的制备(步骤d)
将化合物4(2.35g，10mmol)(Y＝苄氧羰基，如《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1986，108，4943-4952中所述制备)溶于MeOH(15mL)并加入18.8mL(80mmol)的25％重量的在MeOH中的三甲基胺。将该反应体系在室温下保持搅拌3天，此后加入CHCl3并用1N HCl且然后用NaCl s.s.洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机相、过滤并在真空中蒸发至干而得到2.27g含有90％的产物(如NMR分析显示)和10％原料产品的油状物；
1H NMR(CDCl3)：δ7.35(s，5H)，5.45(br，1H)，5.10(s，2H)，4.08(m，1H)，3.75(d，2H)，3.65(s，3H)，2.65(d，2H)，1.60(brs，1H)。将该产物照此用于以下反应。
(R)-4-甲磺酰氧基-3-(苄氧羰基氨基)丁酸甲酯5b的制备(步骤e)
向在冰浴中冷却至0℃的5a(2g，7.5mmol)在无水吡啶(20mL)中的溶液中加入0.87mL(11.3mmol)甲磺酰氯。然后将该溶液在室温下保持搅拌一夜。加入CHCl3并用1N HCl且然后用NaCl s.s.洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机相、过滤并在真空中蒸发至干而得到1.96g含有约70％产物的固体；(1H NMR(CDCl3)：δ7.35(s，5H)，5.45(br，1H)，5.20(s，2H)，4.33(brm，3H)，3.70(s，3H)，3.00(s，3H)，2.70(d，2H))。将该产物照此用于以下反应。
(R)-N-苄氧羰基-氨基肉碱甲磺酸甲酯6a的制备(步骤f)
向5b(527mg，，1.52mmol)在5mL无水CHCl3中的溶液中加入0.72mL的25％重量的三甲基胺在MeOH中的溶液并将该溶液在室温下保持搅拌5天。通过真空蒸发溶剂得到含有约65％产物的固体(1H NMR(CD3OD)：δ7.32(br s，5H)，5.10(s，2H)，4.50(m 1H)，3.65(s，3H)，3.50(m，2H)，3.20(s，9H)，2.70(s，3H)，2.65(d，2H)。
以(R)-N-苄氧羰基-氨基肉碱甲磺酸甲酯6a为原料制备(R)-氨基肉碱
内盐8a(步骤g和h)
通过按照常规步骤水解酯并经催化氢化对胺基团脱保护进行制备。
实施例5
(R)-N-癸磺酰基-氨基肉碱内盐7a的制备(步骤a-g)
当Y等于甲苯磺酰基时，在方法的步骤a)中使用癸磺酰氯而非甲苯磺酰氯且然后如上述实施例中所述操作而如所述制备该化合物。
实施例6
(R)-3-甲苯磺酰氨基-4-(三甲基磷鎓)-丁酸异丁酯碘化物(6b)的制备
(步骤f)
向2g 5b(4.5mmol)中加入5.4ml的三甲基膦(1M在THF中的溶液)。将所得溶液在室温下搅拌5天，然后在真空中除去溶剂并将残余物与乙醚一起研磨3次而得到1.81g的6b(78％)；
MP＝159-161℃(分解)；
[α]D 20＝+21(c＝0.51，在MeOH中)；
1H NMR(CD3OD)：δ7.75(d，2H)，7.40(d，2H)，4.10(m，1H)，3.70(d，2H)，2.60(m，2H)，2.40(s，3H)，2.30(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(d，9H)，1.80(m，1H)，0.82(d，6H)；
对C18H31NO4PSI的元素分析：
计算值：C，41.95；H，6.06；N，2.71；S，6.22；
测定值：C，42.33；H，6.16；N，2.88；S，6.22。
(R)-3-甲苯磺酰氨基-4-(三甲基磷鎓)-丁酸盐(7b)的制备(步骤g)
将1.71g的6b(3.3mmol)溶于15.5ml的1N NaOH并在室温下搅拌20小时，然后在真空中蒸发水相并通过快速色谱法纯化粗产物，使用的洗脱剂梯度为9/1-5/5的CHCl3/CH3OH，从而得到530mg的7b，产率为41.4％；
MP＝192-194℃(分解)；
[α]D 20＝+45(c＝0.5，在MeOH中)；
1H NMR(D2O)：δ7.66(d，2H)，7.35(d，2H)，3.86(m，1H)，2.26-2.50(m，5H)，1.72-1.92(m，11H)；
KF＝6.1％；
对C14H22NO4PS的元素分析：
计算值：C，50.74；H，6.69；N，4.22，S 9.67；
使用KF的计算值：C，47.66；H，6.96；N，3.97；S，9.08；
测定值：C，47.50；H，6.85；N，3.92；S，8.78。
(R)-3-氨基-4-(三甲基磷鎓)-丁酸盐(8b)的制备(步骤i)
将含有1.9g 6b(3.7mmol)、1.04g苯酚(11.06mmol)和27ml48％HBr的混合物的圆底烧瓶放入预先在130℃下加热的油浴中并回流18小时。然后使该反应混合物达到室温、用水稀释且用AcOEt提取两次。在真空中蒸发水层，用CH3CN将残余物吸收几次(每次在真空中蒸发)，直到获得不溶于CH3CN的固体残余物。过滤固体且然后溶于5mL水并用50ml离子交换树脂IRA 402(OH-)洗脱。在真空中蒸发后，用CH3CN将残余物吸收两次且然后用CH3OH吸收几次(每次在真空中蒸发溶剂)而得到600mg的8b，产率为92％；e.e＞99％(如在ref.9中所述测定)；
MP＝66-68℃(分解)；
[α]D 20＝-21.3°(c＝1，在H2O中)；
1H NMR(D2O)：δ3.30(m，1H)，2.10-2.35(m，4H)，1.75(d，9H)；
KF＝16.3％；
对C7H16NO2P的元素分析：
计算值：C，47.45；H，9.10；N，7.90；
使用KF的计算值：C，39.71；H，9.44；N，6.61；
测定值：C，40.30；H，9.49；N，6.79。
实施例7
(R)-3-甲苯磺酰氨基-4-叠氮基丁酸异丁酯(9)的制备
向1g的5b(2.27mmol)在10ml CH3CN和2ml水中的溶液中加入NaN3(0.592g，9.11mmol)。将所得混悬液在80℃下搅拌6小时，然后在真空中除去溶剂并用水稀释粗残余物并用乙醚提取两次。用无水Na2SO4干燥有机层且最终蒸发而得到0.790g粗产物，为炎黄色蜡，将其不经进一步纯化使用，产率为98％；
[α]D 20＝+15.2°(c＝0.45，在MeOH中)；
1H NMR(CDCl3)：δ7.76(d，2H)，7.30(d，2H)，5.30(d，1H)，3.80(m，2H)，3.70(m，1H)，3.40(m，2H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，1.86(m，1H)，0.90(d，6H)；
对C15H22N4O4S的元素分析：
计算值：C，50.83；H，6.25；N，15.80；S 9.04；
测定值：C，51.15；H，6.34；N，15.41；S，8.71。
(R)-3-甲苯磺酰氨基-4-氨基丁酸盐酸盐(10)的制备
将1.1g的9(3.0mmol)在143ml 2N HCl中的溶液在60psi下的H2气氛下氢化过夜。此后，过滤残余物并将水相在40℃和磁力搅拌下再保持48小时。然后在真空中蒸发水并用CH3CN将残余物吸收两次(每次在真空蒸发)，直到得到不溶于CH3CN的固体残余物。过滤淡黄色蜡并干燥至得到0.300g终产物，产率为32％，将其不经进一步纯化使用；
[α]D 20＝+43°(c＝0.25，在H2O中)；
1H NMR(D2O)：δ7.70(d，2H)，7.35(d，2H)，3.75(m，1H)，3.00(m，2H)，2.10-2.40(m，5H)。
(R)-3，4-二氨基丁酸二盐酸盐(11)的制备
将含有0.600g 10(1.94mmol)、547mg苯酚(5.82mmol)和7.5ml 48％HBr的混合物的圆底烧瓶放入预先在130℃下加热的油浴中并回流18小时。然后使该反应混合物达到室温、用水稀释且用AcOEt提取两次。在真空中蒸发水层，用CH3CN将残余物吸收几次(每次在真空中蒸发)，直到获得不溶于CH3CN的固体残余物。过滤固体并干燥至得到0.23g的(R)-3，4-二氨基丁酸，为二氢溴酸盐(95％)，将其溶于5ml水。用75ml离子交换树脂IRA 402(Cl-)洗脱并在真空中蒸发后，用CH3CN将残余物吸收两次且然后用CH3OH吸收几次(每次在真空中蒸发溶剂)而得到0.123g的11，为白色蜡，产率为78％；
[α]D 20＝+4.3°(c＝1％H2O)；
1H NMR(D2O，DDS)：δ3.85(m，1H)，3.35(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.60(dd，1H)；
KF＝21.4％；
对C4H12N2O2Cl2的元素分析：
计算值：C，25.14；H，6.33；N，14.66；Cl，37.11；
使用KF的计算值：C，19.76；H，7.37；N，11.52；Cl，29.17；
测定值：C，19.49；H，7.16；N，11.37；Cl，38.70。
Claims (8)
1.制备具有如下通式的化合物的方法：
其中：
W为Q(CH3)3，其中Q为N或P；
或
W为NH3；
Y为氢或下列基团之一：
-R1；
-COR1；
-CSR1；
-COOR1；
-CSOR1；
-CONHR1；
-CSNHR1；
-SOR1；
-SO2R1；
-SONHR1；
-SO2NHR1；
其中R1为含有1-20个碳原子的任选被A1基团取代的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其中A1选自下列基团组成的组：卤素、C6-C14芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，它们可以任选被含有1-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的低级烷基或烷氧基、卤素取代；
所述的方法包括下列步骤：
a)将D-天冬氨酸或L-天冬氨酸转化成N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸；
b)将N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸转化成各自的酸酐；
c)将步骤b)中获得的酸酐还原成相应的3-(NH-Y)-内酯；
d)使步骤c)中获得的内酯开环而得到相应的D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羟基丁酸；
e)将D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羟基丁酸的4-羟基转化成离去基团；
f)用三甲基铵基团或三甲基磷鎓基团取代D-或L-3-(NH-Y)-氨基丁酸4位上的离去基团；
g)水解酯基；且如果需要，
h)使氨基复原；
i)单罐水解酯和3位N基团上的保护基；
1)用叠氮基取代D-或L-3-(NH-Y)-氨基丁酸4位上的离去基团；
m)将叠氮基还原成氨基并同时水解酯基，且如果需要：
n)使氨基复原。
2.权利要求1的方法，其中在步骤c后直接进行内酯开环而得到相应的D-或L-4-X-3-(N-Y)-氨基丁酸的步骤c′)，其中X为离去基团且Y如上述所定义，且其中在步骤c′)后进行如权利要求1中所述的步骤f)-h)。
3.权利要求1的方法，其中在步骤f)后进行酯水解和3-氨基脱保护而直接得到R或S氨基肉碱或磷鎓氨基肉碱的步骤i)。
4.权利要求1的方法，其中基团Y为甲苯磺酰基。
5.权利要求1的方法，其中步骤1)-n)允许制备手性合成子，诸如R或S3，4二氨基丁酸。
6.权利要求1的方法，其中所述的离去基团为碘。
7.权利要求1的方法，其中进行所述方法而不纯化中间产物。
8.化合物8b作为具有抗生酮和抗糖尿病活性的潜在CPT抑制剂和作为合成药物活性化合物的有用中间体。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/338,045 | 2003-01-08 | ||
| US10/338,045 US20030153783A1 (en) | 1999-06-30 | 2003-01-08 | Synthesis of (R) and (S)-aminocarnitine, (R) and (S)-4-phosphonium-3-amino-butanoate, (R) and (S) 3,4-diaminobutanoic acid, and their derivatives starting from D- and L-aspartic acid |
| US10/372,627 US6822115B2 (en) | 1999-06-30 | 2003-02-25 | Synthesis of (R) and (S)-aminocarnitine, (R) and (S)-4-phosphonium-3-amino-butanoate, (R) and (S) 3,4-diaminobutanoic acid, and their derivatives starting from D- and L-aspartic acid |
| US10/372,627 | 2003-02-25 | ||
| PCT/IT2003/000846 WO2004063143A1 (en) | 2003-01-08 | 2003-12-19 | Synthesis fo (r) and (s)-aminocarnitine and derivatives thereof from d-and l-aspartic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1735588A true CN1735588A (zh) | 2006-02-15 |
| CN1735588B CN1735588B (zh) | 2010-05-26 |
Family
ID=32716886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2003801085435A Expired - Fee Related CN1735588B (zh) | 2003-01-08 | 2003-12-19 | 由d-和l-天冬氨酸合成(r)和(s)-氨基肉碱及其衍生物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6822115B2 (zh) |
| EP (1) | EP1581475B1 (zh) |
| JP (1) | JP4642476B2 (zh) |
| KR (1) | KR20050092398A (zh) |
| CN (1) | CN1735588B (zh) |
| AT (1) | ATE443039T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003295219B2 (zh) |
| BR (1) | BR0317956A (zh) |
| CA (1) | CA2512679A1 (zh) |
| CY (1) | CY1109545T1 (zh) |
| DE (1) | DE60329325D1 (zh) |
| DK (1) | DK1581475T3 (zh) |
| ES (1) | ES2333523T3 (zh) |
| HK (1) | HK1086254A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA05007315A (zh) |
| PL (1) | PL378538A1 (zh) |
| PT (1) | PT1581475E (zh) |
| SI (1) | SI1581475T1 (zh) |
| WO (1) | WO2004063143A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1299266B1 (it) * | 1998-05-15 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi |
| ITRM20050090A1 (it) * | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Sigma Tau Ind Farmaceutiche Riunite Spa | Derivati dell'acido ammino-butanoico inibitore della cpt. |
| US7776915B2 (en) * | 2005-03-24 | 2010-08-17 | Tracie Martyn International, Llc | Topical formulations and methods of use |
| US8410150B2 (en) * | 2007-03-09 | 2013-04-02 | University Health Network | Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer |
| CA2677049A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Sionex Corporation | Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1136945B (it) | 1981-03-18 | 1986-09-03 | Anic Spa | Processo per la preparazione di l-carnitina |
| IT1261489B (it) | 1993-07-29 | 1996-05-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r amminocarnitina e s amminocarnitina. |
| IT1299266B1 (it) * | 1998-05-15 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi |
| IT1306162B1 (it) | 1999-06-30 | 2001-05-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sintesi di (r) e (s)-amminocarnitina e di suoi derivati a partire daacido d e l-aspartico. |
| US20030153783A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-08-14 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Synthesis of (R) and (S)-aminocarnitine, (R) and (S)-4-phosphonium-3-amino-butanoate, (R) and (S) 3,4-diaminobutanoic acid, and their derivatives starting from D- and L-aspartic acid |
-
2003
- 2003-02-25 US US10/372,627 patent/US6822115B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-19 CN CN2003801085435A patent/CN1735588B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-19 DK DK03786222.4T patent/DK1581475T3/da active
- 2003-12-19 MX MXPA05007315A patent/MXPA05007315A/es active IP Right Grant
- 2003-12-19 DE DE60329325T patent/DE60329325D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-19 SI SI200331683T patent/SI1581475T1/sl unknown
- 2003-12-19 PL PL378538A patent/PL378538A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 CA CA002512679A patent/CA2512679A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-19 AT AT03786222T patent/ATE443039T1/de active
- 2003-12-19 PT PT03786222T patent/PT1581475E/pt unknown
- 2003-12-19 BR BRPI0317956-7A patent/BR0317956A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 KR KR1020057012832A patent/KR20050092398A/ko active IP Right Grant
- 2003-12-19 JP JP2004566248A patent/JP4642476B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-19 ES ES03786222T patent/ES2333523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-19 WO PCT/IT2003/000846 patent/WO2004063143A1/en active Application Filing
- 2003-12-19 EP EP03786222A patent/EP1581475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-19 AU AU2003295219A patent/AU2003295219B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-05-26 HK HK06106111.5A patent/HK1086254A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-04 CY CY20091101274T patent/CY1109545T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0317956A (pt) | 2006-06-13 |
| WO2004063143A1 (en) | 2004-07-29 |
| DE60329325D1 (de) | 2009-10-29 |
| CY1109545T1 (el) | 2014-08-13 |
| US20030153784A1 (en) | 2003-08-14 |
| AU2003295219A1 (en) | 2004-08-10 |
| HK1086254A1 (en) | 2006-09-15 |
| PT1581475E (pt) | 2009-11-09 |
| ES2333523T3 (es) | 2010-02-23 |
| US6822115B2 (en) | 2004-11-23 |
| SI1581475T1 (sl) | 2009-12-31 |
| CN1735588B (zh) | 2010-05-26 |
| PL378538A1 (pl) | 2006-05-02 |
| KR20050092398A (ko) | 2005-09-21 |
| MXPA05007315A (es) | 2005-09-30 |
| ATE443039T1 (de) | 2009-10-15 |
| JP2006513243A (ja) | 2006-04-20 |
| EP1581475A1 (en) | 2005-10-05 |
| DK1581475T3 (da) | 2010-01-25 |
| EP1581475B1 (en) | 2009-09-16 |
| JP4642476B2 (ja) | 2011-03-02 |
| AU2003295219B2 (en) | 2010-08-12 |
| CA2512679A1 (en) | 2004-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100572687B1 (ko) | 광학적으로 순수한 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
| CN1102829A (zh) | 紫杉酚、紫杉酚类似物及其中间体的合成及它的组合物 | |
| CN1234679C (zh) | 3,3－二芳基丙基胺衍生物的简化合成法 | |
| EP2067768A1 (en) | A process for the preparation of (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| CN1620420A (zh) | 结晶文拉法辛碱和新的文拉法辛盐酸盐多晶型物及其制备方法 | |
| CN100349867C (zh) | 制备r,r(或s,s)构型的格隆铵－立体异构体的方法 | |
| CA2706381C (en) | Processes for preparing a substituted gamma-amino acid | |
| CN1015172B (zh) | 卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法 | |
| CN1735588A (zh) | 由d－和l－天冬氨酸合成(r)和(s)－氨基肉碱及其衍生物 | |
| CN1083425C (zh) | 由环氧化物制备顺式－1－氨基－2－链烷醇的区域专一性方法 | |
| EP1749816A1 (en) | Production method of optically active diphenylalanine compounds | |
| CN1227252C (zh) | 制备6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－(N,N－二甲基－乙酰胺)和中间体的方法 | |
| US20110319649A1 (en) | Intermediate for producing lacosamide and a process for its preparation and conversion to lacosamide | |
| CN1103761C (zh) | 制备1－取代－乙内酰脲的方法 | |
| AU2004268983A1 (en) | Cycloalkylaminoacid compounds, processes for making and uses thereof | |
| CN1479714A (zh) | 旋光性胺衍生物及其合成方法 | |
| CN1139571C (zh) | 制备高苯丙氨酸衍生物的方法 | |
| CN1056371C (zh) | 被保护的氨基噻唑乙酸衍生物 | |
| AU2004266247A1 (en) | 1-carbamoylcycloalkylcarboxylic acid compounds, processes for making and uses thereof | |
| CN1310940C (zh) | 三萜衍生物的制备方法 | |
| JPWO2013011999A1 (ja) | 光学活性２−メチルプロリン誘導体の製造法 | |
| JP2007063267A (ja) | 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法 | |
| JP2024004127A (ja) | 酸素同位体標識化合物及び酸素同位体標識化合物の製造方法 | |
| JPH041162A (ja) | 光学活性トレオ―３―アミノ―２―ヒドロキシペンタン酸及びその製造法 | |
| JP2004505950A (ja) | 光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1086254 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1086254 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100526 Termination date: 20111219 |